Ewa Bartnik ebartnik@igib.uw.edu.pl Wyklad 1 – wstęp Ewa Bartnik ebartnik@igib.uw.edu.pl Instytut Genetyki i Biotechnologii UW i IBB PAN Wykład jest współfinansowany przez Unię Europejską w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego

Kariotyp

Zasady dziedziczenia W DNA zapisane kolejne aminokwasy w białku Na DNA powstaje RNA Na RNA białko Zmiany w DNA – mutacje - przenoszą się z pokolenia na pokolenie

Symbole rodowodów

Dziedziczenie autosomalne recesywne Często nie ma innych chorych w rodzinie Chorują obie płcie Rodzice zdrowi Przykłady Mukowiscydoza Fenyloketonuria Galaktozemia

Dziedziczenie autosomalne dominujące Chory ma chorego rodzica U obu płci Około 50% potomstwa osoby chorej będzie chora Przykłady Choroba Huntingtona Rodzinne formy choroby Alzheimera; dziedziczne nowotwory BRCA1, BRCA2

Dlaczego mutacje są dominujące Często dotyczą białek tworzących kompleksy Kompleks powstaje ale nie jest aktywny – dominujące negatywne (p53) Mutacja może zmienić właściwości białka (gain-of-function) – wiele mutacji dynamicznych

Penetracja Prawdopodobieństwo wystąpienia objawów choroby u osoby z danym genotypem (np. zmutowany allel) 100% - typowy wzór dziedziczenia dominującego <100% - tzw. niepełna penetracja Trudna do wyznaczenia Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego Efekty epigenetyczne Piętno genomowe wpływa na penetrację w sposób zależny od płci rodzicielskiej

Ekspresyjność Ten sam odziedziczony allel może dawać różne efekty fenotypowe u różnych osób Penetracja – czy będzie jakikolwiek fenotyp Ekspresyjność – jaki będzie fenotyp Podłoże Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego

Ekspresyjność w zespole Marfana 4 grupy objawów: serce aorta (rozwarstwienie - przyczyna śmierci) oko szkielet

Sprzężone z X recesywne Zazwyczaj chorują tylko mężczyżni Nie ma przekazu ojciec - syn Wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami Przykłady Hemofilia Dystrofia mięśniowa Duchenne’a i Beckera Ślepota na barwy czerwona zielona

Mozaikowatość inaktywacji X Mutacja genu odpowiadającego za barwę futra (czarne lub rude) na chromosomie X U samic łaty czarne i rude zależnie od inaktywacji Samce czarne albo rude

Dziedziczenie autosomalne dominujące W każdym pokoleniu Ale mogą być nowe mutacje oraz Penetracja Ekspresyjność Obie płcie Przenoszone z ojca na syna

Brak przekazu z ojca na syna Dominujące sprzężone z płcią Brak przekazu z ojca na syna Chorują i kobiety i mężczyźni, ale kobiet więcej Dziecko chorej kobiety ma 50% ryzyko na bycie chorym niezależnie od płci Wszystkie córki ale żaden z synów chorego mężczyzny będą chore Objawy u kobiet na ogół łagodniejsze (inaktywacja X/mozaika))

mtDNA człowieka 16 568 par zasad koduje - 13 białek łańcucha oddechowego (z 84), 2 rRNA (16 S i 12 S), 22 tRNA Zwarty - brak intronów, brak lub niewielkie obszary niekodujące między genami, czasem brak pełnego kodonu STOP (wprowadzany poprzez poliadenylację) Dziedziczenie od matki (mitochondria plemnika niszczone przez mechanizm zależny od ubikwitynacji)

Dziedziczenie mitochondrialne Charakterystyczny wzór rodowodu (dziedziczenie matczyne) Najczęściej neuropatologie (w tym zaburzenia wzroku i słuchu), miopatologie, zaburzenia metaboliczne (kwasica mleczanowa, cukrzyca) Mutacje punktowe, rozległe delecje lub deplecja mtDNA Przy ciężkich mutacjach najczęściej heteroplazmia, stąd duże zróżnicowanie objawów u różnych osób w rodzinie (efekty progowe) Złożone relacje genotyp/fenotyp – dana mutacja może powodować różne objawy, a podobne objawy mogą być wywołane różnymi mutacjami

