Interakcje leków o najważniejszym znaczeniu klinicznym. Terapia monitorowana. dr n. med. Melania Mikołajczyk-Solińska Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

Przygotowanie merytoryczne seminariów w formie prezentacji przypadków klinicznych w ramach projektu „Operacja - Integracja!" Zintegrowany Program Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (POWR.03.05.00-00-Z065/17) współfinansowany z Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego Priorytet III. Szkolnictwo wyższe dla gospodarki i rozwoju. Działanie 3.5 Kompleksowe programy szkół wyższych

Interakcja zjawisko polegające na wzajemnym oddziaływaniu podanych równocześnie kilku leków, w wyniku czego zmienia się końcowy wynik działania niektórych z nich

Jakie czynniki zwiększają ryzyko wystąpienia interakcji?

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia interakcji: polifarmakoterapia polipragmazja współistnienie innych chorób bardzo młody i starszy wiek niedowaga i nadwaga/otyłość leczenie chorego przez kilku lekarzy i/lub niedokładnie zebrany wywiad dotyczący stosownych leków powszechna dostępność leków, zwłaszcza z grupy OTC reklama leków w środkach masowego przekazu samoleczenie się chorych

Interakcje leków a. Farmaceutyczne b. Farmakokinetyczne c. Farmakodynamiczne

a. Interakcje farmaceutyczne to niezgodności fizyczne i/lub chemiczna, które występują poza organizmem chorego, podczas przygotowywania lub przechowywania leku

Przyczyny interakcji farmaceutycznych: zastosowanie niewłaściwych substancji pomocniczych, rozpuszczalników, podłoży niewłaściwe łączenie leków we wlewach kroplowych, pompach infuzyjnych niewłaściwy sposób przepisania lub przygotowania leku niewłaściwy sposób przechowywania leku (warunki) i niewłaściwe opakowanie

Interakcje farmaceutyczne - przykłady przygotowywanie leków do podawania parenteralnego - penicyliny i aminoglikozydy - pefloksacyna i NaCl utrata działania bakteriobójczego - tetracykliny i PWE -amiodaron i NaCl – utrata działania antyarytmicznego

Interakcje farmaceutyczne - przykłady leki recepturowe - maść zawierająca oksytetracyklinę i sulfobituminian amonowy-- > utrata aktywności antybiotyku

b. Interakcja farmakokinetyczna Związana z losami leku w organizmie Może prowadzić do istotnych zmian stężeń leku we krwi i w miejscu receptora farmakologicznego PODANA DAWKA PROCESY LADME STEŻENIE LEKU LEKU WE KRWI

Wchłanianie (A) Zmiana pH leki alkalizujące przyspieszają wchłanianie leków o charakterze słabych zasad, utrudniają wchłanianie słabych kwasów W środowisku o wyższym pH: -lepiej wchłania się warfaryna, acenokumarol, glipizyd, glibenklamid -gorzej wchłania się ketokonazol, penicilina, digoksyna, fenytoina, atenolol, propranolol, kaptopryl, preparaty żelaza

Tworzenie nierozpuszczalnych połączeń - jony Ca, Mg, Fe, Al hamują wchłanianie tetracyklin Stosowanie środków adsorbujących inne leki - węgiel leczniczy, żywice jonowymienne, smektyn dwuoktanościenny - mogą adsorbować salicylany, tetracykliny, propranolol Zmiana szybkości perystaltyki - metoklopramid hamuje wchłanianie cymetydyny, chinidyny i pochodnych kumaryny - cholinolityki mogą nasilać wchłanianie innych leków

Dystrybucja (D) Wypieranie leków z połączeń z białkami – dotyczy leków: - silnie wiążących się z białkami - o małej objętości dystrybucji - o wąskim indeksie terapeutycznym spadek pH -- > wzrost wiązania z białkami słabych kwasów wzrost pH -- > wzrost wiązania z białkami słabych zasad gorączka i hipoproteinemia -- > spadek zdolności wiązania z białkami

