Transplantacja trzustki czy wysepek Langerhansa? Na co zwrócić uwagę przy kwalifikacji chorych z cukrzycą typu 1 i 2 ? Magdalena Durlik Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii Warszawski Uniwersytet Medyczny

Transplantacja Przeszczepienie nerki jest uznaną metodą leczenia nerkozastępczego –Przedłuża życie –Poprawia jakość Przeszczepienie trzustki –Uznanym wskazaniem jest cukrzyca typu 1-go i schyłkowa niewydolność nerek Przeszczepienie nerki i trzustki w cukrzycy typu 2 Metoda leczenia cukrzycy transplantacją –Przeszczepienie samej trzustki w cukrzycy typu 1 lub 2 –Przeszczepienie wysp trzustkowych

Jednoczasowe przeszczepianie trzustki i nerki w latach Poltransplant 2014

Przeszczepienie trzustki Korzyści Insulinoniezależność Zapobieganie powikłaniom cukrzycy Zahamowanie progresji powikłań cukrzycy Odwrócenie powikłań cukrzycy Przedłużenie życia Poprawa jakości życia

Cukrzyca typu 1-go i przewlekła choroba nerek Przeszczepienie nerki i trzustki od tego samego dawcy u pacjenta leczonego nerkozastępczo (SPK) Przeszczepienie wyprzedzające nerki i trzustki od tego samego zmarłego dawcy (PSPK) Przeszczepienie nerki od żywego dawcy i następnie trzustki od zmarłego dawcy (PAK) Przeszczepienie nerki od zmarłego dawcy i potem trzustki od innego zmarłego dawcy (PAK) Cukrzyca typu 1-go lub 2-go i przewlekła choroba nerek Przeszczepienie samej nerki Wyprzedzające, po rozpoczęciu dializoterapii Od żywego dawcy lub od zmarłego dawcy Cukrzyca typu 2 i przewlekła choroba nerek Przeszczepienie nerki i trzustki Cukrzyca typu 1-go i przewlekła choroba nerek Przeszczepienie nerki i trzustki od tego samego dawcy u pacjenta leczonego nerkozastępczo (SPK) Przeszczepienie wyprzedzające nerki i trzustki od tego samego zmarłego dawcy (PSPK) Przeszczepienie nerki od żywego dawcy i następnie trzustki od zmarłego dawcy (PAK) Przeszczepienie nerki od zmarłego dawcy i potem trzustki od innego zmarłego dawcy (PAK) Cukrzyca typu 1-go lub 2-go i przewlekła choroba nerek Przeszczepienie samej nerki Wyprzedzające, po rozpoczęciu dializoterapii Od żywego dawcy lub od zmarłego dawcy Cukrzyca typu 2 i przewlekła choroba nerek Przeszczepienie nerki i trzustki Transplantacja u pacjenta z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek Transplantacja u pacjenta z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek

Wiseman AC Curr Diab Rep 2010

Cukrzyca typu 2 a przeszczepienie trzustki Chorzy z cukrzycą typu 2 to 90%-95% wszystkich chorych na cukrzycę, SPK- 5,9% Peptyd C< 1,8 ng/ml BMI< 32/kg/m² Minimalne powikłania sercowo-naczynimowe: bez amputacji, bez zaburzeń kurczliwości mięśnia sercowego w ECHO, nie palący Późny początek DM, z umiarkowaną insulinoopornością, z dobowym zapotrzebowaniem na insulinę <1 U/kg/d przez ostatnie 5 lat Pacjenci z BMI>32kg/ m² i długo trwającą (>6 lat) insulinoopornością uzyskuję lepszą kontrolę DM po operacjach bariatrycznych Sener A., 2010, Transplantation 2010, 90, 121.

