Podstawy farmakokinetyki i farmakodynamiki

Prezentacja na temat: "Podstawy farmakokinetyki i farmakodynamiki"— Zapis prezentacji:

1 Podstawy farmakokinetyki i farmakodynamiki

2 Cele wykładu Poznanie pojęć farmakodynamiki i farmakokinetyki
Poznanie pojęć farmakodynamiki i farmakokinetyki Znaczenie praktyczne PK i PD dla młodego adepta anestezjologii

3 FARMAKOKINETYKA (PK) Losy leku po dostaniu się do organizmu: absorpcja
dystrybucja metabolizm eliminacja Wszystko przedstawione w postaci wzorów, funkcji i działań matematycznych

4 FARMAKODYNAMIKA (PD) Biochemiczny i fizjologiczny wpływ leków
na systemy biologiczne Odpowiedź organizmu na efekt terapeutyczny

5 Farmakokinetyka i farmakodynamika antybiotyków

6 PK Farmakokinetyka i farmakodynamika antybiotyków
profil stężenia penetracja do miejsca zakażenia

7 PD zależność od stężenia zależność od czasu efekt poantybiotykowy
Farmakokinetyka i farmakodynamika antybiotyków PD zależność od stężenia zależność od czasu efekt poantybiotykowy

8 właściwości farmakokinetycznych leku
Praktyczna znajomość właściwości farmakokinetycznych leku jest konieczna dla: ustalenia schematu (modyfikacji) dawkowania leku  rozpoznania przyczyn braku skuteczności działania leku oceny polekowych objawów niepożądanych

9 Badane parametry farmakokinetyczne leku
Stała szybkości wolnej i szybkiej dyspozycji (beta, alfa) Stała absorpcji (Ka) Stałe szybkości dla procesów dystrybucji (K12, K21) Stała eliminacji (Kel ) Średnia z maksymalnych stężeń (Cmax) Średni czas wystąpienia maksymalnego stężenia (tmax) Pole powierzchni pod krzywą (AUC) Objętość dystrybucji i zredukowana objętość dystrybucji (Vd, Vd`) Okres półtrwania leku (t1/2) Klirens osoczowy i nerkowy leku (Clos, Clnerk)

10 ABSORBCJA

11 Uwalnianie substancji chemicznej z jej postaci
rozpad postaci leku rozpuszczenie substancji leczniczej dyfuzja leku do miejsca wchłaniania ABSORBCJA

12 Pierwszym etapem losów leku w organizmie zajmuje się
BIOFARMACJA

13 Czynniki wpływające na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego
ABSORBCJA Czynniki wpływające na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego właściwości postaci leku stopień jonizacji leku pH środowiska przewodu pokarmowego aktywność enzymów trawiennych wypełnienie żołądka treścią pokarmową

14 Czynniki wpływające na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego
ABSORBCJA Czynniki wpływające na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego rodzaj pokarmu ukrwienie przewodu pokarmowego schorzenia przewodu pokarmowego równoczesne stosowanie innych leków

15 Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków
ABSORBCJA Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków stała szybkości wchłaniania leku Ka stężenie leku we krwi C początkowe C0 maksymalne Cmax

16 Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków
ABSORBCJA Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków czas po którym obserwujemy stężenie początkowe T0 maksymalne Tmaks dostępność biologiczna F

17 Farmakokinetyka leku we krwi
C max 10 C 50 8 6 Stężenie leku w surowicy (mcg/ml) 4 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Dawka Dawka Czas (godziny)

18 Dostępność biologiczna F
określa ułamek (%) dawki leku, jaki przechodzi do krążenia ogólnego po pozanaczyniowym jego podaniu i czas, w którym ten proces zachodzi ograniczona przez first pass effect, tj. przez metabolizm, jakiemu ulegają leki w wątrobie przed osiągnięciem krążenia ogólnego podanie dożylne F = 100%

19 Efekt pierwszego przejścia
Zmniejszanie ilości leku po jego wchłonięciu z przewodu pokarmowego a przed dotarciem do krążenia ogólnego

20 Efekt pierwszego przejścia
ZNACZENIE PRAKTYCZNE dawka opioidów podanych doustnie musi być znacznie większa od tych podanych dożylnie (z wyjątkiem metadonu)

21 Leki ulegające znacznemu efektowi
pierwszego przejścia Alprenolol Lidokaina Metoprolol Nitrogliceryna Propranolol

22 Dostępność biologiczna F Parametry określające biodostępność
AUC - pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie Cmax - stężenie maksymalne tmax - czas zaobserwowania stężenia maksymalnego

