Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Genetyka nowotworów. czynniki środowiskowe i genetyczne choroba genetyczna dotycząca komórek somatycznych 1/3 osób w populacji nowotwory dziedziczne.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Genetyka nowotworów. czynniki środowiskowe i genetyczne choroba genetyczna dotycząca komórek somatycznych 1/3 osób w populacji nowotwory dziedziczne."— Zapis prezentacji:

1 Genetyka nowotworów

2

3

4

5

6 czynniki środowiskowe i genetyczne choroba genetyczna dotycząca komórek somatycznych 1/3 osób w populacji nowotwory dziedziczne 5 % częstych nowotworów (rak sutka, rak jelita grubego) predyspozycja genetyczna dla jednego rodzaju nowotworu rodzinny zespół predyspozycji do rozwoju różnych nowotworów

7 proces wieloetapowy - kumulacja mutacji wielu genów komórkowych - klonalna selekcja komórek charakteryzujących się agresywnym wzrostem mutacje trzech klas genów: onkogenów, genów supresorowych i genów naprawczych nowotwór jest następstwem sumowania się skutków mutacji. pierwsza mutacja może być odziedziczona (nowotwory rodzinne), zwykle powstaje w komórkach somatycznych wraz z upływem czasu czas niezbędny do skumulowania skutków mutacji

8 45-letnia kobieta diagnozowana z powodu powiększonej śledziony, L:31 tys, płytki:650 tys, szpik bogatokomórkowy w badaniu cytogenetycznym w wielu komórkach szpiku obecny tzw. chromosom Philadelphia (95% osób)der(22)t(9;22)(q34;q11.2) rozpoznanie: przewlekła białaczka szpikowa klonalny rozrost komórek układu hematopoetycznego szpiku nadmierna ekspresja onkogenu BCR-ABL ABL (protoonkogen Abelson) kodujący kinazę tyrozynową (9q34-udział w cyklu komórkowym i przekazywaniu sygnałów) BCR (gen regionu breakpoint cluster) koduje fosfoproteinę (22q11)

9 Protoonkogeny RETkinaza tyrozynowamutacjeMEN2a i b punktowe rak brodawczakowaty tarczycy MYCcz. transkrypcyjnytranslokacjechłoniak reguluje cykl iamplifikacjeBurkitta aktywność telomerazymutacje  -cz.transkrypcyjnymutacjepolipowatość jelita katenina grubego BCL2hamuje apoptozętranslokacjechłoniaki ABLreguluje cykltranslokacjeCML MDM2inaktywacja p53amplifikacjamięsaki kości, tk.miękkich K-RASprzekazywanie mutacje60-80% raków trzustki N-RASsygnału25-30% różnych guzów H-RAS

10 2-letni chłopiec: zez zbieżny prawego oka, leukokoria (biały refleks źrenicy), w badaniu okulistycznym pojedynczy guz w obrębie siatkówki. Retinoblastoma guz embionalny 1/18-30 tys. gen RB1 gen supresorowy guzów białko Rb -reguluje procesy proliferacji komórek w czasie cyklu komórkowego Teoria dwóch uderzeń („two hits”) 40% mutacja germinalna (ale tylko 10% ma wywiad) nosiciele ryzyko innych nowotworów: kostniako- mięsaki, mięsaki tkanek miękkich, czerniaki postać obustronna, wieloogniskowa (30%) objawy w 1 r.ż.

11 Postać jednostronna (70%) objawy m.ż. 30% ma mutację germinalną pacjenci z postacią wrodzona wymagają opieki do 7 r.ż badania molekularne: ocena mutacji w tkance guza, poszukiwanie tych mutacji we krwi pacjenta osoba z postacią obustronną 50% szans na przekazanie genu potomstwu, rozwoju choroby 45% (bo bardzo duże ryzyko mutacji somatycznej) osoba z postacią jednostronną ryzyko 7-15% (może mieć mutację) 90% dzieci z retinoblastoma to pierwsze osoby w rodzinie !! Badać rodziców okulistycznie.