Dziedziczenie mitochondrialne Wyłącznie od matki Homoplazmia – wszystkie cząsteczki mtDNA w komórce takie same Heteroplazmia – różne allele mtDNA w tej samej komórce wiele kopii – efekty ilościowe, progowe Heterogenność: różne mutacje, podobny fenotyp Plejotropia

Aberracje chromosomowe we wczesnych spontanicznych poronieniach Wada Częstość triploidia 10% tetraploidia 5% trisomia 30% Zespół Turnera inne Razem 60%

Zaburzenia autosomów Trisomia 21 – zespół Downa ~1/800 urodzeń, zależnie od wieku matki Częste poronienia samoistne (75%) Zaburzenia rozwojowe, opóźnienie umysłowe Choroby serca, otyłość, cukrzyca, Alzheimer Trisomia 13 – zespół Patau ~1/8000 – 1/120000 urodzeń Wady rozwojowe (przepukliny, serce, czaszka i mózg) Średnia przeżywalność: 2 dni, mniej niż 6 miesięcy, bardzo rzadko kilkanaście lat Trisomia 18 – zespół Edwardsa 1/3000 – 1/8000 urodzeń Liczne wady rozwojowe, niedorozwój, mikrocefalia, wady serca 5% szans na przeżycie 1 r. ż.

Zaburzenia chromosomów płci - cięższe X0 – zespół Turnera ~1/2500 dziewczynek Cukrzyca 2 x częściej, nadciśnienie, osteoporoza, niedoczynność tarczycy Normalna długość życia IQ na ogół normalne XXY – zespół Klinefeltera ~1/1000 chłopców Długie ręce i nogi 70% drobne problemy rozwojowe i z uczeniem Piersi, żeńskie owłosienie, bezpłodność - androgynia

Zaburzenia chromosomów płci - lekkie XXX Lekkie objawy ze względu na inaktywację X, zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów Niekiedy zaburzenia cyklu menstrualnego i umiarkowane problemy rozwoju intelektualnego, wysoki wzrost ~1/1000 dziewczynek bardzo rzadko XXXX i XXXXX (kilkaset przypadków w historii, cięższe objawy) XYY Zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów, >90% nie wie, że ma ten kariotyp ~1/1000 chłopców Nieco zwiększone ryzyko opóźnień w nauce, wysoki wzrost, normalny poziom testosteronu Wcześniejsze doniesienia o korelacji z zachowaniem agresywnym - fałszywe

Choroby genetyczne Częste 1-10% Wiele późno wieloczynnikowe Wiele genów i środowisko geny środowisko

Dziedziczenie wieloczynnikowe Wśród chorób uwarunkowanych genetycznie najliczniejsze są choroby dziedziczone wieloczynnikowo Stanowią bardzo częstą przyczynę chorobowości i wczesnej umieralności (wrodzone wady serca, zawał serca,, choroby psychiczne, cukrzyca)

Zaburzenia wieloczynnikowe Cechy wieloczynnikowe ilościowe-wzrost, masa ciała, inteligencja, ciśnienie krwi Cechy wieloczynnikowe jakościowe-cukrzyca, padaczka, wady cewy nerwowej, przerostowe zwężenie odźwiernika

Multifactorial Etiology ROCHE Genetic Education (www)

Skąd wiadomo, że choroba jest genetyczna ? Agregacja rodzinna Badania bliźniąt Badania adopcji Badania migracji

Choroby u bliźniąt Cecha MZ % DZ% Nadciśnienie 30 10 Cukrzyca typ I 35 6 Cukrzyca typ II 100 Gruźlica 87 26 Schizofrenia 45 12 Choroba wieńcowa 19 8 Nowotwór 17 11 Rozszczep warga + podniebienie 5

Cechy wieloczynnikowe-jakościowe DUŻE WADY ROZWOJOWE- wady serca, wady ośrodkowego układu nerwowego,wrodzone zwężenie oddźwiernika, rozszczep wargi i podniebienia PRZEWLEKŁE DOROSŁYCH- padaczka, cukrzyca, schizofrenia, stwardnienie rozsiane

