Bazy danych pacjentów jako źródła informacji medycznej – przykład KIMS Maria Kołtowska-Häggström, KIMS Medical Outcomes, Pfizer Endocrine Care, Szwecja

Informacja medyczna “O medycynie” “W medycynie” Jak/Czym leczyć? Czy to działa? Jak to działa? Kogo leczyć? Jak długo leczyć? Czy to jest bezpieczne? Jak jest tolerowane? Jest to pojecie ogromnie szerokie, ktore obejmuje zarowno przekazywanie wiadomosci o medycynie i wszelkich dzialaniach z nia zwiazanych, ale tez przekazywanie wiadomosci jakby w medycynie, czyli jak i skad mozna sie dowiedziec co robic aby utrzymac zdrowie w jak najlepszym stanie badz przywrocic do tego jak najlepszego stanu. Podczas naszego spotkania zajme sie jedynie tym drugim aspektem i postaram sie najpierw po krotce przedstawic Wam jakie sa zrodla tej informacji medycznej a potem opowiem Wam nieco bardziej szczegolowo czego mozna sie dowiedziec, dysponujac duza baza danych pacjentow, ale tez jak to robic aby uzyskiwac prawdziwa informacje, czy tez po prostu dowiadywac sie jak to jest naprawde. Chcialabym aby nasze spotkanie bylo nieformalne, wiec prosze przerywajcie mi, zadawajcie pytania i wyrazajcie swoje zdanie, jesli tylko cos Wam przyjdzie do glowy. Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Czy to działa? Badanie kliniczne (clinical trial) ocenia torelancję (safety) skuteczność (efficacy) interwencji medycznej, której celem jest poprawa stanu zdrowia Jest to badanie Eksperymentalne Prospektywne Porównujące wynik i wartość danego działania zapobiegawczego, diagnostycznego czy lecznicznego zastosowanego u ludzi w warunkach umożliwiających zachowanie kontroli nad czynnikami, które nie są przedmiotem badania Obejmuje zazwyczaj dwie grupy pacjentów: interwencyjną i kontrolną Grupa interwencyjna otrzymuje badane lecznie a kontrolna placebo lub leczenie standardowe Berger et al. Health care cost, quality and outcomes, ISPOR Book of Terms, 2003 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Efficacy, effectiveness and efficiency Efficacy - określa efekt terapeutyczny danej interwencji medycznej przeprowadzonej warunkach badania klinicznego - warunki idealne Effectiveness - określa efekt terapeutyczny danej interwencji medycznej przeprowadzonej w przeciętnych warunkach klinicznych – codzienna praktyka kliniczna Efficiency – określa efekt terapeutyczny w proporcji do poniesionych nakładów – osiągnięcie zamierzonego efektu terapeutycznego przy minimalnym wkładzie (koszty, czas, wysiłek, etc.) Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Badania prospektywne i retrospektywne Badanie prospektywne przeprowadza się przed wystąpieniem określonego efektu końcowego Randomizowane badania kontrolowane są zawsze badaniami prospektywnymi Badanie retrospektywne - efekt końcowy wystąpił przed rozpoczęciem badania Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Czy to działa? Randomizowane badanie kliniczne (randomized clinical trial) – kwalifikacja pacjentów do danej grupy odbywa się na drodze randomizacji (losowe dobieranie grupy) Dobór pacjentów jest losowy, czyli nie wynika z wyboru lekarza, pacjenta czy wpływu innych czynników Pozwala to na równy rozkład potencjalnych (nieznanych) czynników zakłócających w grupie badanej i kontrolnej Kontrolowane placebo badanie kliniczne (placebo-controlled clinical trial) – grupa kontrolna otrzymuje placebo (preparat, który pozornie nie różni się od leku, ale nie zawiera substancji czynnych -leczniczych) Ślepe (blind) lub podwójnie ślepe (double blind) badanie kliniczne – pacjent/lekarz dowiaduje się o przynależności pacjenta do danej grupy po zakończeniu badania Randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie kliniczne jest standardem w ocenie skuteczności danej interwencji leczniczej Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Czy to działa? Badania laboratoryjne – badania na zwierzętach Badanie fazy I (phase I) odbywa się na zdrowych ochotnikach (20-80 osób) i ma na celu ustalenie Bezpieczeństwo/tolerancji leczenia Zakresu