Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Leki antyhistaminowe Post ę powanie w nag ł ych stanach alergicznych.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Leki antyhistaminowe Post ę powanie w nag ł ych stanach alergicznych."— Zapis prezentacji:

1 Leki antyhistaminowe Post ę powanie w nag ł ych stanach alergicznych

2 Typ I reakcji (anafilaksja) Reakcja antygenu z przeciwciałami IgE związanymi na powierzchni komórek tucznych Uwolnienie PG, histaminy, serotoniny, cząsteczek chemotaktycznych ATOPIA- dziedziczna skłonność do wybujałej reakcji typu I Postacie kliniczne: wstrząs, astma atopowa, alergiczne choroby oczu Postacie kliniczne ze szczególnym znaczeniem uwalniania histaminy: pokrzywka, alergiczny nieżyt nosa, katar sienny

3 Najczęstsze alergeny roztocza kurzu domowego: Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae, Acarus siro, Tyrophagus putrescentiae, Lepidoglyphus destructor grzyby, pleśnie: Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Alternaria alternata, Alternaria tenuis, Cladosporium herbarum, Mucor sp., Rhizopus sp., Absidia ramosoa, Penicillium notatum sierść i nabłonki zwierząt: sierść kota, psa, królika, chomika, świnki morskiej, szczura, pierze kurze, kacze, wełna owcza pyłki roślin:

4

5 Uwalnianie histaminy wywołuje: stres wydzielanie IgE w czasie reakcji nadwrażliwości (reakcji antygen – przeciwciało) substancje chemiczne (uwalniające histaminę niezależnie od IgE)

6 Zawartość histaminy w tkankach: płuca 33  g/g błona śluzowa nosa 15,6  g/g żołądek i dwunastnica 14  g/g skóra brzucha 6,6  g/g skóra twarzy 30,4  g/g serce 1,6  g/g mięśnie szkieletowe 0,97  g/g mózg 0,2  g/g wątroba 0,2  g/g

7 H1, H2, H3, H4 H1: mózg, m. gładkie w drogach oddechowych, przewód pokarmowy, układ moczowo-płciowy, układ sercowo-naczyniowy, rdzeń kręgowy, komórki śródbłonka, limfocyty… Cel leków przeciwhistaminowych

8 Pobudzenie receptora H 1 aktywuje fosfolipazę C, zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi na skutek rozszerzenia małych naczyń tętniczych (lokalne wysięki osocza krwi i obrzęki), zwiększa przepuszczalność naczyń włosowatych powodując skurcz komórek śródbłonka naczyń krwionośnych, co uniemożliwia przenikanie białek osocza, wody i komórek krwi do tkanek, ułatwia migrację leukocytów przez tworzenie białek adhezyjnych (selektyny) na powierzchni komórek śródbłonka, wywołuje reakcję bólową przez stymulację neuronalnych dróg aferentnych, skurcz mięśni gładkich oskrzeli i przewodu pokarmowego

9 Receptory H1Objawy kliniczne Skurcz mięśni gładkich oskrzeli i jelitSkurcz oskrzeli i jelit Rozszerzenie naczyń - tętniczych - pozawłosowatych żylnych błon śluzowych lub sk ó ry ze wzrostem ich przepuszczalności Obrzęk błon śluzowych- obturacja nosa i oskrzeli, wodnisty katar, reakcja typu bąbel/ rumień sk ó rze, obrzęk sk ó ry i tkanki podsk ó rnej Pobudzenie nerw ó w czuciowych Świąd nosa i kichanie Wzrost wydzielania gruczoł ó w błony śluzowej nosa i oskrzeli Zwiększona ilość wydzieliny śluzowej nosa i oskrzeli Rola histaminy…

10 Pobudzenie receptora H 2 zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi na skutek rozszerzenia małych naczyń tętniczych (w naczyniach w mniejszej ilości niż H 1 ); przyspiesza akcję serca i zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego; zwiększa wydzielanie gruczołów, a przede wszystkim gruczołów błony śluzowej żołądka (nasilenie wydzielania kwasu solnego i pepsyny); hamuje układ odpornościowy poprzez zmniejszenie uwalniania przeciwciał i cytokin z limfocytów oraz zmniejszanie proliferacji limfocytów T