23 Pole pod krzywą stężeń AUC
Jest to miara ilości leku, jaka dociera do krążenia ogólnego w postaci nie zmienionej

24 Farmakokinetyka leku we krwi
10 Area Under Curve (AUC) 8 6 MIC Stężenie leku w surowicy (mcg/ml) 4 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Dawka Czas (godziny)

25 Parametry określające biodostępność

26 Aktywność biologiczna leku
stopień wiązania z białkami krwi stałej dysocjacji leku drogi podania leku aktywności receptorowej leku aktywności receptora stężenia leku w tkankach efektorowych właściwości farmakokinetyczych

27 DYSTRYBUCJA

28 To rozmieszczenie wchłoniętej substancji w organizmie
DYSTRYBUCJA To rozmieszczenie wchłoniętej substancji w organizmie

29 Czynniki wpływające na dystrybucję
pojemność wyrzutowa serca przepływ krwi przez tkanki stopień wiązania leku z białkami krwi i tkanek pH krwi transport przez błony biologiczne właściwości fizyko - chemiczne substancji

30 Parametry charakteryzujące dystrybucję leków
objętość dystrybucji Vd współczynnik dystrybucji stopień wiązania leku z białkami ( EPB)

31 Kompartment to zespół tkanek i narządów, których wspólną cechą jest zdolność do równomiernej dystrybucji leków lub ich metabolitów

32 Kompartment kompartment jest obszarem kinetycznie jednorodnym, w którym lek po rozmieszczeniu ma jednakowe stężenie w danym momencie czasowym.

33 Model trójprzedziałowy
kompartment centralny (krew) kompartment drugi – dobrze ukrwione tkanki (mózg, serce) kompartment trzeci – słabo ukrwione tkanki (tkanka tłuszczowa)

34 Model dwukompartmentowy
Po podaniu dożylnym leku jego stężenie w osoczu obniża się w sposób wykładniczy na drodze zarówno eliminacji jak i redystrybucji do tkanek

35 Model jednoprzedziałowy

36 Model dwuprzedziałowy

37 Model dwukompartmentowy
Znaczenie praktyczne podanie w fazie indukcji znieczulenia początkowych dawek fentanylu i propofolu - pacjent budzi się, bo leki uległy redystrybucji nie metabolizmowi. podstawa do stworzenia TCI (target controlled infusion)

38 TCI - target controled infusion
to system komputerowy, w którym wybierane jest stężenie docelowe we krwi podawanego środka a szybkość podawania leku zmienia się według modelu farmakologicznego tak, aby uzyskać zakładane stężenie docelowe (target concetrantion)

39 Objętość dystrybucji (Vd)
"Oznaczając ilość lub stężenie leku w dostępnych płynach organizmu (krew, mocz) i wykorzystując pewne prawidłowości kinetyczne, można wnioskować o rozmieszczeniu leku w miejscach niedostępnych badaniom, a więc prawdopodobnie również o miejscu jego działania". Notari R.E.: " Wstęp do biofarmacji i farmakokinetyki" PZWL Warszawa 1978

40 Objętość dystrybucji (Vd)
Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w których lek po równomiernym rozmieszczeniu osiągałby takie samo stężenie jak we krwi

41 Dawka leku = Vd x C (stężenie we krwi)
Objętość dystrybucji (Vd) Jest to współczynnik proporcjonalności między dawką leku a jego stężeniem we krwi C Dawka leku = Vd x C (stężenie we krwi) Vd = dawka leku / C

42 Vd - Jakie ma to znaczenie w praktyce?
liczbowa wartość parametru daje wyobrażenie o rozmieszczeniu leku w organizmie leki nie penetrujące do tkanek - niska Vd (leki zwiotczające mięśnie NLPZ) wysokie Vd - anestetyki dożylne, najczęściej dobrze rozpuszczalne w tłuszczach bardzo wysokie Vd - leki łączące się z białkami osoczowymi (anestetyki miejscowe, preparaty naparstnicy)

43 Vd - Jakie ma to znaczenie w praktyce?
Pamietaj! Vd to wartość matematyczna, czasami abstrakcyjna Vd > całkowitej wody w ustroju

44 Vd Rozmieszczenie leku
w organizmie w zależności od objętości dystrybucji Vd < 7 l (ok. 1% masy ciała): lek ulega dystrybucji jedynie w łożysku naczyniowym; Vd = 7÷20 l (ok. 30% masy ciała): lek przenika do przestrzeni pozanaczyniowej i ulega rozmieszczeniu w płynach pozakomórkowych; Vd = 20÷40 l (ok. 60% masy ciała): lek ulega rozmieszczeniu w całkowitej wodzie organizmu; Vd > 40 l (nawet powyżej 100% masy ciała): lek w znacznym stopniu wiąże się ze strukturami wewnątrzkomórkowymi i kumuluje się w organizmie.

