NEFROPATIA NADCIŚNIENIOWA EPIDEMIA CZY KAZUISTYKA? Tomasz Stompór Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych UWM Wojewódzki Szpital Specjalistyczny OLSZTYN

Potencjalny konflikt interesów Honoraria za wykłady, opłaty zjazdowe, grupy ekspertów, granty: Apotex, Astellas, Baxter - Gambro, Fresenius, GE Healthcare, Novartis, Polpharma, Servier

OFIARASPRAWCA

Mechanizmy uszkodzenia nerek w nadciśnieniu utrata zdolności autoregulacyjnych tętniczki doprowadzającej „przenoszenie” ciśnienia systemowego na śródkłębuszkowe w przedziale 80 – 160 mmHg SBP uszkodzenie śródbłonka kapilar kłębuszkowych – albuminuria rytmiczne rozciąganie (stretching) struktur kłębuszkowych

prawidłowa autoregulacja mikrokrążenia nerkowego powoduje, że kłębuszek zmienia swoją objętość w cyklu skurcz – rozkurcz o ok. 0.4% w modelach nefropatii cukrzycowej i nadciśnieniowej objętość może się zmieniać o 7 do 30%!!!

Cykliczny stretching komórek kłębuszka (śródbłonka, mezangialnych, podocytów) prowadzi do: aktywacji osi RAA wzrostu syntezy TGFβ i TGFβ R I, II i III, CTGF wzrostu syntezy VEGF, zwiększającej przepuszczalność kapilar kłębuszkowych i prowadzącej do białkomoczu aktywacji szeregu kinaz białkowych, w tym m.in. PKC i MAPK wzrostu ekspresji czynników transkrypcyjnych (z czynnikiem jądrowym κB na czele)

Konsekwencje morfologiczne i czynnościowe stopienie wypustek stopowatych podocytów uszkodzenie kapilar kłębuszkowych z zapadaniem się pętli (tuft collapse) nasilona synteza macierzy mezangialnej z globalnym lub ogniskowym stwardnieniem kłębuszka zanik naczyń okołocewkowych (ukrwionych „wtórnie” z tętniczki odprowadzającej) zanik cewek nerkowych i nasilone włóknienie śródmiąższowe

Koncepcja alternatywna (uzupełniająca) adaptacyjny przerost błony wewnętrznej tętniczek mikrokrążenia nerkowego w odpowiedzi na nadciśnienie („nerkowa reakcja Eisenmengera”…) postępujące zwężenie światła ze zmniejszeniem przepływu i niedotlenieniem kłębuszków te same „efektory” uszkodzenia: RAAS, ROS, cytokiny prozapalne i czynniki wzrostu identyczne konsekwencje morfologiczne

Mennuni S, et al. J Human Hypertens. 2013

Luyckx VA, et al. Lancet 2013 Być może większość „losów nerkowych” jest zdeterminowana już przy urodzeniu?

Dodatkowy czynnik uszkadzający białkomocz kłębuszkowy jako „efektor” zmian cewkowo - śródmiąższowych Według niektórych badaczy: upośledzona resorpcja białka jako konsekwencja defektu funkcji lizosomów cewkowych – primum movens w nefropatii nadciśnieniowej

Marcantoni C, …, Fogo A. Kidney Int. 2002

„znikające kłębuszki”

Kopp JB. Curr Opin Nephrol Hypertens CZĘSTA WŚRÓD BIAŁYCH, BARDZO CZĘSTA WŚRÓD CZARNYCH!!!... (?) Na 1 milion populacji ogólnej

Nadciśnienie tętnicze jako niezależny czynnik ryzyka rozwoju ESRD Tozawa M, et al., OKINAWA Study Hypertension 2003 N= 98,759

Nadciśnienie tętnicze jako niezależny czynnik ryzyka rozwoju ESRD Tozawa M, et al., OKINAWA Study, Hypertension 2003 N= 98,759

Esposito C, et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci Nephroangiosclerosis – brak takiego rozpoznania aż do 75 roku życia, potem (po 75 r.ż.) ok. 20%, a ogół dializowanych: 30 – 40%???!!! NIE WIERZĘ W TO…

Zhou F, et al. Nephrol Dial Transplant Jeżeli nefropatia nadciśnieniowa jest taka częsta, to dlaczego nie widać jej w rejestrach biopsyjnych? Może jest w „innych”, ale „inne” to łącznie 4.4 – 6.9% (podobne dane wynikają z innych rejestrów)

Rule AD, et al., Ann Intern Med A co mówią biopsje osób zdrowych…?

