Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Farmakogenetyka. - interdyscyplinarna dziedzina medycyny łącząca farmakologię i genetykę - badanie wpływu zmian w pojedynczym genie na odpowiedź organizmu.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Farmakogenetyka. - interdyscyplinarna dziedzina medycyny łącząca farmakologię i genetykę - badanie wpływu zmian w pojedynczym genie na odpowiedź organizmu."— Zapis prezentacji:

1 Farmakogenetyka

2 - interdyscyplinarna dziedzina medycyny łącząca farmakologię i genetykę - badanie wpływu zmian w pojedynczym genie na odpowiedź organizmu na lek bada skuteczność, bezpieczeństwo oraz interakcje między innymi lekami

3 Farmakogenomika badanie wpływu ekspresji wielu genów w komórkach poszczególnych tkanek na uwarunkowane dziedzicznie osobnicze różnice w reakcjach organizmu na leki

4 Farmakogenetyka ONE SIZE DOESN’T FIT ALL Leczenie tym samym lekiem w tej samej dawce różnych pacjentów może spowodować różne efekty Czynniki środowiskowe, dieta, wiek, styl życia, stan zdrowia i przyjmowane leki wpływają na odpowiedź organizmu na lek, jednak kluczowe dla stworzenia bezpiecznej i skutecznej farmakoterapii jest poznanie indywidualnych różnic w genotypie pacjenta Projekt Genomu Człowieka – różnice międzyosobnicze 0,1% DNA

5 Przyczyny odmiennego działania leków: przejściowe - hamowanie, indukcja stałe - polimorfizm, mutacje

6 DNA zawiera ~ 1,000,000 SNPs Haplotyp jest kombinacją SNPs single-nucleotide polymorphism polimorfizm pojedynczych nukleotydów

7

8 Pierwsze poznane zależności pomiędzy genetycznie uwarunkowanymi różnicami w aktywności enzymów a objawami niepożądanymi stosowanych leków Wrodzony deficyt osoczowej cholinesterazy – wydłużone zwiotczenie mięśni po suksametonium Dziedziczne warianty dehydrogenazy glukozo-6- fosforanów (G6PD) – hemoliza po lekach p-malarycznych Wrodzony deficyt dehydrogenazy aldehydowej (ALDH) związanej z metabolizmem etanolu – wrażliwość na działanie alkoholu

9 Indywidualne różnice w reakcji na leki - przykłady FenotypGenotyp Porfiria sulfonalowaDeaminaza porfobilinogenu (?) Nadwrażliwość na suksametoniumButyrylocholinesteraza Nadwrażliwość na prymachinę, fawizm (Vicia fava – bób) Dehydrogenaza glukozo-6-posforanu Zespół wydłużonego QTHERG, KCNE1/KvLQT1, MinRP1, inne kanały K Wolna/szybka acetylacja izoniazydu N-acetylotransferaza Złośliwa hipertermiaReceptor rianodyny Nietolerancja fruktozyAldolaza B Niewrażliwość na wazopresynęReceptor 2 wazopresyny Wrażliwość na alkoholDehydrogenaza aldehydu Nadrażliwość na debryzochinęCYP2D6 Oporność na kwas retinoinowyFuzja genu PML-RARA Toksyczność 6-merkaptopurynyMetylotransferaza tiopuryny Oporność na mefenytoinęCYP2C19 Niewrażliwość na insulinęReceptor insulinowy

10 Albuterol - example

11 u 20-75% pacjentów nie obserwuje się pożądanego efektu terapii 15-30% leków wykazuje działania niepożądane; z tego 6-7% groźne dla życia 0,32% pacjentów umiera co roku z powodu działań niepożądanych leków Odmienne reakcje na leki są 3 lub 4 co do częstości przyczyną zgonów i chorób Badania przyczyn efektów ubocznych leków rozpoczeły się w latach 50 XX wieku, a obecne badania genomu ludzkiego odnowiły te zainteresowania J Int Med. 2001,250, Trends in Pharmacol Sci 2001,6,298

12 Bezpieczeństwo USA Pacienci hospitalizowani z powodu objawów niepożądanych leków 4,986,000, ciężkich postaci 106,000 Nieprawidłowe dawkowanie leków (przedawkowanie, przyjmowanie zbyt dużych dawek lekó kosztuje >100 bilion dolarów rocznie in (zwiększona liczba hospitalizacji, zmniejszona wydajność pracowników, przedwczesna śmierć Wielka Brytania przybliżóny koszt niepożądanych działań leków - £45 million.