12 27-letnia kobieta zgłasza się do poradni genetycznej, rozpoznano u niej raka sutka, zarówno jej matka jak i dwie ciotki ze strony matki i dziadek ze strony matki mieli raka sutka. Wykonano badania w kierunku mutacji BRCA1 i BRCA2. Jest nosicielka mutacji BRCA2. Po wykonaniu badań u członków rodziny, jedna kobieta zdecydowała się na profilaktyczna mastektomię jedna na usuniecie jajników. Mutacje tych dwóch genów w 70-80% rodzinnych raków sutka BRCA1 i BRCA2 kodują białka jądrowe utrzymujące integralność genomu poprzez regulację naprawy DNA i cyklu komórkowego.

13 Geny supresorowe, tworzenie guza według teorii „dwóch uderzeń”, somatyczna utrata drugiego allelu. BRCA1 i BRCA2 predysponują do raka sutka i jajnika BRCA1 - rak prostaty, jelita grubego BRCA2 - rak prostaty, trzustki, dróg żółciowych, pęcherzyka żółciowego i raka sutka u mężczyzn ryzyko odziedziczenia 50% ale niekompletna penetracja i różna ekspresja nie można przewidzieć wieku wystąpienia brak odziedziczonej mutacji nie przesądza o mniejszej predyspozycji, krewni I stopnia mogą mieć wspólne geny o mniejszej penetracji

14 Kumulacyjne ryzyko w wieku 70 lat (%) rak sutka jajnikaprostaty BRCA BRCA populacja Empiryczne ryzyko rozwoju raka sutka populacyjne1/10-128% krewna I >55r.ż.1/812% krewna I <55 r.ż.1/618% krewna I <45 r.ż.1/330% krewna I z obustr.1/250%

15 Rak sutka profilaktyka Gdy ryzyko 2x populacyjne (1/6): co roku badanie przedmiotowe mammografia od 35 r.ż. co roku do 50 r.ż potem co 18 m-cy biopsja cienkoigłowa badani nad tamoxifenem (antyestrogen) usunięcie jajników u nosicieli BRCA1 zabezpiecza przede rakiem jajnika i zmniejsza ryzyko raka sutka o 50% mastektomia (ryzyko 1/4) ??

16 50% mieszkańców krajów zachodnich do 70r.ż. będzie mieć guza jelita grubego z tego 10% rozwinie się rak. 35-letni pacjent po całkowitej kolektomii skierowany do poradni genetycznej ( w badaniu mnogie polipy, hist-pat polipowatość jelita grubego), w badaniu dna oka ma wrodzony przerost nabłonka barwnikowego siatkówki. Wielu krewnych zmarło z powodu raka jelita grubego. Wykryto mutacje genu APC. FAP (rodzinna polipowatość jelita grubego, APC) 2-3/10 tys stanowi 1% raków jelita grubego 15% raków jelita grubego ma charakter rodzinny mutacje APC stwierdza się w 80% guzów sporadycznych Apc reguluje transkrypcję, adhezje komórkową, migracje komórek, apoptozę i proliferację.

17 Proces rozwoju raka jelita grubego proces wieloetapowy. Poza mutacja genu APC dodatkowo aktywacja onkogenów K-ras, N-ras, inaktywacja supresora na 18q, inaktywacja p53 itd. W trakcie gromadzenia mutacji -komórki nabywają cech inwazyjnych FAP - -setki polipów w jelicie grubym pomiędzy r.ż. penetracja 7% do 21r.ż., 87% do 45 r.ż., 93% do 50 r.ż. CHRPE (congenital hypertrophy of retinal pigment epithelium) niepełna choć prawie całkowita penetracja

18 20-30% pacjentów to nowe mutacje, różna ekspresja u członków rodzin, nie można przewidzieć nasilenia zmian czy wystąpienia choroby Profilaktyka sigmoidoskopia co 1-2 lata od r.ż. Zespoły alleliczne: zespół Gardnera: kostniaki żuchwy, torbiele naskókowe zespół Turcota: pierwotne guzy mózgu