Wróćmy do definicji choroby… Nefropatia nadciśnieniowa: cechy uszkodzenia nerek (białkomocz, redukcja GFR) u chorych z wieloletnim (źle kontrolowanym) nadciśnieniem tętniczym, u których nie stwierdzono innej choroby nerek

KTO rozpoznając HTN-CKD wyklucza TE przyczyny, zwłaszcza na etapie zaawansowanej PChN?!

SPRAWDZAM … Zariff L, et al. Nephrol Dial Transplant reprezentatywna grupa pacjentów dializowanych w USA nadciśnienie jako przyczyna ESRD: 37% –22% pacjentów rasy kaukaskiej –44% AA zastosowano retrospektywnie kryteria Schlessingera lub AASK celem weryfikacji rozpoznania –1.5% ogółu pacjentów spełniło kryteria Schlessingera (22% miało takie rozpoznanie) –13.5% pacjentów spełniło kryteria AASK (44% miało takie rozpoznanie) wśród osób mających rozpoznanie nefropatii nadciśnieniowej wnikliwa analiza wykazała, że mieli oni: DN, Pyelo, acute GN, RCC, IgAN, HIVAN, MMN i inne)

The worst scenario… „30% pacjentów dializowanych ma schyłkową chorobę nerek z powodu nefropatii nadciśnieniowej” …oznacza to ok pacjentów dializowanych z tego powodu… …a w Polsce na nadciśnienie choruje ok. 10,5 miliona ludzi… … a więc w najgorszym wypadku 0.06% z nich ma schyłkową chorobę nerek (+ pacjenci po RTx; łącznie maksymalnie ~0.1%) + bliżej niezidentyfikowana liczba: –wcześniejsze stadia PChN wywołane nadciśnieniem –przedwczesne zgony spowodowane nie-nerkowymi powikłaniami nadciśnienia, które nie pozwolą dożyć do niewydolności schyłkowej

Kryteria rozpoznania nefropatii nadciśnieniowej nie mogą być spełnione, ponieważ: nie wykonuje się biopsji ze wskazania „podejrzenie nefropatii nadciśnieniowej” u większości osób z nadciśnieniem i uszkodzeniem nerek nie można z całą pewnością wykluczyć obecności innej choroby (nie prowadzi się dostatecznie wnikliwej diagnostyki biopsyjnej, obrazowej, laboratoryjnej, serologicznej) sekwencja „HTN – spadek GFR” jest w wielu przypadkach trudna do ustalenia

„30% pacjentów rozpoczyna leczenie nerkozastępcze z powodu nefropatii nadciśnieniowej” rozpoznanie „schyłkowej niewydolności nerek spowodowanej nefropatią nadciśnieniową” jest ekwiwalentem braku rozpoznania… …podobnie, jak co najmniej 30% chorych z cukrzycą i niewydolnością nerek nie ma nefropatii cukrzycowej 30 – 50% pacjentów trafia do leczenia nerkozastępczego < 4 miesięcy przed rozpoczęciem dializ w tych „ostatnich” 4 miesiącach nie można już zazwyczaj rozpoznać choroby nerek w Wielkiej Brytanii, Finlandii, Austrii nadciśnienie tętnicze jest uznawane za przyczynę ok. 5 – 10% przyczyn ESRD

1.4.2: Poszukaj przyczyny PChN (not graded???!!!) przeanalizuj „kontekst kliniczny”, uwzględniając wywiad (także wywiad rodzinny w kierunku chorób nerek), czynniki socjalne i środowiskowe, leki, badanie przedmiotowe, wyniki badań laboratoryjnych, rozpoznanie histopatologiczne

Czynniki genetyczne w nefropatii nadciśnieniowej: GWAS warianty genu UMOD - uromodulina –specyficzny produkt grubościennego odcinka ramienia wstępującego pętli Henlego czynnik antylitogenny główny sprawca tworzenia wałeczków w nefropatii wałeczkowej (MM) kontrola aktywności ko-transportera sodowo – potasowo – chlorkowego (NKCC) w ramieniu wstępujący pętli Henlego jako uzasadnienie wpływu na regulację ciśnienia –dokładny mechanizm uszkodzenia nerek w związku z wariantami UMOD nieznany

Czynniki genetyczne w nefropatii nadciśnieniowej: GWAS warianty genu MYH9 – izoforma A łańcucha ciężkiego typu II miozyny –istotny składnik cytoszkieletu podocytów –odgrywa istotną rolę w utrzymaniu prawidłowej struktury podocytów – wypustek stopowatych –dokładny mechanizm uszkodzenia nerek w związku z wariantami MYH9 nieznany – promocja uszkodzenia podocytów w nadciśnieniu?