Wypieranie leków z połączeń z białkami: NLPZ wypierają: - sulfonamidy (wzrost aktywności, skrócenie czasu działania) - penicyliny (wzrost aktywności, skrócenie czasu działania) Sulfonamidy, NLPZ, amiodaron, werapamil wypierają: - bilirubinę (żółtaczka) - doustne leki przeciwkrzepliwe (krwawienia) - pochodne sulfonylomocznika (hipoglikemia)

ułatwianie dystrybucji glukozy i potasu przez insulinę leki hipotensyjne, antyarytmiczne, aminy presyjne -- > zmiana dynamiki krążenia -- > pośredni wpływ na dystrybucję innych równocześnie stosowanych leków glikozydy nasercowe -- > hamowanie ATP-azy błonowej -- > zwolnienie dokomórkowego transportu innych leków

Metabolizm (M) Indukcja enzymatyczna Inhibicja enzymatyczna

Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450 Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej aktywnych możliwość działania toksycznego innych stosowanych jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki

Pacjent 1 Pacjent 60 letni po OZW leczonym PCI z implantacją dwóch stentów wypisywany jest z Kliniki Kardiologii do domu. Otrzymał już następujące leki: nebiwolol, ramipryl, rosuwastatynę, kwas acetylosalicylowy i klopidogrel. Który inhibitor pompy protonowej zastosujesz u pacjenta, aby zmniejszyć ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego?

i zwiększeniem ryzyka ponownego zawału serca. " Pacjent 1 „Wśród pacjentów otrzymujących klopidogrel po ostrym zawale mięśnia sercowego jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej innych niż pantoprazol wiązało się z utratą korzystnego działania klopidogrelu i zwiększeniem ryzyka ponownego zawału serca. " Juurlink DN, Gomes T, Ko DT,et all: Apopulation-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009 Mar 31;180(7):713-8

Wydalanie (E) Zmiana pH moczu - zakwaszenie moczu (dieta mięsna) -- > wzrost wydalania zasad - alkalizacja moczu (NaHCO3, dieta jarska) -- > wzrost wydalania kwasów Zwiększenie filtracji kłębuszkowej - metyloksantyny (teofilina), diuretyki Konkurencja o systemy przenośnikowe w cewkach nerkowych - pochodne kumaryny hamują wydalanie PSM - probenecyd hamuje wydalanie penicyliny

c. Interakcja farmakodynamiczna Związane z mechanizmem działania leku. Efekt farmakologiczny jednego z leków (wrażliwość lub reaktywność tkanek i narządów docelowych) jest zwiększany lub hamowany przez lek jednocześnie stosowany, w stopniu większym niż można byłoby oczekiwać na podstawie znajomości ich działania farmakologicznego STĘŻENIE LEKU LEK ODPOWIEDŹ FARMAKOLOGICZNA WE KRWI RECEPTOR I KLINICZNA

Skutki interakcji leków Zmiana siły lub czasu działania: - nasilenie działania - osłabienie działania - wydłużenie działania - skrócenie działania Niepożądane niezamierzona szkodliwa zmiana działania leku Pożądane celowe wykorzystanie interakcji w terapii (antidotum w zatruciach)

Interakcje farmakodynamiczne Receptorowe, enzymatyczne, czynnościowe (fizjologiczne) Synergizm: addycyjny, hiperaddycyjny - swoisty - czynnościowy Antagonizm - czynnościowy (funkcjonalny) - konkurencyjny (kompetycyjny) - niekonkurencyjny (niekompetycyjny) - chemiczny

Synergizm korzystny - przykłady Leki przeciwbólowe: np. - paracetamol z kodeiną - kwas acetylosalicylowy z kofeiną - paracetamol z tramadolem Leki hipotensyjne Leki przeciwcukrzycowe Łączenie leków o różnych mechanizmach działania !!!

Synergizm niekorzystny - przykłady Połączenie NLPZ i glikokortykosteroidów -- > wzrost ryzyka powikłań krwotocznych Skojarzone stosowanie leków przeciwpłytkowych i doustnych antykoagulantów -- > wzrost ryzyka powikłań krwotocznych Skojarzone stosowanie propranolol i werapamil -- > Podobny wpływ na częstotliwość akcji serca, upośledzenie przewodzenia w mięśniu sercowym i działanie hipotensyjne -- > Zwiększenie ryzyka bradykardii, wystąpienia bloku przedsionkowo- komorowego oraz hipotensji -- > Zwiększenie częstości występowania zawrotów głowy oraz omdleń