Cukrzyca typu 1 chwiejna (5-10% chorych na cukrzycę) Cukrzyca typu 1, bez niewydolności nerek, lub w początkowym okresie nefropatii cukrzycowej (GFR >60 ml/min/1,73m²) Częste ciężkie epizody hipoglikemii, bez poprzedzających objawów Chwiejny przebieg cukrzycy, ze złą kontrolą metaboliczną, nawracającymi epizodami kwasicy ketonowej Duże problemy emocjonalne z terapią egzogenną insuliną Cukrzyca typu 2 - wyczerpanie czynności komórek beta trzustki Cukrzyca po przebytej całkowita resekcja trzustki- zapewnienie czynności wewnątrz i zewnątrz wydzielniczej Przeszczepienie samej trzustki- około 7% wszystkich transplantacji trzustki Cukrzyca typu 1 chwiejna (5-10% chorych na cukrzycę) Cukrzyca typu 1, bez niewydolności nerek, lub w początkowym okresie nefropatii cukrzycowej (GFR >60 ml/min/1,73m²) Częste ciężkie epizody hipoglikemii, bez poprzedzających objawów Chwiejny przebieg cukrzycy, ze złą kontrolą metaboliczną, nawracającymi epizodami kwasicy ketonowej Duże problemy emocjonalne z terapią egzogenną insuliną Cukrzyca typu 2 - wyczerpanie czynności komórek beta trzustki Cukrzyca po przebytej całkowita resekcja trzustki- zapewnienie czynności wewnątrz i zewnątrz wydzielniczej Przeszczepienie samej trzustki- około 7% wszystkich transplantacji trzustki Wskazania do przeszczepienia samej trzustki

Wraz z dłuższym czasem obserwacji wyraźnie zaznacza się przewaga lepszego przeżycia po SPK vs KA a po 10 latach przewaga SPK vs LDKA

SPK zapewnia najlepsze przeżycie pacjenta DDKA – gorsze przeżycie pacjenta i przeszczepu nerki w porównaniu z LDKA lub SPK SPK- ryzyko zgonu o 2% większe, utrata trzustki u 10-15% w pierwszym roku. W ciągu pierwszych 6 lat lepsze przeżycie pacjenta po LDKA SPK poprawia przeżycie biorcy i jest to zależne od zachowania funkcji przeszczepu trzustki 85% SPK odniesie korzyść z lepszego przeżycia vs LDKA, co uwidoczni się po upływie roku od SPK

Wady i zalety metod transplantacji w nefropatii cukrzycowej DDKA- lepsze przeżycie niż dializa, gorsze wyniki PS i GS w porównaniu z innymi opcjami Tx LDKA – skraca czas oczekiwania, niska wczesna śmiertelność i chorobowość, lepsze na początku przeżycie niż SPK, w odległej obserwacji gorsze przeżycie niż SPK przy zachowanej czynności trzustki SPK- kontrola glikemii, przeżycie przeszczepu trzustki>10 lat, DD młody, dobra jakość nerki, większa wczesna chorobowość i śmiertelność z powodu rozległego zabiegu operacyjnego, jeśli utrata PTx w pierwszym roku, gorsze przeżycie biorcy niż LDKA PAK- dwa zabiegi operacyjne, wzrost śmiertelności przy PTx, gorsze przeżycie przeszczepu trzustki niż SPK, w przypadku dostępności żywego dawcy nerki, wyniki przeżycia pacjenta i przeszczepu nerki porównywalne lub lepsze niż LDKA

T N PAKPTA

United States Organ Transplantation OPTN&SRTR Annual Data Report 2011

Dane UK

Przeszczepienie trzustki u starszych biorców związane jest z gorszym przeżyciem pacjenta i przeszczepu w porównaniu z transplantacją trzustki u osób <50 roku życia

UNOS n=6759 ( )- porównano SPK w cukrzycy typu 1 vs cukrzyca typu 2 (8,6%) DM2- bez zwiększonego ryzyka zgonu, utraty przeszczepu nerki lub trzustki w porównaniu z DM 1

Po uwzględnieniu czynników ryzyka rodzaj cukrzycy nie miał wpływu na przebieg

Dane SRTR (n=6416) Przeżycie pacjenta i przeszczepu w cukrzycy typu 2 lepsze dla LDKA w porównaniu z SPK Przeżycie pacjenta ale nie przeszczepu lepsze dla SPK w porównaniu z DDKA Analiza wieloczynnikowa: lepsze wyniki SPK vs DDKA wynikają z młodszego wieku dawcy i biorcy a nie z przeszczepienia trzustki

N=21 SPK, DM 2, retrospektywna analiza Porównano : N=195 SPK DM 1, N=32 KTA DM 2 Pacjenci z niskim ryzykiem CVD