bezpiecznej dawki Właściwości farmakokinetycznych u ludzi Badanie fazy II (phase II) odbywa się na pacjentach (100-300) i ma na celu dalszą ocenę tolerancji i skuteczności leczenia oraz odpowiedniej dawki terapeutycznej Badanie fazy III (phase III) odbywa się na pacjentach (zwykle znacznie większa grupa i trwa dłużej. Ma na celu potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa proponowanej dawki. Zwykle jest randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe i na jego podstawie lek jest dopuszczany do obrotu Badanie fazy IV (phase IV), postmarketingowe odbywa się po dopuszczeniu leku do obrotu. Ma na celu ocenę skuteczności i tolerancji w standardowych warunkach klinicznych Berger et al. Health care cost, quality and outcomes, ISPOR Book of Terms, 2003 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Czy to działa? Retrospektywna analiza zbiorcza (meta-analiza) – ilościowa analiza wyników kilku czy wielu pojedyńczych badań klinicznych tego samego typu w celu oszacowanie wspólnego wyniku Szczególnie przydatna przy niejednoznacznych wynikach poszczególnych badań Pozwala na ilościową, syntetyczną ocenę aktualnego stanu wiedzy na temat danego sposobu leczenia Zwiększa wiarygodność informacji Poprawia moc statystyczną badanej próby Pozwala na stawianie dodatkowych pytań Prace przeglądowe (systematic reviews) – pełny, systematyczny i obiektywny opis dostępnych badań klinicznych z uwzględnieniem zastosowanej metodologii, oceną ich jakości a także statystyczną analizą potencjalnych różnic D’Agostino RB, Weintraub M: Meta-analysis: a method for synthesizing research, Clin Pharmacol Ther 1995; 58:605-616 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Czy to działa? Badania obserwacyjne - biernie obserwuje się grupę wybraną z populacji, nie mając wpływu na to, na jakie osoby w grupie działa rozważany czynnik Badanie kliniczno-kontrolne (case-control study) - grupa pacjentów z chorobą lub badanym stanem klinicznym (grupa przypadków) i odpowiedniej grupy kontrolnej bez choroby lub stanu klinicznego, ale pod innymi względami podobnej do grupy przypadków. Badanie kohortowe (cohort study) - służące określeniu zależności między ekspozycją na określony czynnik ryzyka a obserwowanymi efektami zdrowotnymi. Wybrana grupa osób (kohorta) jest eksponowana na działanie analizowanego czynnika przez pewien czas, a druga - nie Najczęściej stosowane w epidemiologii Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Jak to działa? Efekty leczenia w warunkach codziennej praktyki? – wieloośrodkowe, wieloletnie monitorowanie dużych grup pacjentów Kliniczne bazy danych Postmarketingowe programy obserwacyjne (postmarketing surveillance programs) Rejestry pacjentów (registry methodology) Rodzaje Zorganizowane wg. restrykcyjnego protokołu Zbierające ad hoc dostępne informacje o pacjentach np. historie chorób Formy pośrednie – część informacji jest regulowana protokołem, a pozostała zależy od rutynowego postępowania w danym ośrodku Kahn MG Clinical Research Databases and Clinical Decision Making in Chronic Diseases. Hrom Res 1999; 51 (suppl 1): 50-57 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Kliniczne bazy danych Za Wielkość – liczebność pacjentów jak i zgromadzonej informacji Czas – ocena odległych wyników leczenia i tolerancji podczas przewlekłego stosowania Różnorodność – dostępność informacji o różnych metodach leczenia, opartych na miejscowych tradycjach Modyfikacje – możliwość dodawania lub usuwania pewnych parametrów w zależności od aktualnego stanu wiedzy Elastyczność – rozszerzanie lub zmniejszanie liczby uczestniczących ośrodków Przeciw Zagrożenie występowaniem błędów związanych z Doborem grupy (selection bias) Rozkładem czynników zakłócających (confounding factors), które mogą modyfikować wyniki Trudność w uzyskaniu grupy kontrolnej Brak jednolitej metodologii Stosunkowo wysoki odsetek brakujących informacji (missing data) Wypadanie pacjentów z badania (drop-out) Mniej restrykcyjne monitorowanie