Czynniki genetyczne w nefropatii nadciśnieniowej: GWAS warianty genu APOL1 – apolipoproteiny 1 –białko zidentyfikowane w nerce w podocytach, cewkach proksymalnych, śródbłonku naczyń nerkowych –nie przypisano mu konkretnej roli w fizjologii lub patologii nerek –prawdopodobny udział w procesach autofagii komórek, procesu kluczowego z punktu widzenia naprawy uszkodzeń komórki

Czynniki genetyczne w nefropatii nadciśnieniowej: GWAS korelacje pomiędzy wariantami genów UMOD, MUH9 i APOL1 oraz podatnością na uszkodzenie nerek i progresją uszkodzenia u chorych rasy Czarnej; brak lub słabe korelacje u osób innych ras warianty genu APOL1 odpowiedzialne za nadciśnienie warunkują także odporność na zakażenie świdrowcami (Trypanosoma)

Warianty APOL1 odpowiedzialne za nadciśnienie częste u osób rasy Czarnej, jako ewolucyjnie KORZYSTNE z punktu widzenia przeżycia Afrykańczyk w naturalnych warunkach bytowania ma małe szanse na nadciśnienie i nefropatię nadciśnieniową; bardzo dużą – na choroby zakaźne i pasożytnicze

Parsa A, et al. N Engl J Med AASK

Parsa A, et al. N Engl J Med AASK

Parsa A, et al. N Engl J Med AASK

2.2: Czynniki sprzyjające progresji przyczyna PChN stadium (poziom eGFR i albuminurii) wiek, płeć, rasa podwyższone ciśnienie tętnicze hiperglikemia dyslipidemia palenie papierosów otyłość choroby serca i naczyń ekspozycja na substancje nefrotoksyczne

3.1.1 – 3.1.8: Hamowanie progresji PChN indywidualizuj wartości docelowe ciśnienia tętniczego weź pod uwagę ryzyko hipotonii ortostatycznej stopniowo zwiększaj terapię hipotensyjną, zwłaszcza u osób starszych, uwzględniając ryzyko zaburzeń elektrolitowych, pogorszenia czynności nerek, hipotonii ortostatycznej i działania uboczne leków w całości not graded

3.1.1 – 3.1.8: Hamowanie progresji PChN u pacjentów z PChN (DN i non-DN) docelowe wartości ciśnienia tętniczego to ≤ 140 i ≤ 90 mmHg, o ile AER< 30 mg/d (rekomendacja – 1B) u pacjentów z PChN (DN i non-DN) docelowe wartości ciśnienia tętniczego to ≤ 130 i ≤ 80 mmHg, o ile AER ≥30 mg/d (sugestia – 2D) [sugestia, której nie podzielają zalecenia ESC/ESH 2013] u pacjentów z DN i UAER 30 – 300 mg/d sugeruje się [2D] stosowanie ACEi lub ARB u pacjentów z PChN (DN i non-DN) i UAER >300 mg/d rekomenduje się [1B] zastosowanie ACEi lub ARB

3.1.1 – 3.1.8: Hamowanie progresji PChN nie ma leczenia pierwszego wyboru (innego, niż w nadciśnieniu w ogóle, spośród 5 grup leków hipotensyjnych), o ile UAER w DN nie przekracza 30 mg/d i w non-DN – 300 mg/d CIEKAWOSTKA: KDIGO nie ustosunkowuje się do wartości eGFR, przy której należy wyłączyć lub przy której nie należy włączać ACEi lub ARB

Leczenie nefropatii nadciśnieniowej AASK JEDNO JEDYNE BADANIE, w którym badano wpływ terapii hipotensyjnej na progresję nefropatii nadciśnieniowej

AASK: mocna strona! badanie „główne” poprzedzono „pilotażowym” badaniem biopsyjnym, w trakcie którego u kilkunastu chorych spełniających kryteria kliniczne w ponad 90% potwierdzono obecność nefropatii nadciśnieniowej wg kryteriów histopatologicznych

Wright JT, et al. JAMA 2002; 288: 2421

Agodoa LY, et al. JAMA 2001; 285: 2719

Appel JT, et al. N Engl J Med MAP 92 mmHg vs 102 – 107 mmHg Złożony punkt końcowy: - podwojenie S Cr - ESRD - zgon

AASK interwencja terapeutyczna miała charakter prewencji WTÓRNEJ zdarzeń „nerkowych” badania dotyczące prewencji pierwotnej zdarzeń nerkowych w nadciśnieniu NIE ISTNIEJĄ (i najprawdopodobniej nie są możliwe do przeprowadzenia z uwagi na zbyt małą oczekiwaną częstość zdarzeń)