Antagonizm pożądany - przykłady Odtrutki: heparyna - siarczan protaminy morfina – nalokson warfaryna – witamina K …

Antagonizm niepożądany - przykłady Osłabienie przez NLPZ efektu hipotensyjnego: - inhibitorów konwertazy angiotensysny - diuretyków - β – adrenolityków Osłabienie przez estrogeny, glikokortykosteroidy działania leków przeciwkrzepliwych

Pacjent 2 Pacjent 70 letni zgłosił się do Szpitalnej Izby Przyjęć z powodu postępujące osłabienia oraz niskiego pulsu 40-50/minutę w samokontroli. W wywiadzie nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca (EF 30%), przewlekła choroba nerek w stadium 3a wg KDIGO. Pacjent przewlekle stosuje: Bisocard (bisoprolol) 5 mg – pół tabletki rano Furosemid (furosemid )40 mg – 1 tabletka rano Spironol (spironolakton) 25mg – 1 tabletka w południe Tritace (ramipryl) 10 mg – 1 tabletka wieczorem Acrad (kwas acetylosalicylowy) 75 – 1 tabletka wieczorem Atoris (atorwastatyna) 40 mg – 1 tabletka wieczorem

Pacjent 2 W badaniu fizykalnym poza bradykardia 45/minutę bez odchyleń od normy. Zaproponuj postępowanie w IP: - zlecenie badań laboratoryjnych: morfologia, elektrolity, mocznik, kreatynina, glukoza, rkz, APTT, INR, ALT, AST, CRP, troponina Ths i NTproBNP. - zapis EKG

Pacjent 2 W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy łagodna niedokrwistość normocytarna z HGB 11 g/dl, K+ 7.9 mmol/l, podwyższone stężenie mocznika i kreatyniny z GFR 50 ml/min. Zapis ekg – bradykardia zatokowa 54/minutę, oś pośrednia, bez zmian odcinka ST-T. Rozpoznanie wstępne: Hiperkaliemia. Przewlekła choroba nerek. *przyczyną hiperkaliemii było stosowanie skojarzone inhibitora konwertazy angiotensyny z antagonistą aldosteronu oraz współistnienie przewlekłej choroby nerek Pacjenta należy hospitalizować.

Pacjent 2 Postępowanie: - wstrzymać podawanie β-blokera, ACI, antagonisty aldosteronu podać glukonolaktobionian wapnia <Calcium Teva> lub chlorek wapnia <Calcium chloratum WZF 10%> 10-20 ml iv podać 20-40 ml 40% roztworu glukozy +4-6 j insuliny krótkodziałającej iv β2-mimetyk np. salbutamol w nebulizacji 2.5 mg co 15 min do dawki 10-20 mg diuretyk pętlowy np. Furosemidum 20-40 mg iv dodatkowo można zastosować sulfonian polistyrenu <Resonium A>, <Calcium Resonium> 30 g w 150 ml wody po hemodializa

Przykłady interakcji farmakodynamicznych o największym znaczeniu klinicznym

Doustne antykoagulanty Zastosowane równocześnie z lekami: -przeciwpłytkowe -NLPZ -sterydy anabolicznymi -- > wzrost ryzyka krwawień -tyroksyna -witamina E -witamina K -estrogeny -- > osłabienie działania doustnych antykoagulantów -glikokortykosteroidy

Niesteroidowe leki przeciwzapalne Zastosowane równocześnie z lekami: -pochodne kumaryny -przeciwpłytkowe -- > wzrost ryzyka krwawień -glikokortykosteroidy -etanol -doustne leki przeciwcukrzycowe -- > nasilenie działania hipoglikemicznego - inhibitory konwertazy angiotensyny - β-adrenolityki -- > osłabienie działania - diuretyki hipotensyjnego

Pochodne sulfonylomocznika Zastosowane równocześnie z lekami: -NLPZ -sulfametoksazol -- > wzrost ryzyka hipoglikemii -fibrat -tiazydy -- > osłabienie działania hipoglikemicznego -fenytoina (hamowanie syntezy i wydzielania insuliny) -diuretyki pętlowe -- > osłabienie działania hipoglikemicznego (zmniejszenie stężenia K+ )