badania Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Kliniczne bazy danych Możliwości Identyfikacja nietypowych reakcji na leczenie rzadkich objawów ubocznych Obserwacja chorych o sporadycznym przebiegu choroby Wyodrębnianie podgrup pacjentów Analizowanie poszczególnych parametrów Ocena śmiertelności Opracowywanie modeli predykcji Odpowiedź na leczenie Identyfikacja pacjentów o dobrym rokowaniu Monitorowanie terapii w codziennych warunkach Analiza zależności pomiędzy różnymi metodami leczenia Oceny kosztów leczenia Środki zaradcze Umiejętne formułowanie hipotez Przewidywanie potencjalnych zagrożeń przede wszystkim w zakresie grupy badanej Właściwy dobór metod statystycznych Wprowadzenie jednolitej metodologii przede wszystkim dla najistotniejszych parametrów np. centralne badania laboratoryjne Dokładne monitorowanie danych Prawidłowe definiowanie pojęć Konstruowanie grupy kontrolnej spośród pacjentów objętych badaniem, identycznej pod względem innych parametrów (np. wiek,płeć) -matching Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Możliwości analizy Zdefiniowane a’priori parametry Start badania – takie same parametry u wszystkich pacjentów Zdefiniowane a’priori parametry Wystarczająca ilość informacji dla rozpoczęcia analizy Początek analizy (PU); ograniczenie uprzednio zdefiniowanymi parametrami Badanie restrospektywne Czas Parametry definiowna dla danej analizy Parametry zdefiniowane zgodnie z planowanymi badaniami Wystarczająca ilość informacji Początek PU Badanie prospektywne Czas Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Kliniczne bazy danych - przydatność Choroby przewlekłe wymagające stałego leczenia (np. substytucja hormonalna) Choroby rzadkie Leczenie kontrowersyjne lub obarczone podejrzeniami o istotne skutki uboczne Leczenie drogie lub obciążające pacjenta Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KIMS (Pfizer International Metabolic Database) Międzynarodowy, naukowy program farmakoepidemiologiczny prowadzony przez firmę Pfizer w ścisłej współpracy z ośrodkami endokrynologicznymi na świecie KIMS został utworzony w styczniu 1994 roku w odpowiedzi na wniosek lekarzy i decydentów w zakresie ochrony zdrowia Zbiera dane pacjentów dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu na tle zaburzeń osi podwzgórzowo-przysadkowej Obecnie zawiera dane 12 000 chorych z 28 krajów na świecie Jest logiczną kontynuacją Programu KIGS (zbierający dane dzieci z zaburzeniami wzrostu, leczonych hormonem wzrostu), utworzonego w 1987 roku Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KIMS - cele Ocena bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności wieloletniego leczenia substytucyjnego osób dorosłych niedoborem hormonu wzrostu (growth hormone deficiency - GHD) Optymalizacja terapii hormonem wzrostu (growth hormon - GH) u pacjentów dorosłych Pogłębienie wiedzy na temat konsekwencji GHD u ludzi dorosłych Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Hormon wzrostu GH jest produkowany przez przysadkę mózgową i należy do najsilniejszych hormonów anabolicznych W okresie wzrasatania przede wszystkim stymuluje wzrost Wraz z wiekiem poziom wydzielania się obniża, ale zapotrzebowanie nie ustaje Po osiągnięciu dojrzałości fizycznej, odpowiada przede wszystkim za prawidłowy stan metaboliczny - somatotropina Komórki wydzielające GH są położone w zewnętrznej części przysadki, stąd są bardziej narażone na uszkodzenie I ich funkcja łatwo wypada Mediatorem działania GH jest IGF-I (insulino-podobny czynnik wzrostu; somatomedyna), który jednocześnie jest oznaczany do monitorowania dawki GH podczas leczenia Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

