Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

CO-I KNTM/K i CzS Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich/Kości i Czerniaka Skóry Zasady leczenia imatinibem.

Коpie: 1
CO-I KNTM/K i CzS Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich/Kości i Czerniaka Skóry Zasady leczenia imatinibem.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "CO-I KNTM/K i CzS Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich/Kości i Czerniaka Skóry Zasady leczenia imatinibem."— Zapis prezentacji:

1 CO-I KNTM/K i CzS Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich/Kości i Czerniaka Skóry Zasady leczenia imatinibem w przypadkach nieoperacyjnych/przerzutowych GIST, czynniki wpływające na wyniki leczenia chorych na zaawansowany GIST, postępowanie w toksyczności terapii imatinibem 06/2009

2 CO-I KNTM/K i CzS Leczenie GIST – zasady postępowania I. Radykalne leczenie chirurgiczne jest podstawową i jedyną metodą prowadzącą do wyleczenia chorych na mięsaki – w tym mięsaki zrębu przewodu pokarmowego - GIST. II. Imatinib mesylate (Glivec®) należy stosować u chorych na nieoperacyjny/rozsiany GIST, ponieważ jest jedynym skutecznym i obecnie jedynym dostępnym lekiem I rzutu u tych chorych.

3 CO-I KNTM/K i CzS Algorytm postępowania u chorych na GIST Pierwotny GIST Brak przerzutów, zmiana resekcyjna Leczenie operacyjne (R0, R1) Leczenie uzupełniające imatinibem ? Przerzuty lub zmiana nieresekcyjna Nawrotowy GIST Imatinib Odpowiedź lub stabilizacja Operacja zmian resztkowych? Progresja Sunitynib lub leczenie chirurgiczne w przypadku progresji ograniczonej Badania kliniczne: nilotinib, sorafenib, IPI-504 etc.

4 CO-I KNTM/K i CzS

5 DeMatteo R et al, Lancet 2009; 373: p <0.001 HR 0.33 ( ) RFS Years Placebo Imatinib At risk: Imatinib (21 events) Placebo (62 events)

6 CO-I KNTM/K i CzS Years p = 0.72 HR 0.76 ( ) Placebo Imatinib At risk: OS DeMatteo R et al, Lancet 2009; 373:

7 CO-I KNTM/K i CzS Krótki okres obserwacji badania Brak wpływu na OS Kryteria włączenia niewystarczające (brak lokalizacji lub liczby mitoz jako czynników stratyfikujących) Jaki poziom ryzyka wiąże się z prawdopodobnymi korzyściami z leczenia uzupełniającego? Jaką dawkę należy zastosować dla mutacji w eksonie 9 KIT? Czy należy stosować to leczenie w WT lub D842V PDGFRA? Jak długo należy stosować leczenie uzupełniające? Jaki będzie wpływ leczenia uzupełniającego na czas do niepowodzenia ewentualnej terapii imatinibem w przypadku nawrotu choroby? Ograniczenia i dalsze problemy

8 CO-I KNTM/K i CzS Imatinib jest drobnocząsteczkowym (small molecule) inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych, pierwszym skutecznym klinicznie lekiem celowanym molekularnie. Leczenie imatinibem mesylate wg rejestracji leku: nowotwórcel molekularnyaberracje chromosomalne CMLreceptor Abl (90%)t(9;22)(q34; q11.2) GISTreceptor KIT (90%)LOH(22)(q11.23) 85% (M1)del(22)(q??.??) 35% mon 14, 22 del 1p DFSPreceptor PDGRt(17;22)(q22:q13) COL1A1/PDGF beta

9 CO-I KNTM/K i CzS Imatinib Selektywny inhibitor kinaz tyrozynowych: – Bcr-Abl – PDGF-R – c-Kit Początkowo zastosowany u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (CML) z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+) – Cel molekularny: Bcr-Abl ImatinibInhibowane białko Szlak wewnątrzkomorko wy Hamowanie kaskady sygnałowej Jądro komórk i

10 CO-I KNTM/K i CzS Proponowany mechanizm działania imatinibu Jądro komórkowe Aktywowany sygnał szlaku przemian metabolicznych Receptor c-Kit Przed zadziałaniem imatinibu Imatinib Blokada wiązania ATP Inhibicja szlaku przemian metabolicznych Błona komórkowa ATP związany przez kinazę receptorową