13 Odmienne działanie leków u poszczególnych pacjentów może być spowodowane uwarunkowanymi genetycznie zmianami procesów farmakokinetycznych: - wchłanianie i wydalanie (stężenie leku w surowicy i tkankach) - dystrybucja ( glikoproteina P, albuminy, alfa1-glikoproteina kwaśna (AGK) - metabolizm (enzymy I i II fazy biotransformacji) lub farmakodynamicznych -mechanizm działania, tj, kanały jonowe, receptory, szlaki przekazywania sygnałów w komórce (interakcje między lekami i efekty biologiczne) enzymy naprawiające DNA (podatność komórek na mutacje)

14

15 Latrice has been diagnosed with leukemia and should receive chemotherapy, e.g. purinethol 6- Mercaptopurine While most patients benefit from 6- Mercaptopurine treatment sometimes fatal side effects were observed It was unraveled by the identification of 6-Mercaptopurine metabolism by TPMT enzyme Case report

16 TPMT active TPMT inactive TPMT- thiopurine s-methyltransferase

17 Polimorfizm genu MDR-1 kodującego glikoproteinę P, białko transportujące leki przez błonę komórkową Genotyp MDR-1 a stężenie digoksyny w surowicy możliwe konsekwencje polimorfizmu zmienione wchłanianie leku zmienione stężenie leku w tkankach docelowych Mario Stefanovic, Univ. Hosp. Clincal Institue of Chemistry, Hr

18 Cytochrom P Nadrodzina: CYP - ponad 1000 genów 2. Rodzina :1, 2, 3,....- ponad 40% podobieństwa sekwencji aminokwasowej 3. Podrodzina: A, B, C, D, ponad 59% podobieństwa sekwencji aminokwasowej 4. Poszczególne enzymy: 1, 2, 3,.....>50 - ponad 98% podobieństwa sekwencji aminokwasowej Np : CYP2D6 - wariant 6 podrodziny D, rodziny CYP2

19 Mario Stefanovic, Univ. Hosp. Clincal Institue of Chemistry, Hr

20 genpolimorfizmlekikonsekwencje Transportery leków MDR1Ala893Ser; innewiele zmieniony transport leków do tkanek Enzymy I fazy CYP2A6delecja genu nikotynaprzyzwyczajenie CYP2C9 Inaktywacja genu (PM) warfaryna acekumarol lozartan krwawienie słabsze działanie hipotensyjne CYP2C19 Inaktywacja genu (PM) omeprazol diazepam większa skuteczność leku CYP2D6 Inaktywacja genu (PM) leki a-arytmiczne kodeina leki p-depresyjne trójcykliczne działanie toksyczne brak działania toksyczność Duplikacja genu (UM) kodeina nortryptylina Toksyczność Brak działania Enzymy II fazy NAT2 N-acetylo transferaza Inaktywacja genu (PM) sulfonamidy hydralazyna Nadwrażliwość toksyczność TPMT Metylo- transferaza tiopuryny Inaktywacja genu (PM) merkaptopurynymielotoksyczność Istotne klinicznie polimorfizmy genetyczne - przykłady

21 CYP2D6 - ponad 80 wariantów allelicznych Mario Stefanovic, Univ. Hosp. Clincal Institue of Chemistry, Hr

22 CYP2D6 polimorfizm i fenotyp Mario Stefanovic, Univ. Hosp. Clincal Institue of Chemistry, Hr

23

24

25 Istotne klinicznie polimorfizmy genetyczne – niezbędne modyfikacje leczenia ENZYMFENOTYPLEKIMODYFIKACJA CYP2D6 10% PM 7% UM kodeina, enkainind, flekainind uniknie stosowania u PM dezypramina, nortryptylina zmniejszenie dawki do 1/6-1/10 u PM 2-5 krotne zwiększenie dawki u UM CYP2C9 38% IM 3,7% PM warfaryna, acenokumarol, fenytoina, tolbutamid zmniejszenie dawki do 1/3-1/5 u PM CYP2C19 2-5% PM 10-23% PM Azjaci omeprazolwiększa skuteczność leczenia u PM TPMT 10% IM 0,33% PM Azatiopryna 6-merkaptopuryna 6-tioguanina zmniejszenie dawki do 1/5-1/15 u PM NAT % PMAmonafid inh. topoizomerazy zmniejszenie dawki o ok. 40% u PM Beta 2 Beta2-AR- Arg16 Beta2-AR- Gly16 albuterol większa skuteczność leczenia mniejsza skuteczność leczenia

26 CYP2D6 metabolizuje 25% przepisywanych leków Mario Stefanovic, Univ. Hosp. Clincal Institue of Chemistry, Hr

27 Istotne klinicznie polimorfizmy genetyczne – przykłady II genpolimorfizmlekikonsekwencje receptory leków Beta 1Arg389Glyizoproterenol słabsze wiązanie z receptorem Beta 2 Arg16Gly Thr164Ile agoniści receptora zmniejszone powinowactwo 5-HT2AHis452Tyr klozapinazmniejszone działanie LOX A motyw wiążący SP- 1 zileuton moteleukast brak działania ACE I/D 287nt Allel I Allel D Inhibitory ACE skuteczne słabsze działanie