Wieloczynnikowa analiza-NS

SPK zapobiega rozwojowi nefropatii cukrzycowej w przeszczepionej nerce KTA- rozwój nefropatii cukrzycowej w przeszczepionej nerce- zmiany morfologiczne po 2 latach, objawy kliniczne po 7-8 latach PTA- regresja nefropatii w nerkach własnych – konieczne co najmniej 5 lat normoglikemii (zmiany kłębuszkowe a także reabsorbcja atroficznych cewek zmniejszenie objętości tkanki śródmiąższowej bez wpływu na szkliwienie arterioli) PTA- pogorszenie czynności nerek spowodowane przewlekłą nefrotoksycznością inhibitorów kalcyneuryny Fioretto, N Eng J Med 1998, Fioretto Kidney Int 2006 SPK zapobiega rozwojowi nefropatii cukrzycowej w przeszczepionej nerce KTA- rozwój nefropatii cukrzycowej w przeszczepionej nerce- zmiany morfologiczne po 2 latach, objawy kliniczne po 7-8 latach PTA- regresja nefropatii w nerkach własnych – konieczne co najmniej 5 lat normoglikemii (zmiany kłębuszkowe a także reabsorbcja atroficznych cewek zmniejszenie objętości tkanki śródmiąższowej bez wpływu na szkliwienie arterioli) PTA- pogorszenie czynności nerek spowodowane przewlekłą nefrotoksycznością inhibitorów kalcyneuryny Fioretto, N Eng J Med 1998, Fioretto Kidney Int 2006 Wpływ na przebieg nefropatii

Wpływ na przebieg retinopatii Pacjenci kwalifikowani do transplantacji trzustki mają często zaawansowaną retinopatię leczoną fotokoagulacją, regresja zaawansowanych, nieodwracalnych zmian jest niemożliwa U większości pacjentów stabilizacja przebiegu retinopatii utrzymująca się w odległej obserwacji (91% vs 43%, 30 mies.) Po co najmniej 3 latach normoglikemii: mniej wylewów do ciała szklistego mniej zabiegów fotokoagulacji laserowej mniejsza częstość makulopatii Wskazane monitorowanie innych czynników ryzyka postępu retinopatii cukrzycowej: ciśnienia tętniczego, hiperlipidemii, proteinurii Giannarelli R. Transplant Int 2005, 18, ), MaL.i wsp.: Transplantation, Pacjenci kwalifikowani do transplantacji trzustki mają często zaawansowaną retinopatię leczoną fotokoagulacją, regresja zaawansowanych, nieodwracalnych zmian jest niemożliwa U większości pacjentów stabilizacja przebiegu retinopatii utrzymująca się w odległej obserwacji (91% vs 43%, 30 mies.) Po co najmniej 3 latach normoglikemii: mniej wylewów do ciała szklistego mniej zabiegów fotokoagulacji laserowej mniejsza częstość makulopatii Wskazane monitorowanie innych czynników ryzyka postępu retinopatii cukrzycowej: ciśnienia tętniczego, hiperlipidemii, proteinurii Giannarelli R. Transplant Int 2005, 18, ), MaL.i wsp.: Transplantation, 2006.

Wpływ na przebieg neuropatii Neuropatia u 80% chorych z cukrzycą typu 1-go i przewlekłą chorobą nerek w stadium 5 Korzystny wpływ przeszczepienia trzustki na przebieg polineuropatii obwodowej (czuciowej, ruchowej) i autonomicznej w 10-letniej obserwacji ale bez pełnej regresji Wczesnym objawem jest wzrost szybkości przewodzenia w nerwach obwodowych, poprawa amplitudy potencjałów czynnościowych powolna, stopniowa w ciągu kilkuletniej obserwacji (8 lat) - stała, powolna regeneracja aksonów obwodowych Przywrócenie prawidłowej odpowiedzi hormonalnej na hipoglikemię Poprawa w zakresie zmienności rytmu serca, czasu opróżniania żołądka, wydzielania potu Tyden, Transplantation 1999, Navarro, Ann Neurol 1997, Allen, Clincal Transplant 1997, Recasens, Transplant Proc 2002 Neuropatia u 80% chorych z cukrzycą typu 1-go i przewlekłą chorobą nerek w stadium 5 Korzystny wpływ przeszczepienia trzustki na przebieg polineuropatii obwodowej (czuciowej, ruchowej) i autonomicznej w 10-letniej obserwacji ale bez pełnej regresji Wczesnym objawem jest wzrost szybkości przewodzenia w nerwach obwodowych, poprawa amplitudy potencjałów czynnościowych powolna, stopniowa w ciągu kilkuletniej obserwacji (8 lat) - stała, powolna regeneracja aksonów obwodowych Przywrócenie prawidłowej odpowiedzi hormonalnej na hipoglikemię Poprawa w zakresie zmienności rytmu serca, czasu opróżniania żołądka, wydzielania potu Tyden, Transplantation 1999, Navarro, Ann Neurol 1997, Allen, Clincal Transplant 1997, Recasens, Transplant Proc 2002