11 CO-I KNTM/K i CzS Leczenie imatinibem chorych na GIST Kryteria kwalifikacji do leczenia: - rozpoznanie patologiczne GIST, - barwienie IHC na CD117 = /+/, - zmiany nieoperacyjne i/lub przerzuty (KT), - zmiany mierzalne w badaniu KT, - PS wg. WHO 0-3, - bez zaburzeń wchłaniania jelitowego, - zachowana wydolność nerek, wątroby,

12 CO-I KNTM/K i CzS Kryteria wyłączające z leczenia imatinibem: - inny niż GIST mięsak przewodu pokarmowego, - ujemny wynik barwienie IHC na CD117 = /-/, - czynny (ale nie przebyty) inny nowotwór złośliwy, - ciężka niewydolność krążenia, - ciąża, - przerzuty do OUN, - progresja innych chorób przewlekłych, HIV, - leczenie operacyjne w ostatnich 2 tyg.?,

13 CO-I KNTM/K i CzS Zasady podawania imatinibu: dawka 400 mg: 4 tab. jednorazowo, podczas śniadania, dawka 600 mg: 2 x dziennie po 3 tab.; śniad. – kolacja, dawka 800 mg: 2 x dziennie po 4 tab.; śniad. – kolacja, Uwagi: wyznaczoną dawkę należy zażywać jednorazowo, unikać pozycji leżącej, zakaz picia soku grejpfrutowego i kawy, do popicia woda niegazowana (250 ml),

14 CO-I KNTM/K i CzS

15 Badanie II fazy imatinibu w GIST: działania niepożądane

16 CO-I KNTM/K i CzS EORTC 62005: Toksyczność Verweij et al., The Lancet 2004

17 CO-I KNTM/K i CzS Imatinib jest bezpieczny i dobrze tolerowany u chorych na GIST Część objawów ubocznych zmniejsza się lub ustępuje w miarę trwania leczenia imatinibem (zwłaszcza gdy poprawie ulega czynność wątroby, wzrasta poziom albumin i zmniejsza się niedokrwistość towarzysząca GIST) Nie należy stosować imatinibu w ciąży! a także karmić piersią przy imatinibie Badanie II fazy w GIST: działania niepożądane

18 CO-I KNTM/K i CzS Stopień 3-4 toksyczności dotyczy: krwawień (ok.6% - specyficzne w GIST), bólów brzucha (4,8%), zatrzymania płynów (obrzęki – ok. 4%) (ascites, hydrothorax, należy monitorować masę ciała chorych leczonych na GIST! w pierwszych tygodniach leczenia) niedokrwistości (ok.4%) biegunki (3,4%) zapalenia skóry/wysypki neutropenii silne bóle mięśni Miejsce krwawienia jest specyficznie związane z lokalizacją zmian nowotworowych Ryzyko krwawienia nie jest jednoznacznie związane z wielkością guza Badanie II fazy w GIST: działania niepożądane 2

19 CO-I KNTM/K i CzS Toksyczność 3/4 stopień – b. rzadkie Krwawienie: -krwawienie z guza (może wymagać interwencji chirurgicznej w trybie pilnym) -krwawienie z przewodu pokarmowego

20 CO-I KNTM/K i CzS Toksyczność – wczesna i późna Wczesna: Retencja płynów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia hematologiczne, Hepatotoksyczność, biegunki, wymioty, skurcze mięśni, objawy skórne, wylewy krwawe podspojówkowe Późna: Hepato- i nefrotoksyczność, Trombocyto- i neutropenia Zakażenia związane z immunosupresją Inne nowotwory (np. układu moczowego)?

21 CO-I KNTM/K i CzS Toksyczność – postępowanie NIE ODSTAWIAĆ IMATINIBU (jeżeli już to jak najkrócej, niekiedy przy nawrocie toksyczności hematologicznej st. 3 redukcja dawki) Dermatologiczna – postępowanie miejscowe (kortykosteroidy, kremy nawilżające), leki antyhistaminowe; kremy z filtrem UV Retencja płynów – diuretyki (zwł. Spironolakton, Furosemid) Dyspepsja – duża szklanka wody, pozycja siedząca, inhibitory pompmy protonowej Nudności – 5HT-inhibitory (np. ondansetron), metoklopramid Skurcze mięśniowe – suplementacja wapnia, magnezu Biegunka – leki przeciwbiegunkowe (Loperamid) Niedokrwistość – przetoczenia krwi, erytropoetyna?