45 Vd - sytuacje kliniczne
Pacjenci odwodnieni, wykrwawieni- wysokie C możliwość wystąpienie objawów ubocznych Noworodki- wyższa objętość płynu zewnątrzkomórkowego, wyższa objętość dystrybucji

46 Współczynnik dystrybucji
Określa ułamek objętości ciała, do której dociera lek

47 Pojedynczy bolus

48 Powtarzalny bolus

49 Wlew ciągły

50 Antybiotyki ß-laktamowe
Efekt leczniczy zależy od czasu, w jakim stężenie leku w surowicy przekracza MIC (T > MIC) Optymalizacja leczenia: zmniejszenie odstępów między dawkami lub wlewy ciągłe Leczenie wewnątrzszpitalnego zapalenia płuc cefotaksymem W badaniu stosowano bolus 1g i wlew ciągły 2g/dobę Uzyskane stężenie w surowicy było 5-krotnie wyższe niż MIC (dla dawkowania standardowego tj. 1 g co 8 h stężenie leku w surowicy jest równe MIC) van Zanten, 2005

51 Antybiotyki wlew ciągły i bolus

52 Przemiany biochemiczne, którym ulega lek w organizmie
METABOLIZM LEKÓW Przemiany biochemiczne, którym ulega lek w organizmie

53 Czynniki wpływające na metabolizm leków
wiek płeć choroby wątroby alkohol czynniki środowiskowe czynniki genetyczne równoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez ten sam enzym

54 Usuwanie leku z organizmu
WYDALENIE LEKU Usuwanie leku z organizmu

55 Parametry charakteryzujące wydalanie leku:
stała szybkości eliminacji Kel biologiczny okres półtrwania klirens

56 Określa ułamek dawki leku eliminowany z organizmu w jednostce czasu
Stała eliminacji K Określa ułamek dawki leku eliminowany z organizmu w jednostce czasu ln C1 – ln C2 K = t2 - t1

57 Biologiczny okres półtrwania
(HLT, t1/2, t0,5, t50% – biological half life time) Czas, w którym stężenie leku we krwi, surowicy lub osoczu zmniejszy się do połowy wartości początkowej, po zakończeniu fazy wchłaniania i dystrybucji ln2 (0,693) t 0,5 = K

58 Biologiczny okres półtrwania
(HLT, t1/2, t0,5, t50% – biological half life time) Biologiczny okres półtrwania odzwierciedla długość jego działania farmakologicznego, z wyjątkiem leków działających nieodwracalnie (np. niektóre NLPZ), oraz tworzących aktywne metabolity.

59 Klirens to objętość krwi lub osocza , w której w danej jednostce czasu lek jest całkowicie usuwany klirens całkowity jest miarą wydajności wszystkich dróg procesu eliminacji leku.

60 C = V / P Klirens C - klirens [jednostka objętości/jednostkę czasu]
P - stężenie substancji w osoczu [jednostka masy zastosowana niżej/jednostkę objętości zastosowaną wyżej] V - ilość substancji usuniętej z krwi w jednostce czasu [jednostka masy te same co wyżej]

61 Aspekty praktyczne klirensu
klirens określa właściwości leku klirens przewyższa wartość przepływu krwi przez wątrobę - lek musi być eliminowany przez czynniki pozawątrobowe klirens większy niż pojemność minutowa serca - czynniki osoczowe (rozkład sukcynylocholiny); tkankowy metabolizm (remifentanyl)

62 Klirens nerkowy (ClR) Objętość osocza przepływającego przez nerki,
jaka zostaje oczyszczona z leku w jednostce czasu. Zależy od szybkości procesu przesączania kłębkowego leku, jego aktywnego wydzielania kanalikowego oraz wchłaniania zwrotnego.

63 Klirens nerkowy (ClR) klirens kreatyniny - funkcja nerek
(prawidłowe wartości ml/minutę) klirens insuliny - bardziej dokładna forma określenia funkcji nerek

64 Farmakokinetyki używamy na co dzień, nie zdając sobie z tego sprawy
WNIOSKI Farmakokinetyki używamy na co dzień, nie zdając sobie z tego sprawy

65 PYTANIA?

66 Dziękuję za uwagę