28 GenLocusLek Receptor beta 25q31.32 beta2-agoniści salbutamol, salmeterol 5-LOX10q11.12inhibitory 5-LOX zileuton Receptor M27q35.36 antagoniści receptora muskarynowego (bromek ipratropium) Receptor M31q43.44 Receptory dla glikokortykosterydów 5q31GKS (prednizolon, beklometazon) fosfodiesteraza 4A19p13.2 teofilina fosfodiesteraza 4A5q12 CYP450różne montelukast, salmeterol, budezonid, teofilina Polimorfizmy genów a skuteczność leczenia astmy

29 Konsekwencje terapeutyczne toksyczne efekty uboczne leków (akumulacja leku jako konsekwencja upośledzonego metabolizmu u osobników wolno metabolizujących) aktywacja metabolizmu leków i tworzenie produktów toksycznych brak lub obniżony efekt terapeutyczny leku (osobnicy ultra-szybko metabolizujacy brak przemiany pro-leku w lek

30 Wskazania do badania profilu farmakogenetyczego Polimorficzny metabolizm leku Długotrwałe leczenie Mały współczynnik terapeutyczny Objawy toksyczne Niespodziewany wynik leczenia Zbyt niskie lub wysokie stężenie leku w surowicy Interakcja leków

31

32

33

34

35 Oznaczanie genotypu PCR - multiplex PCR; PCR-RFLP SSCP- single-stranded conformation polymorphism TGGE/DGGE – temperature/denaturating gradient gel electrpphoresis Mikromacierze – hybrydyzowanie sekwencji komplementarnych

36

37 Strategie w celu wyjaśnienia uwarunkowanej genetycznie reakcji na lek Badania asocjacyjne Praktyka kliniczna Stworzenie szybkich metod genotypowania Sekwencj onowanie genu Identyfikacja SNP Zebranie halotypów w populacji SNP MAPY atgccct atgC/Acct

38

39 Problemy w farmakogenetyce 1. Duża liczba wariantów allelicznych 2. Wiele nieznanych enzymów i polimorfizmów 3. Duża ilość informacji trudnych do interpretacji 4. Konieczność potwierdzenia wyników laboratoryjnych klinicznie

40 Czy farmakogenetyka jest już stosowana w praktyce? w ograniczonym zakresie badania wariantów polimorficznych enzymów cytochromu P450 przed zastosowaniem leczenia polimorfizm metylotransferazy tiopuryny w leczeniu białaczek u dzieci Badanie polimorfizmu syntazy leukotrienu C4 u chorych z nadwrażliwością na NLPZ

41 Cele farmakogenetyki stworzenie skutecznej i bezpiecznej farmakoterapii zdobycie wiedzy umożliwiającej przewidzenie indywidualnej odpowiedzi na leki właściwe dobranie leków indywidualizacja terapii - leki „na miarę” obniżenie kosztów leczenia

42 Znaczenie farmakogenetyki Firm farmaceutycznych - badania populacji - tworzenie nowych leków o najmniejszych efektach uboczny i najlepszych efektach terapeutycznych - poznanie możliwych skutków ubocznych działania leku Lekarza - możliwość właściwego wyboru leku Społeczeństwa - ograniczenie używania „złych” leków Pacjenta - właściwa terapia Cel końcowy - stworzenie genetycznego profilu metabolizmu leków, indywidualnie dla każdego pacjenta

43 ZAGADNIENIA Nowa praktyka w opiece zdrowotnej wykształcenie lekarzy, farmaceutów – posługiwanie się nowymi testami diagnostycznymi w celu odpowiedniego dawkowania leków Kto za to zapłaci? Obecne metody identyfikacji SNP są bardzo drogie. Firmy ubezpieczeniowe mogą nie chcieć płacić za dodatkowe badania. Sytuacja ekonomiczna może mięć wpływ na kierunek rozwoju firm farmaceutycznych. Etyka i poszanowanie prywatności Identyfikacja genetycznie uwarunkowanej predyspozycji do określonych chorób może mieć znaczenie dla pracodawców i firm ubezpieczeniowych. Kto będzie miał dostęp do genetycznych baz danych i informacji?


Pobierz ppt "Farmakogenetyka. - interdyscyplinarna dziedzina medycyny łącząca farmakologię i genetykę - badanie wpływu zmian w pojedynczym genie na odpowiedź organizmu."

Podobne prezentacje


Reklamy Google