Pacjent 3 Pacjentka 55 letnia z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, napadowym migotaniem przedsionków zgłosiła się do Szpitalnej Izby Przyjęć z powodu silnego krwawienia z nosa. Dodatkowo chora zaobserwował w ostatnich dniach wyższe wartości BP i niekontrolowane spadki glikemii. Pacjentka przewlekle stosuje: Warfin (warfaryna) 5 mg – 1 tabletka rano Nolpaza (pantoprazol) 20 mg – 1 tabletka rano Concor COR (bisoprolol) 5 mg – 1 tabletka rano Prestarium (peryndopryl) 4 mg – 1 tabletka wieczorem Hydrochlorotiazyd (hydrochlorotiazyd) 12.5 mg – 1 tabletka rano Siofor (metformina) 500 mg – 1 tabletka rano, w południe i wieczorem Diaprel MR (gliklazyd) 30 mg – 1 tabletka rano od tygodnia dodatkowo od stomatologa Ketonal forte (ketoprofen) 100 mg – 1 tabletka rano

Pacjent 3 W badaniu fizykalnym poza krwawieniem z nosa bez odchyleń od normy. Zaproponuj postępowanie w IP: założenie tamponady zlecenie badań laboratoryjnych: morfologia, elektrolity, mocznik, kreatynina, glukoza, APTT, INR, ALT, AST, CRP, grupa krwi zapis EKG

Pacjent 3 Tamponada nieskuteczna. W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy INR 10. Zapis ekg – w normie. Rozpoznanie wstępne: Przedawkowanie warfaryny. Krwawienie z nosa. * przedawkowanie warfaryny prawdopodobnie na skutek interakcji warfaryny z ketoprofenem. Dodatkowo ketoprofen wszedł w interakcje w lekami hipotensyjnymi powodując wzrost ciśnienia tętniczego i z lekami hipoglikemizującymi powodując spadek glikemii. Pacjenta należy hospitalizować.

Pacjent 3 Zaproponuj postępowanie w oddziale: - wstrzymać podawanie warfaryny i bezwzględnie odstawić ketoprofen - podać witaminę K 10 mg i.v. w powolnym wlewie - w razie braku poprawy przetoczyć świeżo mrożone osocze (FFP)

Znaczenie monitorowania terapii w praktyce lekarskiej

Terapia monitorowana wielokrotne pomiary skutków farmakologicznych wdrożonego leczenia cel: optymalizacja skuteczności i bezpieczeństwa leczenia

Metody monitorowania farmakoterapii Wywiad Ocena objawów klinicznych Badania dodatkowe - laboratoryjne (np. glikemia, INR, APTT, morfologia krwi, ALAT, ASPAT, CK, kreatynina) - obrazowe Terapeutyczne monitorowanie leków (TDM-terapeutic drug monitoring)

Pacjent 4 Pacjentka 60 letnia hospitalizowana w Klinice Kardiologii z powodu nadciśnienia tętniczego, migotania przedsionków i świeżo zdiagnozowanej nadczynności tarczycy jest wypisywana ze szpitala. Do domu zapisano pacjentce następujące leki: ConcorCOR (bisoprolo) 5 mg – 1 tabletka rano Acenokumarol (acenokumarol) 4 mg – 1 tabletka rano Zofenil (zofenopryl) 30 mg – 1 tabletka wieczorem Metizol (tiamazol) 20 mg – 1 tabletka rano i w południe Jakie napiszesz pacjentowi zalecania do domu???

Pacjent 4 Zalecenia: Dalsze leczenie pod opieką lekarza POZ, Poradni Kardiologicznej i Endokrynologicznej. Regularna kontrola ciśnienia tętniczego i tętna. Regularna kontrola wskaźnika rozrzedzenia krwi (INR) co 2 – 3 tygodnie. Utrzymywać wartość INR między 2-3. W załączeniu lista leków i pokarmów, które mogą wchodzić w interakcje z Acenokumarolem. Kontrola morfologii za 5-7 dni w warunkach ambulatoryjnych! Okresowa kontrola TSH, fT3, fT4 w warunkach ambulatoryjnych. W razie pojawienia się siniaków, krwawień z nosa, z dróg rodnych, z przewodu pokarmowego itp pilny kontakt z lekarzem. W razie pojawienia się zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła, gorączki itp. pilny kontakt z lekarzem.