11 Testy skórne Odczulanie Typ I reakcji (anafilaksja) Figure 19.3

12 Odczulanie polega na zmianie szlaku odpowiedzi z dominującej limfocytów Th2 z produkcją przeciwciał IgE na odpowiedź limfocytów Th1 z produkcją przeciwciał IgG

13 Odczulanie (immunoterapia) Wstrzykiwanie alergenu śródskórnie w małych zwiększających się dawkach w celu wywołania niewrażliwości na alergen Rozpoczynać odpowiednio wcześniej, aby zakończyć przed okresem kwitnienia Po zakończeniu odczulania godzinna obserwacja pacjenta (wstrząs anafilaktyczny) Poprawa kliniczna u około 80% pacjentów po 2-3 letniej terapii Preparaty: Pollinex (mieszanina 12 pyłków traw) Catalet (mieszanina pyłków traw, chwastów, drzew) Pharmalgen (jady owadów – osy, pszczoły)

14 Przeciwwskazania do immunoterapii: choroby autoimmunizacyjne, niedobory immunologiczne, zaawansowane choroby serca, nerek, płuc przebyty stan astmatyczny, ciąża ostre zakażenia wraz z gorączką, napady duszności osoby poza przedziałem wiekowym 5 – 45 lat

15 II generacja azelastyna * cetirizyna loratadyna desloratadyna dimetinden ebastina klemastyna hydroksyzyna feksofenadyna lewocetirizyna terfenadyna

16 Leki przeciwhistaminowe- antagoniści H1 Leki przeciwuczuleniowe -pokrzywka, katar sienny, -polekowe reakcje alergiczne Leki pomocnicze - wstrząs anafilaktyczny - astma oskrzelowa sezonowa Leki przeciwwymiotne - profilaktyka ch. lokomocyjnej -zaburzenia przedsionkowe

17 Leki przeciwhistaminowe I generacji- „klasyczne” Blokada H1- konkurencyjna i odwracalna, ale niewybiórcza Działanie przeciwświądowe- blokowanie rH oraz komponenta miejscowo znieczulająca Powinowactwo do innych receptorów- blokowanie receptorów: -Cholinergicznych -Serotoninowych -Adrenergicznych -Dopaminergicznych

18 Leki przeciwhistaminowe I generacji Farmakokinetyka: -Dobrze wchłaniane z p.p. -Działają po min. od podania p.o. -Szczyt po 1 godzinie -Czas działania 4-6 h -Znaczna lipofilność -Biotransformacja w wątrobie, indukcja enzymów mikrosomalnych. -Tachyfilaksja

19 Leki przeciwhistaminowe I generacji Działania niepożądane - OUN- senność, otępienie, zaburzenia koordynacji, uczucie zmęczenia -Działanie cholinolityczne -Wzrost apetytu -↓ RR, częstoskurcz; ANTAZOLINA- lek antyarytmiczny w zaburzeniach nadkomorowych -Uczulenia na leki !!! -Leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość szpikowa (meklizyna, cylkizyna, tenalidyna) -Drżenia mięśniowe, szum w uszach, zawroty głowy -Zaburzenia w oddawaniu moczu przy przeroście prostaty -Suchość, zaburzenia widzenia, zaburzenia akomodacji (receptor muskarynowy) -Biegunki, zaparcia, nudności

20 Leki przeciwhistaminowe I generacji Przeciwwskazania: -Leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość -Jaskra -Przerost gruczołu krokowego -Nadwrażliwość na lek -Napady astmy oskrzelowej -Stosowanie łącznie z : anksjolitykami alkoholem

21 Leki przeciwhistaminowe I generacji- wskazania Ostre, natychmiastowe reakcje alergiczne- skuteczne zwłaszcza w pokrzywkach z nasilonym świądem- podawane pozajelitowo W leczeniu przewlekłym zastąpione przez leki II generacji OUN: hamowanie ośrodka wymiotnego i zaburzeń błędnikowych: -Dimenhydrynat (Aviomarin) -Chloropiramina -Prometazyna (Diphergan) Miejscowe zmiany uczuleniowe: atopowe zapalenia skóry, stany po ukąszeniach Pomocniczo we wstrząsie i chorobie posurowiczej- pozajelitowo: antazolina obrzęk naczynioruchowy, odczyny polekowe, reakcje uczuleniowe ze strony układu pokarmowego