22 CO-I KNTM/K i CzS Interakcje z innymi lekami/substancjami Imatinib metabolizowany jest przez izoenzym cytochromu CYP3A4 i jest inhibitorem CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C9 – główne interakcje metaboliczne (ponad 50 leków): acetaminofen (Paracetamol), warfaryna, erytromycyna, ketokonazol, simwastatyna i fenytoina Konieczne może być zwiększenie dawki imatinibu w przypadku stosowania przez chorych ryfampicyny lub fenytoiny Nie należy stosować kofeiny i soku grejpfrutowego

23 CO-I KNTM/K i CzS stężenia imatinibu: ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna stężenia imatinibu: deksametazon, fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina Inne główne leki, których stężenia mogą być zmienione przez stosowanie imatinibu: simwastatyna, blokery kanału wapniowego, acetaminofen

24 CO-I KNTM/K i CzS Interactive risk calculator for predicting toxicity in GIST patients treated with imatinib Ocena czynników wpływających na toksyczność podczas leczenia imatinibem EORTC STBSG (www.eortc.be)

25 CO-I KNTM/K i CzS

26 Podstawowym badaniem, niezbędnym do obserwacji wyników leczenia imatinibem jest badanie tomografii komputerowej (całej) jamy brzusznej z kontrastem. Inne badania: PET jest mniej dostępny, USG jest bezwartościowe. Plan badań KT: pierwsze 6m leczenia - co 2 mies., następne miesiące - co 3 mies. inne badania: morfologia z rozmazem, i biochemia- co 1 mies. Leczenie imatinibem przez 2 mies.18562zł. KT z kontrastem co 2 mies.ok. 600zł (3%).

27 CO-I KNTM/K i CzS Badanie kliniczne II fazy w GIST - całkowite przeżycie i czas do progresji choroby

28 CO-I KNTM/K i CzS Badanie kliniczne II fazy w GIST – czas do wystąpienia odpowiedzi

29 CO-I KNTM/K i CzS Badanie kliniczne II fazy w GIST – długość trwania odpowiedzi Długość trwania odpowiedzi w tygodniach

30 CO-I KNTM/K i CzS Długość okresu czasu do progresji choroby w historycznej grupie chorych na przerzutowy GIST Mediana przeżyć ok. 12 miesięcy

31 CO-I KNTM/K i CzS Krzywa przeżycia całkowitego (OS) i wolnego od progresji (PFS; mediana PFS od dnia rozpoczęcia leczenia imatinibem - 40 miesięcy) chorych z nieresekcyjnymi/rozsianymi GIST.

32 CO-I KNTM/K i CzS Overall survival with Imatinib Verweij et al., The Lancet 2004 Reichardt 2006 (months) ONNumber of patients at risk : Treatment Imatinib Dox.based New: Imatinib Old: Chemotherapy

33 CO-I KNTM/K i CzS Overall Survival US/Fin Study (Kaplan Meier Estimate) Hazard Ratio: 0.887, Log-Rank test p= All Patients: Median OS: 248 wks (58 months) Blanke CD, ASCO GI Meet 2006

34 CO-I KNTM/K i CzS Wyniki: 04/200210/200312/ a a. etap. 2-a a. etap.3-a a. etap. mediana f-up 6m 11 m. 18 m CR- 8% 2% 7% PR- 34%84% 49% 79% 40% 73% SD- 42% 28% 26% PD- 11% 21% 27% b.d. - 5% Komentarz: - niepowodzenia w >10% w każdym roku leczenia, - w większości przypadków wyleczenie może nastąpić tylko dzięki zastosowaniu leczenia imatinibem skojarzonego z chirurgią. Ocena wg kryteriów RECIST: Zmiany mierzalne – suma najdłuższych wymiarów zmian, max. 5 zmian/narząd, max 10 narządów zmienionych przerzutowo.