GHD u dorosłych – obraz kliniczny Zaburzenia w zakresie osi podwzgórzowo-przysadkowej (guzy, naświetlanie, urazy itp.) w wywiadzie Zaburzenia lipidowe Podwyższenie poziomu trójglicerydów, cholesterolu całkowitego i LDL-cholesterolu Obniżenie HDL-cholesterolu Zaburzenia składu masy ciała – zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała i zwiększenie masy tłuszczowej Zaburzenia mineralizacji koścca Obniżona jakość życia Stałe uczucie zmęczenia Niechęć do podejmowania wysiłków Obniżenie codziennej aktywności Labilność emocjonalna Brak napędu życiowego Apatia Oziębłość płciowa Carroll PV. Christ E and the members of GRS scientific committee GHD in adulthood and the effcets of GH replacement: a review JCEM 1998 83(2) 382-394 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

w surowicy krwi u pacjentów wprowadzonych do bazy danych KIMS KIMS - usługi Oznaczanie w centralnym laboratorium stężenia: IGF-I, trójglicerydów cholesterolu całkowitego, frakcji LDL- cholesterolu frakcji HDL- cholesterolu w surowicy krwi u pacjentów wprowadzonych do bazy danych KIMS Wprowadzenie jednolitej metodologii przede wszystkim dla najistotniejszych parametrów np. centralne badania laboratoryjne Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

RE slide 14 IGF-1 service – many of GH actions are mediated by IGF-1. Reasons for monitoring IGF-1 level: - Safety – IGF-1 level should be maintained within normal range; - Individual responsiveness to GH varies and IGF-1 is commonly used and very useful guide for dose titration. Patient’s IGF-1 should be maintained in the middle to high region of the sex and age- adjusted normal range throughout the treatment Assays for serum IGF-1 are not standarized and results vary a lot among different labs therefore there is a strong need for reliable, comparable and rapid laboratory analysis. Therefore KIMS offers centralised analysis which fullfils scientific and clinical requirements. (radioimmunoassay; kit from Nichols Institute Diagnostics) Titration phase to optimize dose – analysis should be performed every second week until the proper GH dose has been found, which means dose maintaing IGF-1 level within optimal range. Whereafter contorls should be performed at least once per year. Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KIMS - usługi Wprowadzenie jednolitej metodologii Dostarczanie kwestionariuszy dotyczących jakości życia: The Quality of Life Assessment of GHD in Adults (QoL-AGHDA); opracowywanie uzyskanych wyników Ocena kosztów leczenia dorosłych pacjentów z GHD w oparciu o kwestionariusz: „Patient Life Situation Form” Udzielanie odpowiedzi na pytania i problemy zgłaszane przez lekarzy klinicystów, biorących udział w Programie KIMS Udostępnianie zgromadzonych danych dla celów naukowych Wprowadzenie jednolitej metodologii przede wszystkim dla najistotniejszych parametrów np. centralne badania laboratoryjne Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KIMS – badania jakości życia QoL- AGHDA – Assessment of Quality of Life in Growth Hormone Deficient Adults NHP – Nottingham Health Profile PGWB – Psychological General Well-Being RE slide 14 4. Quality of life, assessment of quality of life is crucial in GHDA. It is increasingly important in modern evidence-based medicine and requires tools for gathering reliable and objective data. Tools used in KIMS: AGHDA, NHP, PGWB Aghda was specially developed for GHD adults and is a disease-specifiec QoL questionnaire. It was developed through interviews withh adults suffereing from hypopituitarism and was constructed and checked for cross-cultural relevance. It is also translated and validated in several languages (also Spanish). The higher score, the poorer QoL, healthy population score around 4-6, untreated patients around 10-12. Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KIMS – patient-reported outcomes (PRO) KIMS Patient Life Situation Form sytuacja ososbista funkcjonowanie społeczne korzystanie ze świadczeń zdrowotnych subiektywna ocena samopoczucia i odpowiedzi na leczenie RE slide 14 Patient Life Situation form is to be completed by patient at entry to KIMS and at annual visits during the whole treatment period. The gathered information focus on the patient’s personal situation and use of social care and healthcare resources as well as patient’s functioning in the society. Data is collected and used for health economic analysis. Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KIMS – zbieranie danych lub elektronicznie Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KMS KMS Re slide 14 Prnt screen of KMS Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KIMS pituitary Re slide 14 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KIMS – monitoring w kraju Pfizer Market Company KIMS – monitoring w kraju Dokładne monitorowanie danych Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KIMS – centralne wprowadzanie danych Paper-free flow Monitoring Dokładne monitorowanie danych Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KIMS - przepływ informacji Koordynator Monitor Raport pacjenta Lekarz Pacjent Raporty Periodyki medyczne Wydawnictwa naukowe Sympozja, Konferencje Zjazdy międzynarodowe Rada Naukowa KIMS Komitet Wykonawczy Rada Krajowa Opracowane wyniki IGF-I Lipidy Baza danych Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KIMS - struktura organizacyjna National Coordinator Pfizer National clinics National Boards International Board Strategic Advisory Board Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KIMS - struktura naukowa Strategic Advisory Board PFIZER Project Unit International Board Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Pierwsze artykuły - 1999 Paper summary as originally published: Data from 665 adults with GH deficiency (GHD; 332 women; 169 childhood-onset GHD; mean age, 44 yr) were analyzed to determine the efficacy of and individual responsiveness to GH replacement therapy. GH replacement was started at enrolment into KIMS (Pharmacia & Upjohn, Inc. International Metabolic Database). Mean maintenance doses of GH after 6 and 12 months were 0.43 and 0.53 mg/day (1.3 and 1.6 IU/day) for men and women, respectively. Serum insulin-like growth factor I (IGF-I) SD score increased from –2.2 and –4.2 in men and women, respectively, to 1.8 and –0.9 at 6 months and 0.8 and –0.7 at 12 months. The waist/hip ratio decreased after 6 and 12 months, with the changes more pronounced in men. The waist/hip ratio was not influenced by age of onset of GHD, severity of hypopituitarism, or gonadal status. Total cholesterol decreased significantly in men, and high density lipoprotein cholesterol increased in women. Systolic blood pressure was unchanged during GH therapy, but diastolic blood pressure decreased in women. Quality of life, determined by a specific questionnaire for assessment of GHD in adults, improved after 6 and 12 months of GH therapy; this was more pronounced in adult-onset than in childhood-onset GHD, but was not influenced by gender, severity of hypopituitarism, or gonadal status. In 80% of patients, the starting dose of GH was 0.27 mg/day or less. This and the absence of a correlation between body weight and change in IGF-I were consistent with a dose-titration approach, which would tend to obscure individual variations in responses (determined by IGF-I levels). Nonetheless, the increase in IGF-I was significantly higher in men than in women on similar mean GH doses. Weak correlations were observed between the maintenance dose of GH and the change in IGF-I in men and women receiving sex steroid replacement, but not in patients with untreated hypogonadism or an intact gonadotropin reserve. Similarly, the increment in IGF-I was not related to the severity of GHD, as determined by the number of additional pituitary hormone deficiencies. Differences in IGF-I generation may partly explain the gender differences in reduction of central adiposity. These data highlight the value of large longitudinal surveillance databases in defining the optimum dose regimen for GH replacement and indicate that women may need a higher replacement dose of GH than men. Reproduced from Bengtsson et al. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3929–35 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Optymalizacja leczenia GH u dorosłych Dawka GH po 6 mies. 0.43 mg/d po12 mies 0.53 mg/d IGF-I SDS Mężczyźni: baseline: -2.2 12 mies : 0.8 Kobiety: baseline: -4.2 12 mies : -0.7 Bengtsson et al. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3929–35 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018 n=665