22 Ostre zatrucia lekami przeciwhistaminowymi I generacji Najczęściej u dzieci i przy próbach samobójczych Główne objawy- drgawki i śpiączka Objawy atropinowe Senność, zaburzenia orientacji, chodu, halucynacje, stupor Wzmożenie odruchów, drżenia, pobudzenie, oczopląs, hipertermia, drgawki

23 Leczenie zatruć antyhistamikami: Podtrzymanie oddychania Diazepam w przypadku wystąpienia drgawek Sztuczne oddychanie Działanie przeciwcholinergiczne – antidotum fizostygmina

24 Preparaty złożone BETADRIN- antihistaminicum difenhydramina + alfa-adrenomimetyk nafazolina+ kwas borowy RHINOPHENAZOL- antazolina + nafazolina COMAROL- difenhydramina + lidokaina DISOPHROL- deksobromfeniramina + pseudoefedryna

25 Cechy idealnego leku przeciwhistaminowego Silne i wybiórcze działanie przeciwhistaminowe Duża rozpiętość pomiędzy dawką lecznicza a toksyczną Szybki początek działania Krótki okres półtrwania, ale dawkowanie raz dziennie Brak akumulacji w ustroju, szybki zanik działania po odstawieniu Wydalany w możliwie niezmienionej postaci Krótkotrwałe tłumienie odczynów skórnych Brak działań niepożądanych Brak tachyfilaksji Brak interakcji z lekami, pokarmami, alkoholem

26 Ogólna charakterystyka grupy… Dobrze wchłaniają się z p.p. Szybki początek działania Długi czas działania Wybiórcze i silne działanie względem obwodowych rH1 Duża skuteczność podczas długotrwałego leczenia Wysoki stopień bezpieczeństwa- słabo przechodzą do OUN Metabolizowane w wątrobie CYP 3A4-INTERAKCJE!!!- wyjątek cetirizyna, lewocetirizyna oraz lewokobastyna- wydalane przez nerki, Mniej skuteczne od leków I generacji w odczynach alergicznych z dużym komponentem psychicznym

27 Podział leków przeciwhistaminowych II generacji Leki o długim działaniu podawane doustnie -Cetirizyna i lewocetirizyna -Loratydyna i dezloratydyna -Mizolastyna, feksofenadyna, azelastyna, ebastyna, astemizol, terfenadyna Lekki o krótkim działaniu podawane doustnie - Akrywastyna (3x na dobę) Leki podawane miejscowo na błony śluzowe nosa/spojówek - azelastyna, emedastyna, lewokobastyna  Leki działające dodatkowo na komórki zapalenia alergicznego (in vitro) - cetylizyna (Zyrtec), loratydyna, azelastyna

28 LEKI PRZECIWHISTAMINOWE II GENERACJI METABOLIZOWANE W WĄTROBIE POSIADAJĄCE AKTYWNE LUB WYŁĄCZNIE NIEAKTYWNE METABOLITY LEK I JEGO AKTYWNY METABOLIT LEK NIEPOSIADAJĄCY AKTYWNYCH METABOLITÓW TERFENADYNA- FEKSOFENADYNA ASTEMIZOL- NORASTEMIZOL LORATYDYNA- DEZLORATYDYNA EBASTYNA- KAREBASTYNA MIZOLASTYNA EMEDASTYNA FEKSOFENADYNA DEZLORATYDYNA

29 Działania niepożądane Duża rozpiętość terapeutyczna Mała toksyczność Brak działań teratogennych na płód- kategoria B (wyjątek- kategoria C: astemizol, terfenadyna, hydroksyzyna, triprolidyna) Nie zalecane w ciąży i w trakcie karmienia Objawy ze strony OUN podobnie jak placebo ( możliwa jednak senność) Można w jaskrze i przeroście gruczołu krokowego- brak komponenty cholinolitycznej Możliwość wystąpienia groźnych zaburzeń rytmu serca- częstoskurcze nadkomorowe Wydłużenie czasu QT-(astemizol, ebastyna oraz terfenadyna) Nie nasilają działania toksycznego alkoholu i anksjolityków Powodują tachyfilaksję przy długotrwałym stosowaniu (ale nie cała grupa)