Powikłania sercowo-naczyni owe Mniejsza częstość zawałów serca u biorców SPK w porównaniu z przeczepieniem samej nerki (3% vs 20%, p=0.01) Regresja zmian w naczyniach wieńcowych (angiografia) w ciągu 4 lat obserwacji u 38% biorców trzustki a u żadnego chorego z niefunkcjonującym przeszczepem trzustki Poprawa czynności lewej komory- wzrost EF u SPK w porównaniu z biorcami KA (76.5% vs 64.3%, p=0.003) Mniejsza częstość nadciśnienia tętniczego SPK w porównaniu z okresem przed transplantacją i w porównaniu z KA Jukema, Diabetes 2002, La Rocca, Kidney Int 2001, Elliott, Circulation 2001 Mniejsza częstość zawałów serca u biorców SPK w porównaniu z przeczepieniem samej nerki (3% vs 20%, p=0.01) Regresja zmian w naczyniach wieńcowych (angiografia) w ciągu 4 lat obserwacji u 38% biorców trzustki a u żadnego chorego z niefunkcjonującym przeszczepem trzustki Poprawa czynności lewej komory- wzrost EF u SPK w porównaniu z biorcami KA (76.5% vs 64.3%, p=0.003) Mniejsza częstość nadciśnienia tętniczego SPK w porównaniu z okresem przed transplantacją i w porównaniu z KA Jukema, Diabetes 2002, La Rocca, Kidney Int 2001, Elliott, Circulation 2001

Wpływ na przebieg makroangiopati i Amputacje, konieczność angioplastyki, by- pass 0.11 epizodów/pacjento-lat u biorców trzustki Częstość amputacji kończyn dolnych porównywalna u SPK i KA (19%)- 5 lat obserwacji Progresja zmian tętnic szyjnych u biorców trzustki Zgony z powodu udarów u SPK -7.1 % Kalker, Clinical Transplant 1996, Nankivall, Transplantation 2000, Ojo, Transplantation 2001 Amputacje, konieczność angioplastyki, by- pass 0.11 epizodów/pacjento-lat u biorców trzustki Częstość amputacji kończyn dolnych porównywalna u SPK i KA (19%)- 5 lat obserwacji Progresja zmian tętnic szyjnych u biorców trzustki Zgony z powodu udarów u SPK -7.1 % Kalker, Clinical Transplant 1996, Nankivall, Transplantation 2000, Ojo, Transplantation 2001

Przeszczepianie izolowanych wysp trzustkowych – rys historyczny 1965r – prof. S. Moskalewski wykonał pierwszą izolację wysp trzustkowych (u świnki morskiej) Lata 70-te XX wieku pierwsze doświadczenia z przeszczepianiem wysp trzustkowych na modelu zwierzęcym Ricordi opracował pierwszą skuteczną metodę izolacji i przeszczepiania ludzkich wysp trzustkowych J.Shapiro- protokól Edmonton- insulinonieazleżność

Kwalifikacja chorych na cukrzycę do przeszczepienia izolowanych wysp trzustkowych Cukrzyca typu 1 źle wyrównana pomimo licznych prób modyfikacji insulinoterapii Częste epizody neuroglikopenii, nieświadomość hipoglikemii Częste epizody hiperglikemii z towarzyszącą kwasicą ketonową Czas trwania cukrzycy> 5 lat Nieoznaczalny peptyd C Masa ciała < 75 kg (M), <70 kg (K) P kreat<1,5 mg/dl, białkomocz <300 mg/dl Progresja retinopatii lub neuropatii pomimo właściwej insulinoterapii Choroba CVD dyskwalifikująca pacjenta od przeszczepienia trzustki Islet Transplantation Alone (ITA) - 48% lub 16%– Islet After Kidney Transplantation (IAK), Simultaneous Islet After Kidney (SIK)