Co wiemy? dziesiątki badań, w których analizowano wpływ leczenia hipotensyjnego na wystąpienie „nerkowych” punktów końcowych u pacjentów z: –nadciśnieniem i PChN (bez zdefiniowania choroby) –nadciśnieniem i cukrzycą –nadciśnieniem i chorobami układu sercowo – naczyniowego stosunkowo rzadko badania z predefiniowanymi „nerkowymi” punktami końcowymi stosunkowo często punkt końcowy definiowano jako albuminuria de novo lub przyrost albuminurii

Czy leczenie hipotensyjne zmniejsza progresję choroby nerek redukuje śmiertelność –wśród chorych z nefropatią nadciśnieniową – badanie AASK –wśród chorych z PChN?

Lv J, et al., Can Med Assoc J Leczenie hipotensyjne (dążenie do niższych wartości ciśnienia) ma działanie nefroprotekcyjne (zapobiega zmniejszeniu GFR o ≥50%, podwojeniu S Cr lub wystąpieniu ESRD)… ale wyłącznie u chorych z białkomoczem (>0.22g/g lub 300 mg/d) … nie wpływa na częstość „zdarzeń” sercowo – naczyniowych i śmiertelność

Blood Pressure Lowering Treatment Trailists’ Collaboration Br Med J Leczenie hipotensyjne (dążenie do niższych wartości ciśnienia) REDUKUJE RYZYKO wystąpienia zdarzenia sercowo – naczyniowego u zgonu u chorych z PChN 1 – 3 (tylko 0.3% chorych w 25 RTC miało GFR< 30 ml/min./1.73m 2 ) Efekt ten NIE ZALEŻY od białkomoczu i wyboru leku hipotensyjnego

Wybór leku hipotensyjnego u pacjentów z PChN i białkomoczem: ACEi lub ARB u pacjentów z PChN bez białkomoczu: bez znaczenia u pacjentów z nadciśnieniem celem prewencji pierwotnej PChN: bez znaczenia

Wybór drugiego leku hipotensyjnego…

ponad 2/3 pacjentów co najmniej 2 leki ponad 1/3 pacjentów co najmniej 3 leki Safaridis PA, Bakris GL. J Am Coll Cardiol. 2008

Safaridis PA, Bakris GL. J Am Coll Cardiol. 2008

Bardzo ważne! odróżnić wpływ na nerki od wpływu na „twarde” punkty końcowe właściwie zdefiniować nefroprotekcję: lek, który lepiej redukuje albuminurię nie musi lepiej chronić GFR i lepiej zapobiegać punktom końcowym HIPOTONIA bardzo skutecznie redukuje albuminurię, ale nie pomaga na nerki i nie przedłuża życia Przykłady: badania ACCOMPLISH i ROADMAP

Bakris GL, et al., Lancet 2010 Złożony „nerkowy” punkt końcowy: - spadek GFR < 15 ml/min./1.73m2 - podwojenie wyjściowego stężenia SCr - rozpoczęcie RRT ACCOMPLISH: Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension

Bakris GL, et al., Lancet 2010 „Nerkowe” punkty końcowe + zgony w mechanizmie sercowo - naczyniowym

Tempo ubytku GFR w okresie obserwacji Cała populacja ACCOMPLISH pPopulacja CKD ACCOMPLISH p B/AB/HCTZB/AB/HCTZ ± ± ± 12.7 *- 2.3 ± Bakris GL, et al., Lancet 2010

Tempo redukcji albuminurii w okresie obserwacji Cała populacja ACCOMPLISH pPopulacja CKD ACCOMPLISH p B/AB/HCTZB/AB/HCTZ %- 63.8% %- 26%0.001 Micro → normo 41.7%68.3% Macro → micro/normo 49.7%89.6% Najczęściej występujący AE: obrzęki obwodowe (33.7% B/A i 16% B/HCTZ) Bakris GL, et al., Lancet 2010

Redukcja ryzyka MicroA de novo o 23%, p< 0.01 Haller H, et al., N Engl J Med Olmesartan zmniejsza ryzyko rozwoju mikroalbuminurii de novo Śmiertelność całkowita: NS Większość „zdarzeń” CVS: NS

OFIARASPRAWCA

OFIARA** SPRAWCA* * również w większości postaci nadciśnienia pierwotnego (nie-nerkowego) ** HTN istotny czynnik przyspieszający progresję w nefropatiach o dowolnym podłożu