30 Bezpieczeństwo stosowania leków przeciwhistaminowych II generacji ↓ metabolizmu wątrobowego- cytochrom P450 -Leki p/grzybicze: ketokonazol, itrakonazol, -Makrolidy: erytromycyna, klarytromycyna -Inhibitory proteaz HIV: ritonawir -Leki przeciwserotoninowe: fluwoksamina, sertralina -Sok grejpfrutowy

31 Loratadyna Działanie: Długo działający lek przeciwhistaminowy II generacji, wybiórczy antagonista obwodowych receptorów H1. Należy do pochodnych piperydyny. W badaniach in vitro wykazano wpływ na komórki zapalne odczynu alergicznego (nie potwierdzone u ludzi). Loratadyna nie wykazuje działania cholinolitycznego ani depresyjnego na OUN (nie powoduje sedacji, upośledzenia czynności poznawczych ani wydolności psychomotorycznej). Po 12 miesiącach stosowania nie powoduje tachyfilaksji.

32 Loratadyna wchłania się dobrze p.o. początek działania 1,5 h po podaniu t1/2 : 8-11 h Działanie utrzymuje się ok. 24 h. Metabolizm wątrobowy (cytochrom P-450)→ czynny metabolit dezloratadyna, która powoduje wydłużenie czasu działania leku i jest wydalana przez nerki. Słabo przenika do OUN. Przenika do pokarmu kobiecego. W przypadku niewydolności nerek lub wątroby oraz u pacjentów w podeszłym wieku dochodzi do przedłużenia czasu działania leku; w takim przypadku konieczna jest modyfikacja dawkowania

33 Loratadyna Preparaty: Alerfan, Aleric, Claritine, Flonidan, Loratydyna, Loratan, Loratine Preparaty złożone: CLARINASE = pseudoefedryna + loratadyna

34 Cetirizyna Silny wybiórczy antagonista receptora H1 II generacji o długim czasie działania, pochodna piperazyny. Hamuje nadreaktywność błony mięśniowej oskrzeli W dawkach leczniczych nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych i serotoninergicznych, dzięki czemu pozbawiona jest właściwości sedatywnych.

35 Cetirizyna  Jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego,  maksymalne stężenie we krwi osiąga 0,9 h po podaniu p.o.- najszybciej działający lek II generacji  t1/2 jest zróżnicowany, wynosi: u dorosłych 10 h, u dzieci rż. 6 h, u dzieci rż. 5 h.  Czas ten ulega wydłużeniu w przypadku niewydolności nerek.  Wiąże się z białkami osocza w 93%.  Słabo przenika do OUN.  Wydalana głównie przez nerki (70% w postaci niezmienionej).

36 cetirizyna Preparaty: Allertec, Amertil, Letizen, Virlix, Zodac, Zytrec, Preparaty złożone: CIRRUS= pseudoefedryna + cetirizyna

37 Lewocetirizyna w porównaniu z cetirizyną CETIRIZYNALEWOCETIRIZYNA MAX. stężenie w osoczu (godziny) 0,5- 1 Okres półtrwania w osoczu (godziny) ≈107,9±1,9 % substancji wydalonej w postaci niezmienionej ≈ 66%≥85% Powinowactwo do receptora H1 (nmol/l) 6,33,2 Czas wiązania z receptorem H1 (minuty) Objętość dystrybucji (l/kg mc.)0,4≤0,4

38 Porównanie częstości występowania działań niepożądanych OBJAWLewocetirizyna 5 mg Cetirizyna 10 mg Placebo Senność5,6%13,7%1,3% Suchość w jamie ustnej 2,6%5,0%1,3% Ból/zawroty głowy 2,4%2,0%2,9% Uczucie zmęczenia 1,5%5,9%0,5% Osłabienie1,1%-1,3%

39 Kliniczne zastosowanie leków przeciwhistaminowych II generacji Leczenie sezonowego i całorocznego alergicznego nieżytu nosa Alergicznego zapalenia spojówek Łagodzą objawy: kichanie, wodnisty katar, świąd, łzawienie Ostra i przewlekła samoistna pokrzywka, pokrzywka fizykalna Atopowe zapalenie skóry Pomocniczo: sezonowa, alergiczna astma oskrzelowa, łagodna astma całoroczna