Przeszczepianie izolowanych wysp trzustkowych Przeszczepienie ok. 8-9 tys. wysepek/kg masy ciała biorcy jest w stanie zapewnić insulinoniezależność Liczba pozyskiwanych wysp od jednego dawcy – tys wysepek Wyselekcjonowane wysepki podaje się w formie infuzji do żyły wrotnej (15-60 min) (wszczepienie do wątroby) Mała inwazyjność zabiegu w porównaniu do przeszczepienia trzustki

Efekty metaboliczne przeszczepienia izolowanych wysp trzustkowych Szybka utrata funkcji wysp Insulinoniezależność 44% po 3 latach, najlepsze ośrodki 50% biorców po 5 latach Brak ciężkich, objawowych hipoglikemii Zachowane wydzielanie peptydu C (C peptyd >0,3 ng/ml) chroni przed epizodami hipoglikemii, zapobiega szybkiej progresji powikłań

Przeszczepianie wysp trzustkowych Konieczność kilku infuzji (tendencja ↓) –Jedna- 36% –Dwie-44% –Trzy -18% Docelowo- jeden biorca- jedna infuzja Zagnieżdżenie się i przeżycie wysepek w miejscu implantacji- Instant blood-mediated inflamtory reaction (IBMIR)- utrata wysepek w wyniku aktywacji układu krzepnięcia i dopełniacza Brak prawidłowej rewaskularyzacji, niedotlenienie hiperglikemia, lipotoksyczność, leki immunosupresyjne Odrzucanie, autoimmunizacja Mikro i makrokapsułki- zapewnienie środowiska bogatego w tlen i substancje odżywcze, zmniejszenie immunogenności wysepek

Collaborative Islet Transplant Registry (CITR) 2010 Annual Report Exhibits Prepared by: CITR Coordinating Center The EMMES Corporation Rockville, MD Sponsored by: National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases National Institutes of Health Juvenile Diabetes Research Foundation Datafile Closure: March 21, 2011

CITR Recipients, Infusions and Donors by NIDDK/JDRF Sites and by ITA/IAK/SIK Consented, Registered and First Infused in

Total Number of Islet Allograft Infusion Procedures Performed and Number with Data Reported to CITR CITR-Participating North American Islet Transplant Centers

Total Number of Islet Allograft Infusion Procedures Performed and Number with Data Reported to CITR CITR-Participating European and Australian JDRF Centers

Total Number (N=828) of Islet Allograft Infusion Procedures Conducted and Entered in CITR Database, by Year and Infusion Procedure Number CITR-Participating North American and JDRF Centers,

PTA- leczenie z wyboru dla pacjentów ze złą kontrolą metaboliczną ITA- pacjenci z dużym ryzykiem zabiegu chirurgicznego

75% 59%

Korzyści –Dłuższe przeżycie w porównaniu z biorcami nerki od zmarłego dawcy lub dializowanymi –Wyrównanie metaboliczne –Mniejsze ryzyko sercowo-naczyniowe –Poprawa neuropatii –Zapobiega nefropatii, regresja wczesnych zmian –Stabilizacja retinopatii –Poprawa jakości życia Zagrożenia –Ryzyko zabiegu operacyjnego –Leczenie immunosupresyjne i jego powikłania Korzyści –Dłuższe przeżycie w porównaniu z biorcami nerki od zmarłego dawcy lub dializowanymi –Wyrównanie metaboliczne –Mniejsze ryzyko sercowo-naczyniowe –Poprawa neuropatii –Zapobiega nefropatii, regresja wczesnych zmian –Stabilizacja retinopatii –Poprawa jakości życia Zagrożenia –Ryzyko zabiegu operacyjnego –Leczenie immunosupresyjne i jego powikłania Przeszczepienie nerki i trzustki

Przeszczepienie trzustki lub wysp komplementarne opcje terapeutyczne Skuteczne zapobieganie hipoglikemii Insulinoniezależność - stała poprawa w transplantacji wysp, zbliżona do przeszczepienia trzustki około 60% po 5 latach Przeszczepienie trzustki- ryzyko zabiegu operacyjnego, dobre odległe przeżycie przeszczepu Przeszczepienie wysp- zabieg mało inwazyjny, wskazany dla chorych z ryzykiem CVD, suboptymalna jakość wysp, często więcej niż jeden dawca, wyczerpywanie się wysp, utrata funkcji, trudności w monitorowaniu wszczepienia, rozpoznawaniu odrzucania

Dziękuję za uwagę

Zapraszamy do Krakowa