Pierwsze artykuły - 1999 The first paper based on KIMS data was published in Clinical Endocrinology in 1999 and presented data on demographic and clinical characteristics of patients, dosing and safety. This paper was based on data presented at the first KIMS Highlights session. Paper summary as originally published: Long-term experience of growth hormone (GH) replacement therapy in a large population of hypopituitary adults with GH deficiency (GHD) is limited, and safety surveillance is clearly essential. KIMS, the Pharmacia & Upjohn International Metabolic Database, is a long-term, open, outcomes research programme of hypopituitary adult patients with GHD who are treated in a conventional clinical setting. PATIENTS: The present analysis encompasses data from 1034 hypopituitary adult GHD patients treated with GH for a total of 818 patient years. RESULTS: Prior to GH therapy, the KIMS patient population exhibited an increased prevalence of obesity, diabetes mellitus (in females) and hyperlipidaemia, compared with normal populations described in published studies. Quality of life, assessed using a disease-specific questionnaire (QoL-AGHDA), was also reduced in KIMS patients. The maintenance dose of GH was significantly higher in patients who were receiving GH prior to enrolment into KIMS (non-naive patients) compared with patients who commenced GH at the time of enrolment (naive patients). In addition, dose of GH correlated significantly with body weight in the former group of patients. Analysis of serum levels of IGF-I indicated that overtreatment with GH was markedly more common in non-naive than in naive patients. The frequency of adverse events in KIMS patients was no higher than that reported in patients receiving placebo in previous clinical trials. Recurrence of pituitary or CNS tumours was reported in six patients, a rate consistent with data from control series. Three deaths were reported, none of which was obviously associated with GH treatment. CONCLUSIONS: Our data, drawn from a large population of hypopituitary adults treated with GH for a total of more than 800 patient years, confirm previous reports that untreated GHD in hypopituitary adults is associated with a number of important clinical problems. In addition, the results suggest that there has been a shift in recent years from determination of GH dose on the basis of body weight to dose titration of individual patients, and indicate that the latter technique has important advantages. The data provide further evidence that GH replacement therapy is well-tolerated in adults. However, it is possible that some adverse events may not become evident over the time scale covered by the present analysis, and continued surveillance therefore remains mandatory. Reproduced from Abs et al. Clin Endocrinol 1999;50:703–13 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Optymalizacja leczenia GH u dorosłych Pacjenci poprzednio nie leczeni (miareczkowanie dawki) 15.9% zbyt wysoka dawka Pacjenci poprzednio leczeni (dawka zależna od masy ciała) 23.3% zbyt wysoka dawka Abs et al. Clin Endocrinol 1999;50:703–13 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