19 Geny supresorowe p53cz.transkrypcyjnyzespół Li-Fraumeni, większość cykl komórkowyguzów sporadycznych apoptozę Rbkontrola przejściaretinoblastoma, guzy do fazy S sporadyczne VHLhamuje czynnik wzrostuzespól von Hippel-Lindau środbłonka naczyń(liczne hemangioma) WT1czynnik transkrypcyjnydziedziczny nefroblastoma wpływ na ekspresję p53guz Wilmsa NF1inaktywuje aktywnąneurofibromatoza typ1 postać onkogenu RAS BRCA1 SMAD4czynnik transkrypcyjnyguzy sporadyczne, młodzieńcza polipowatość jelita

20 38 -letnia kobieta skierowana do poradni genetycznej z powodu wywiadu rodzinnego: ojciec, brat, wielu krewnych II miało raka jelita grubego a siostra i ciotka dodatkowo raka endometrium. Wywiad sugeruje HNPCC (hereditary nonpolyposis colon cancer) niepolipowaty rak jelita grubego w badaniu guza u osoby chorej poszukuje się zjawiska niestabilności powtórzeń mikrosatelitarnych potem mutacji w genach naprawczych HNPCC mutacje w genach naprawczych 2-5/ % wszystkich raków jelita grubego geny naprawcze: MSH2,MSH6, MLH1, MLH3, PMS1,PMS2 (homologi genów mutatorowych u E. Coli) geny naprawcze błędnie sparowanych zasad

21 Błędy w syntezie prowadzą do deformacji podwójnej helisy DNA co przyciąga białka kodowane przez geny mutatorowe a takie kompleksy przyciągają inne enzymy służące do naprawy HNPCC 80% penetracji, średni wiek <50 r.ż. brak polipów, podejrzenie tylko na podstawie wywiadu inne nowotwory w rodzinach: rak żołądka, jelita cienkiego, trzustki, nerki, endometrium, jajnika nie ma ryzyka raka sutka czy płuc profilaktyka kolonoskopia od 25 r.ż., kolektomia ryzyko przekazania genu 50%, rozwoju choroby 45% niekompletna penetracja, zróżnicowana ekspresja nie można przewidzieć ani wieku wystąpienia ani nasilenia objawów

22 Wywiad: wykluczenie FAP 3 członków rodziny z taka samą diagnozą jeden jest krewnym I dwóch pozostałych choroba w co najmniej dwóch pokoleniach przynajmniej u jednej osoby diagnoza <50 r.ż. Rozróżnia się Lynch 1- nowotwory jelita grubego Lynch 2- dodatkowo inne nowotwory

23 Inne defekty naprawy DNA Ataksja teleangiektazja: defekt zahamowania komórki po uszkodzeniu DNA: uszkodzenie móżdżku, upośledzenie odporności, wrażliwość na promieniowanie, niestabilność chromosomów, predyspozycja do białaczek i chłoniaków Zespól Blooma: niedobór helikazy uczestniczącej w replikacji DNA: niski wzrost, wrażliwość na światło, upośledzenie odporności, niestabilność chromosomów, predyspozycja do nowotworów Xeroderma pigmentosum: upośledzona naprawa DNA: nadwrażliwośc na światło słoneczne, plamy piegowate na skórze, czerniaki

24 Cechy sugerujące dziedziczną predyspozycję do nowotworów Wielu krewnych I lub II stopnia z powszechnymi nowotworami wielu krewnych z tzw. pokrewnymi nowotworami: sutka i jajnika, jelita grubego i endometrium dwóch członków z takim samym rzadkim nowotworem nietypowy bardzo wczesny wiek wystąpienia obustronny nowotwór nawrót nowotworu nowotwór dotyczący dwóch różnych narządów u tej samej osoby


Pobierz ppt "Genetyka nowotworów. czynniki środowiskowe i genetyczne choroba genetyczna dotycząca komórek somatycznych 1/3 osób w populacji nowotwory dziedziczne."

Podobne prezentacje


Reklamy Google