40 Anafilaksja (definicja): - swoista antygenowo ostra reakcja immunologiczna z udziałem IgE, przebiegająca z rozszerzeniem naczyń i skurczem mięśni gładkich oskrzeli, powodująca zagrożenie życia. Czynnikami wywołującymi są antygeny resztkowe (hapteny) lub antygeny pełne. Często przyczyną rozwoju tych reakcji są leki preparaty krwi i pokarmy.

41 Trudności Pokarm może być: 1.Źródłem alergenów 2.Bezpośrednio uwalniać histaminę (truskawki, pomidory) 3.Zawierać histaminę i tyraminę (sery fermentowane i orzechy)

42 Rodzaje reakcji anafilaktycznych: 1. Reakcje IgE-zależne (np. penicyllina, użądlenia owadów błonkoskrzydłych, lateks) 2. Reakcje uwarunkowane kompleksami immunologicznymi (np. krew i preparaty krwi) 3. Bezpośrednie działanie na komórki tuczne (np. środki cieniujące stosowane w radiologii) 4. Nieprawidłowy metabolizm kwasu arachidonowego (np. kwas acetylosalicylowy)

43 Reakcje IgE-zależne: Występowanie reakcji anafilaktycznych u ludzi najczęściej uwarunkowane jest obecnością przeciwciał klasy IgE. Histamina i inne mediatory komórek tucznych powodują reakcje natychmiastową, a cytokiny prawdopodobnie ją nasilają i przedłużają.

44 Reakcje uwarunkowane tworzeniem kompleksów immunologicznych: Klinicznie następstwa tworzenia kompleksów immunologicznych mogą być bardzo podobne do IgE- zależnej reakcji anafilaktycznej. Krążące antygeny tworzą kompleksy z przeciwciałami szczególnie klasy IgG. Zostaje aktywowana kaskada dopełniacza co prowadzi do nacieku neutrofili, które uwalniają enzymy lizosomalne uszkadzające tkanki. Anafilatoksyny C3a C5a mają także zdolność do degranulacji komórek tucznych oraz skurczu mięśni gładkich.

45 Bezpośrednie działanie na komórki tuczne: Reakcje anafilaktoidalne mogą być rezultatem uwolnienia mediatorów z komórek tucznych i bazofilów. Mechanizmy według których przebiega reakcja, nie wymaga udziału antygenu ani przeciwciał i nie są do końca zrozumiałe. Teoretycznie pewne znaczenie może mieć zwiększona liczba komórek tucznych, wzrost ich zdolności do uwalniania mediatorów, a także zwiększona wrażliwość na mediatory. Ten typ reakcji nie wymaga uprzedniego uczulenia i nie musi być poprzedzony wcześniejszą ekspozycją na czynnik wywołujący.

46 Zaburzenia metabolizmu kwasu arachidonowego: Kwas acetylosalicylowy może być czynnikiem wywołującym astmę, obrzęk naczynioruchowy oraz reakcje anafilaktoidalną. Istnieje wiele dowodów, że tego typu reakcje są uwarunkowane mechanizmami nieimmunologicznymi. Po pierwsze, nie udało się wykazać istnienia przeciwciał przeciw kwasowi acetylosalicylowemu. Po drugie, chorzy tolerują związki, których budowa jest podobna do kwasu acetylosalicylowego (np. salicylan sodu lub choliny). Po trzecie, chorzy nie tolerują związków, które mają inną strukturę, ale cechuje je podobna do kwasu acetylosalicylowego aktywność biochemiczna. Te tzw. niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) hamują enzym - cyklooksygenazę, który warunkuje przemianę kwasu arachidonowego w prostaglandyny.

47 Reakcje anafilaktoidalne (pseudoanafilaktoidalne, pseudoalergiczne) są podobne pod względem obrazu klinicznego, dochodzi do nich jednak bez udziału mechanizmów immunologicznych i często mechanizm ich powstawania pozostaje nieznany. Reakcje te mogą być spowodowane przez środki cieniujące stosowane w radiologii, dekstran, morfina i leki zwiotczające mięśnie, które mają bezpośredni wpływ na komórki tuczne.