KIMS – możliwości analiz Wyodrębnianie podgrup pacjentów Choroba Cuhinga i akromegalia Uraz głowy Zespół Sheehana Czaszkogardlak Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci z izolowanym niedoborem GH Pacjenci z radioterapią w wywiadzie Analizowanie poszczególnych parametrów IGF-I Czynniki ryzyka choroby naczyniowo-wieńcowej (lipidy, skład masy ciała) Układ kostny Jakość życia i oceny kosztów leczenia Ocena śmiertelności Opracowywanie modeli predykcji Odpowiedź na leczenie Analiza zależności pomiędzy różnymi metodami leczenia In addition to facilitating improvements in clinical practice, KIMS has sought to provide new insights into the pathology of GH disorders. KIMS is continually undertaking new studies and maintaining its contribution to the progress of endocrinology. Long-term efficacy, measured as changes in body composition, lipid profiles, bone metabolism and QoL, as well as safety, are the focus of research within KIMS. In addition, KIMS continues to broaden our knowledge of underlying pathology, providing information on new conditions that could result in acquired GH deficiency. Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

GHD w chorbie Cushinga i akromegalii cukrzyca nadciśnienie n=135 Cushing / n=40 Acro Poza tym podobny obraz kliniczny GHD i odpowiedź na leczenie GH Feldt-Rasmussen et al. Eur J Endocrinol 2002;146:67 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

GHD u pacjentów z urazem głowy Konstruowanie grupy kontrolnej spośród pacjentów objętych badaniem, identycznej pod względem innych parametrów (np. wiek,płeć) - matching Casanueva F et al. Arch Phys Med Rehabil 2005;86:463–468 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Pacjenci z GHD na tle zespołu Sheehana Konstruowanie grupy kontrolnej spośród pacjentów objętych badaniem, identycznej pod względem innych parametrów (np. wiek,płeć) - matching * Keleştimur F et al. Eur J Endocrinol 2005;152:581–587 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Czaszkogardlak (craniopharyngioma) Może się rozpocząć w dzieciństwie (CO) lub w wieku dorosłym (AO) Stosunkowo rzadka Daje niedomogę przysadkowo-podwzgórzową Pacjenci bardzo często są otyli Porównanie dorosłych u których choroba się rozpoczęła w dzieciństwie (n= 152) z tymi u których w wieku dorosłym (n=241) – dysponując największą do tej pory opisaną grupą chorych leczonych GH Podobnie porównaliśmy chorych z czaszkogardlakiem z pacjentami z nieczynnym gruczolakiem przysadki, Przyczyny wyższej śmiertelności, najprawdopodobniej z powodu bardziej wyrażonej dyslipidemii I otyłości Konstruowanie grupy kontrolnej spośród pacjentów objętych badaniem, identycznej pod względem innych parametrów (np. wiek,płeć) - matching Kendall-Taylor P et al. Eur J Endocrinol 2005;152:557–567 Verhelst J et al. JCEM 2005;1 90(8) 4636-4643 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Pacjenci w podeszłym wieku Podobny obraz kliniczny u odpowiedź na leczenie jak u młodszych pacjentów Monson et al. Clin Endocrinol 2000;53:281–9 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

IGF – wartości prawidłowe The sample compromised almost 4000 individuals, aged from 1months to 88; almost 1500 were from children and adolescents up to 19.9 years of age, approximately half/half males and females (a bit more males); diseased individuals (renal, liver,malignant, pituitary gland diseases and diabetes mellitus) as well as <18 and >30 BMI excluded This scattergram is given for the total cohort and as you can see it shows a plateau in the first years of life, then a rapid increase to a peak at around 14-16 years. After this peak it decreases rapidly to approximately 25 years. From there also decrease begins persisting up to at least 80 years of age. Females appear to have higher values than men at ages <20 and the peak in women also occurs 1-2 years earlier (13-14 compared with 15-16). n = 3961 Brabant et al. Horm Res 2003;60:53–60. © 2003 S. Karger AG, Basel. Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

IGF – wiek pacjenta i czas rozpoczęcia choroby AO = 1073 CO = 244 Subjects with age of onset of pituitary disease age 16-20 occurred in both groups, but had significantly different IGF- I SDS, P < 0.05. Lissett et al. Clin Endocrinol 2003;59:773–8 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