Terapeutyczne monitorowanie leków (TDM), co umożliwia? wykrycie niedodawkowania (tzw. „terapia pozorna”) wykrycie przedawkowania, często zanim wystąpią objawy kliniczne w zatruciach wykrycie niesubordynacji chorego tj niezgodnego z zaleceniami lekarza zażywania leku (zjawisko non-compliance) ocena parametrów kinetyki leków w różnych stanach patologicznych (niewydolność wątroby lub nerek), dostosowanie dawki do określonej sytuacji klinicznej bezpieczeństwo stosowania potencjalnie toksycznych dawek leków w profilaktyce i leczeniu uzależnień

Co charakteryzuje leki dla których stosuje się TDM? korelacja między stężeniem leku we krwi i w obrębie receptora farmakologicznego wąski wskaźnik terapeutycznym (niewielka rozpiętość między stężeniem terapeutycznym i toksycznym) silne działanie biologiczne, ale efekt kliniczny tego działania jest trudny do jednolitej interpretacji niebezpieczne działania toksyczne skłonność do interakcji z innymi lekami znaczne różnice osobnicze w zakresie farmakokinetyki istotne zmiany podstawowych parametrów kinetycznych w chorobach układu krążenia, nerek i wątroby farmakokinetyką nieliniowa (niewielkie zwiększenie dawki leku powoduje nieproporcjonalny wzrost jego stężenia we krwi)

Przykłady leków: glikozydy naparstnicy (digoksyna) aminoglikozydy (amikacyna, gentamycyna) wankomycyna leki przeciwpadaczkowe(fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy) metyloksantyny (teofilina) leki przeciwdepresyjne (sole litu) leki antyarytmiczne (chinidyna, lidokaina, propafenon) leki przeciwbólowe i NLPZ (paracetamol, ASA) leki immunosupresyjne (cyklosporyna) leki przeciwnowotworowe (metotreksat)

Terapeutyczne monitorowanie leków - zasady ocena w stanie stacjonarnym niezbędne uwzględnienie: - interakcji pomiędzy lekami - stanu zdrowia chorego - wyników innych badań oznaczanie stężenia przed następna dawką (rano) wyjątek: - zatrucia - ciężki stan chorego znane są stężenia terapeutyczne i toksyczne dla danej metody oznaczenia stężenia leku w warunkach określonego laboratorium

Pacjent 5 Pacjent 60 letni zgłosił się do Szpitalnej Izby Przyjęć z powodu dyskomfortu w klatce piersiowej oraz uczucia szybkiej pracy serca. W wywiadzie nadciśnienia tętnicze, utrwalone migotania przedsionków, niewydolność serca (EF 45%). Przewlekle stosuje: Beto ZK (metoprolol) 100 mg – 1 tabletka rano Digoxin (digoksyna) 100 ug – 1 tabletka rano Tritace (ramipryl) 10 mg – 1 tabletka wieczorem Furosemid (furosemid) 40 mg – 1 tabletka rano Acenokumarol (acenokumarol) 4 mg – 1 tabletka rano

Pacjent 5 W badaniu fizykalnym z odchyleń od normy: akcja serca niemiarowa ok. 120/minutę, BP 160/90 mmHg, śladowe obrzęki wokół kostek. Zaproponuj postępowanie w IP: zlecenie badań laboratoryjnych: morfologia, elektrolity, mocznik, kreatynina, glukoza, APTT, INR, ALT, AST, CRP, troponina Ths, NTproBNP, stężenie digoksyny. zapis EKG

Pacjent 5 W badaniach laboratoryjnych bez istotnych odchyleń od normy, INR 0.9, stężenie digoksyny 0,0. Zapis ekg – migotanie przedsionków z częstością rytmu komór ok 120/minutę, oś pośrednia, bez cech świeżego niedokrwienia mięśnia sercowego. Rozpoznanie wstępne: Nadciśnienia tętnicze, utrwalone migotania przedsionków, niewydolność serca – chory nie przyjmuje leków!!! Pacjent wypisał się z Izby Przyjęć na własne żądanie, podpisał stosowne dokumenty…