48 Radiologiczne środki cieniujące –Częstość występowania: 1,7% wykonywanych urografii, częściej u atopików i osób leczonych B-blokerami. Zgon 1/ urografii. +Bezpośrednie uwalnianie mediatorów z mastocytów, aktywacja układu dopełniacza, zwiększenie objętości osocza i wystąpienie kardiogennego obrzęku płuc u chorych z chorobą niedokrwienną serca. + U 16 %-44% pacjentów dochodzi do reakcji po ponownym podaniu kontrastu.

49 Czynniki wywołujące: 1. Leki (penicylina, heterologiczne surowice odpornościowe, hormony peptydowe - insulina, ACTH, hormon antydiuretyczny, enzymy - streptokinaza, środki cieniujące używane w radiologii (środki kontrastowe), opiaty, leki stosowane do znieczulania i zwiotczające mięśnie, pentamidyna oraz preparaty krwiozastępcze - dekstran, kwas acetylosalicylowy i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne). 2. Produkty pochodzenia ludzkiego (krew, osocze, nasienie, immunoglobuliny). Pozajelitowe podawanie preparatów białkowych- surowic zwierzęcych, szczepionek, preparatów krwiopochodnych i krwiozastępczych, 3. Odczulanie swoiste (szczepionki do odczulania) 4. Owady żądlące (zwłaszcza rzędu błonkoskrzydłych). Uczulenia na jad owadów 5. Pokarmy (jaja, mleko, orzechy, ryby, skorupiaki i inne). 6. Lateks. 7. Czynniki fizyczne (zimno, wysiłek). 8. Czynniki idiopatyczne (nieznane).

50 Wstrząs anafilaktyczny Nagły początek-reakcja na powtórny kontakt z alergenem Objawy (skutek działania histaminy na receptory H1 i H2): -Układ sercowo- naczyniowy: hipotensja, tachykardia, objawy wstrząsu, niewydolności wieńcowej, niewydolności lewej komory -- Układ oddechowy: obrzęk Quinckego, objawy astmy, chrypka, -Przewód pokarmowy: bóle brzucha, biegunki, wzdęcia -Skóra: świąd, pokrzywka, obrzęk

51 Leczenie reakcji anafilaktycznej Kiedy rozpocząć leczenie adrenaliną? Większość zgonów z powodu wstrząsu anafilaktycznego wynika z opóźnienia włączenia leczenia adrenaliną. Świąd/uczucie gorąca na i pod językiem oraz w gardle, w obrębie dłoni i stóp Adrenalina we wstrząsie Dorośli 1,0 ml adrenaliny 1:1000 rozcieńczonej w stosunku 1:10 z 0,9% NaCl podawać powoli

52 Leczenie reakcji anafilaktycznej Utrzymanie drożności dróg oddechowych. Intubacja. Tracheotomia. Konikotomia. Utrzymanie hemodynamiki ciśnienia tętniczego krwi. Dopamina 5-20µg/kg/min. Leki antyarytmiczne Blokery kanału wapniowego Cechy niedokrwienia w EKG: nitrogliceryna

53 Etapy wstrząsu Kompensacja wstrząsu –Autotransfuzja Dekompensacja wstrząsu –przemieszczenie krwi do narządów centralnych Faza nieodwracalna –Uszkodzenie wielonarządowe –Zgon pomimo leczenia farmakologicznego

54 Wstrząs anafilaktyczny- postępowanie w ostrej reakcji Epinefryna – s.c. 0,2-0,5 mg co min - i.v. 2,5-5 mg w 500ml 0,9% NaCl (10-40 kropel/min) Leki wspomagające - Leki blokujące receptory H1 i H2 -Aminofilina (0,24-0,48 g i.v.) -Glikokortykosteroidy (metyloprednizolon lub hydrokortyzon mg i.v.) -Sole wapnia ( glukonian wapnia 10% roztwór-10 ml)


Pobierz ppt "Leki antyhistaminowe Post ę powanie w nag ł ych stanach alergicznych."

Podobne prezentacje


Reklamy Google