35 CO-I KNTM/K i CzS Wyniki leczenia imatinibem*: CR- 9% (21) PR- 48% (110) SD- 25% (59) PD- 18% (42) + 20% (46) = 38% (88) 40 - sunitynib *kryteria RECIST, ocena radiologiczna chorych, najlepsza odpowiedź 54 chorych zmarło z powodu progresji choroby (23%)

36 CO-I KNTM/K i CzS CONT group (PD: 6/26) Interruption group (PD: 24/32) Median PFS: 6 months P < Imatinib reintroduction (median: 5.7 months after imatinib; range: 2 to 15 months) allowed tumor control (PR or SD) in 19/22 (86%) evaluable patients. Courtesy of Axel Le Cesne, IGR. Advanced GIST–BFR 14 Trial: PFS After Randomization, According to Randomization Group

37 CO-I KNTM/K i CzS Kryteria odpowiedzi według RECIST Kryteria Choi Zmniejszenie gęstości zmian o 15% lub Wielkości zmian o 10% Problemy w ocenie odpowiedzi

38 CO-I KNTM/K i CzS Klasyczne kryteria odpowiedzi na leczenie: dotychczas w ChTh - < ponad 50% = PR - czas odpowiedzi 6- 9 tyg. Kryteria regresji w czasie leczenia imatinibem CR, PR, SD?, PD: - czynnościowe (PET)(1-7 dni) - kliniczne: wyraźna poprawa stanu sprawności (2 – 4 tyg.), - tkankowe: gęstość przerzutów w KT,(?>15%) (4 - 8 tygodni) - wielkości: dwa wymiary: kryteria SWOG (?>50%) suma jednych wymiarów: kryteria RECIST (?>30%) czas oceny odpowiedzi (4 – 6 mies.) komentarz: jeżeli nie mamy jasnych kryteriów odpowiedzi to trudno jest również zdefiniować moment progresji GIST. Problemy w ocenie odpowiedzi

39 CO-I KNTM/K i CzS Blanke CD et al. ASCO GI Meet 2004 OS

40 CO-I KNTM/K i CzS PFS wg PR i SD (RECIST)

41 CO-I KNTM/K i CzS Odpowiedź na podstawie wielkości miesięcy

42 CO-I KNTM/K i CzS Odpowiedź tkankowa (gęstość) 0+4 miesiące

43 CO-I KNTM/K i CzS Kryteria odpowiedzi wg Choi w CT – zmiana wielkości lub gęstości Tumor response by PET Patients with 10% decrease in size (%) Patients with 15% decrease in HU (%) 10% decrease in size or 15% decrease in HU (%) Good (n=33) 31 (94)27 (82)32 (97) Poor (n=7) 0 (0) Benjamin R. GOLS Meeting 2006

44 CO-I KNTM/K i CzS Czas do progresji na podstawie kryteriów Choi Benjamin R. GOLS Meeting 2006

45 CO-I KNTM/K i CzS Leczenie imatinibem Wyniki leczenia zależą od: - wiedzy, doświadczenia i determinacji zespołów leczących, - rodzaju mutacji genetycznej

46 CO-I KNTM/K i CzS Analiza wieloczynnikowa u chorych leczonych imatinibem – PFS Niekorzystne Stopień wskaźnik wartość czynniki ryzykaWald P zły wyjściowy stan wydolności WHO 2 4,9 12,4 0,0001 wysoki wyjściowy poziom neutrocytów 2,98 7,9 0,004 mutacje KIT inne niż ekson 11 2,0 6,04 0,01 Liczba mitoz > 10/50HPF 1,96 6,4 0,04 Wiek < 45 lat w chwili rozpoznania 1,65 2,0 0,06 GIST inny niż wrzecionowatokomórkowy 0,9 1,96 0,14 wysoki stopień agresywności 0,9 0,4 0,5 niski wyjściowy poziom albumin 1,03 0,002 0,9 niski wyjściowy poziom hemoglobiny 0,86 0,27 0,6 pierwotnie nieresekcyjny/rozsiany (vs nawrót) 1,51 2,96 0,1 wielkość guza n.s. barwienie na CD34 n.s. płeć męska n.s. pierwotna lokalizacja poza żołądkiem n.s. Obecność przerzutów do wątroby n.s