IGF – różnice zależne od wieku i płci IGF-I SDS Females Uncontrolled Acromegaly Low risk of GHD Increased risk of GHD 3 2 1 -1 -2 -3 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 Age Range (Years) 95th* 90th* Males 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 The graphs suggest that adults at potential risk of functional GHD, IGF-I values maintained above the 95th percentile for GHD would carry a low risk of functional GHD. However the data should be interpreted in conjunction with the clinical status of the patient and provide basis for a logical and safe management strategy for disorders of GH secretion in adulthood. Mukherjee et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5865–70 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Ryzyko choroby naczyniowo-wieńcowej Patients with pathology (%) Cholesterol całkowity > 5.2mmol/L 71 HDL - cholesterol 49 Wskaźnik całkowity /HDL > 4.5 59 Trójglicerydy Obwód pasa 46 Ciśnienie tętnicze 26 Otyłość BMI > 30kg/m2 32 n=2336 Abs et al. Eur J Endocrinol 2006;155:79-90 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Cholesterol całkowity - odpowiedź na GH Abs et al. Eur J Endocrinol 2006;155:79-90 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Układ kostny - złamania p = 0.06 p>0.05 n=2084 Prevalence of fractures (%) występowanie złamań w poulacji KIMS było 2.66 x wyższe niż w populacji EVOS Wüster et al. J Bone Min Res 2001;16:398–405 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Jakość życia Kobiety Mężczyźni Anglia i Walia **** ** **** ** p<0.01 **** p<0.0001 General population KIMS patients The age and gender specific QoL-AGHDA scores in the general population in England and Wales were derived showing some differences between genders and age however did not reach statistical significance. The population scores were significantly lower compared to the patients values across all age categories in men as well as in women and leave no doubt that the QoL deficit exits in patients with GHD and could be estimated as of approximately 50% for individuals coming from England and Wales. The mean score in males was 6.3 in population vs. 13.6 in patients. Similarly for women was 7 in population and above 15 in patients Koltowska et al. Horm Res, 2005 64:46-54 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Jakość życia - odpowiedź na GH Kołtowska-Häggström et al. Eur J Endocrinol 2006; 155: 109-119 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Koszty leczenia number / 6 months days / 6 months 2.1 1.4 1.7 0.6 P<0.01 P<0.05 2.1 1.4 1.7 0.6 Hernberg-Ståhl et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5277–81 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018 n=304

Koszty leczenia – zwolnienia lekarskie days / 6 months n=304 P<0.005 NS 12.0 3.2 7.2 4.3 Hernberg-Ståhl et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5277–81 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018 n=304

Jakość życia, PRO and HCU Podobne wyniki uzyskano w badanu przeprowadzonym na pacjentach z wybranych krajów europejskich Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Leczenie estrogenami Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Leczenie glukosterydami Leczenie kortyzonem (CA) ma korzystniejszy profil metaboliczny od innych postaci glukosterydów Filipsson H et al. JCEM 2006 91: 3954 - 3961 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Dawki glukosterydów IGF-I SDS BMI Filipsson H et al. JCEM 2006 91: 3954 - 3961 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Dawki glukosterydów LDL-cholesterol Cholesterol całkowity Trójglicerydy Dawki glukosterydów równe/wyższe niż 20 mg/dobę wiążą się z niekorzystnym profilem metabolicznym u dorosłych z GHD Filipsson H et al. JCEM 2006 91: 3954 - 3961 Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018

Dziękuję bardzo!!! Podsumowując……. Kliniczna Analiza Danych Opracowania grup pacjentów Doskonalenie dawkowania Analiza obrazu klinicznego Bezpieczeństwo i tolerancja Kliniczna Analiza Danych Kościec i skład masy ciała Śmiertelność Jakość życia Układ sercowo-naczyniowy Dziękuję bardzo!!! Studenckie Koło Naukowe Farmakoekonomiki, spotkanie Warszawa, 20 lutego 2007 December 30, 2018