47 CO-I KNTM/K i CzS WYNIKI PFS – w zależności od wyjściowej liczby neutrofili (granulocytów obojętnochłonnych)

48 CO-I KNTM/K i CzS WYNIKI PFS – w zależności od wyjściowego stanu wydolności

49 CO-I KNTM/K i CzS WYNIKI PFS – w zależności od obecności mutacji

50 CO-I KNTM/K i CzS Mutacje KIT eksonu 11 najlepiej odpowiadają na Imatinib % of total KIT Exon 11 (n=85) KIT Exon 9 (n=23) No mutation (n=9) Brak odpowiedziBez zmianDobra odpowiedź Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2. Imatinib Mesylate w GIST: Odpowiedź na leczenie GIST: typ mutacji KIT jako wskaźnik prognostyczny

51 CO-I KNTM/K i CzS Imatinib Mesylate w GIST: Przeżycie całkowite Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2. GIST: typ mutacji KIT jako wskaźnik prognostyczny

52 CO-I KNTM/K i CzS Debiec-Rychter et al. Eur J Cancer 42: 1093, 2006 Exon 11 Exon 9 Wild-type Przewidywanie odpowiedzi na leczenie imatinibem na podstawie wyjściowego genotypowania EORTC/AustralAsian Phase III Trial

53 CO-I KNTM/K i CzS Mutacje u chorych na GIST i odpowiedź terapeutyczna na imatinib (f-up 19m; # 147*) typ mutacjiodsetki odpowiedzi (100%) PR+SD PD b.d. KIT exon % 4.7% 3.6% żołądek exon % 17.4% 8.7% j. cienkie exon % - - exon %50.0% - PDGFRA wrażliwe 66.7%33.3% - oporne -66.7% 33.3% brak mutacji33.3%55.6% 11.1% *nie obserwowano CR,JCO, 21, Dec 1, 2003, ; Oncogene 2004

54 CO-I KNTM/K i CzS EORTC Przeżycia wolne od progresji Casali, ECCO 13, Paris, Overall Logrank test:p= Overall Logrank test: p= Benefit: 5 months Overall Logrank test:p=0.108 Overall Logrank test: p=0.108 Benefit: 3 months Verweij i wsp., Lancet mg 400 mg 800 mg 400 mg FU: 2 yrs FU: 3 yrs

55 CO-I KNTM/K i CzS Zależność od dawki: czas wolny od progresji Wszystkie przypadki KIT exon 9 KIT exon 11 Bez mutacji Phase III Study (EORTC 62005) GISTs analiza genotypów (Prof. Dębiec-Rychter)

56 CO-I KNTM/K i CzS EORTC Phase III trial: Crossover to 800 mg/d Zalcberg et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. n=119

57 CO-I KNTM/K i CzS (months) ONNumber of patients at risk :X-over Before After Przeżycia wolne od progresji po zwiększeniu dawki imatinibu Estimates Mediana: 81 dni 1 yr PFS: 18.1% Zalcberg et al, EJC, 2005

58 CO-I KNTM/K i CzS Kryteria progresji podczas leczenia imatinibem klinicznie narastanie bólów i innych objawów: np. niedrożności - nowe przerzuty, -zwiększanie się obserwowanych przerzutów w CT, MRI (o ile%), - narastanie gęstości zmian w badaniu KT (?o ile%), - progresja pojedynczych przerzutów przy SD/PR pozostałych, - wzrost aktywności metabolicznej w PET,- objaw the nodule within a mass (Boston group),

59 CO-I KNTM/K i CzS Schemat leczenia GIST nieop/M1, CD117/+/ w IHC imatinib 400mg po/dz progresja Imatinib 600mg po/dz CHIRURGIA toksyczność Imatinib 800mg po/dz Sunitynib Zmiany mierzalne ocena odpowiedzi w CT co 2-3 miesiące

60 CO-I KNTM/K i CzS Dziękuję!

61 CO-I KNTM/K i CzS Dla wszystkich lekarzy uczestniczących w pracach Rejestru Klinicznego GIST oraz naszych chorych PODZIĘKOWANIA


Pobierz ppt "CO-I KNTM/K i CzS Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich/Kości i Czerniaka Skóry Zasady leczenia imatinibem."

Podobne prezentacje


Reklamy Google