Geny? Dieta itp..? Inne czynniki? Rak okężnicy (Nowe przypadki na 100000 osób) Rak żołądka (Nowe przypadki na 100000 osób) 100 50 5 100 70 7 Japan Japanese families in U.S. U.S. Japan Japanese families in U.S. U.S. In theory, differences in heredity or environmental risk factors might be responsible for the different cancer rates observed in different countries. Studies on people who have moved from one country to another suggest that exposure to risk factors for cancer varies by geographic location. For example, in Japan, the rate of colon cancer is lower, and the rate of stomach cancer is higher, than in the United States. But this difference has been found to gradually disappear in Japanese families that have moved to the United States. This suggests that the risk of developing the two kinds of cancer is not determined primarily by heredity. The change in risk for cancer for Japanese families could involve cultural, behavioral, or environmental factors predominant in one location and not in the other.

Szukanie genów Gdzie one są? Analiza sprzężeń – leży w pobliżu czegoś co można śledzić Analiza rodowodów Analiza par w rodzinie (dziecko-rodzic, rodzeństwo itp.)

Fakty Obecnie w Polsce na cukrzycę choruje ponad 1,5 miliona osób - PRAWIE POŁOWA Z NICH NIE WIE, ŻE JEST CHORA! W roku 2025 na świecie będzie ok. 300 milionów osób chorych na cukrzycę - według Światowej Organizacji Zdrowia cukrzyca stanie się epidemią nadchodzącego wieku. Nieleczona lub nieodpowiednio leczona cukrzyca może doprowadzić do inwalidztwa, poważnych powikłań (m.in. ślepoty, niewydolności nerek, amputacji kończyn, zawału serca) oraz przedwczesnej śmierci. Wczesne wykrycie choroby i odpowiednie, intensywne leczenie mogą zapobiec wystąpieniu powikłań lub znacznie je opóźnić, dzięki czemu chory ma szansę na utrzymanie dotychczasowej aktywności i jakości życia.

Zachowanie Może być przekazywane przez rodziców dzieciom. Jaka część jest efektem działania genów? Co jest wynikiem „środowiska” nature vs nurture

Cechy/zachowania w rodzinach Choroba Alzheimera Depresja Choroba Huntingtona Schizofrenia Inteligencja Studia na AM (80x większe ryzyko dla krewnych 1. stopnia)

Odziedziczalność chorób psychicznych, cech i zachowań Fenotyp Odziedziczalność* Schizofrenia .60 Ch. dwubiegunowa .62 Depresja ciężka .40 Ataki paniki .42 Ogólny niepokój .35 Neurotycyzm .52 Ekstrowertywność .38 Poszukiwanie nowości .45 Palenie papierosów .60 Rozwód .52 Religia .00 *część zmienności wynikającej z różnic genetycznych. Badana u bliźniąt i dzieci adoptowanych.

Homoseksualizm - 1980, American Psychiatric Association - usunięte z listy chorób - wariant zachowania ludzkiego   Badania bliźniąt - 57% braci MZ mężczyzn hs – też hs - 24% dla DZ - 50% of MZ sióstr kobiet hs też hs - 16% dla DZ

Schizofrenia Zaburzenie postrzegana i myślenia – prowadzi do odrzucenia świata rzeczywistego Postęp choroby – kłopoty ze skupieniem się; problemy z pamięcią i uczeniem się, psychoza, deluzje i halucynacje Ok.. 50% osób w szpitalach psychiatrycznych cierpi na schizofrenię

Odziedziczalność znana, ale geny na ogół nie Schizofrenia i choroba dwubiegunowa : Dziesiątki miejsc na chromosomach przez analizę sprzężeń ALE mało się powtarza, a żadno nie powtarza się we wszystkich badaniach (różne geny, niejednorodne grupy??) Nie znaleziono GENÓW. Neurotycyzm i poszukiwanie nowości: Są geny ale odpowiadają za niewielką część znanej zmienności.

Schizofrenia   Bliźnięta - 57% zgodności MZ - 14% zgodności DZ Genu nie ma ale wiele miejsc w genomie, ponad 20

- Depresja jednobiegunowa najczęstsza - kobiety:mężczyźni (2:1) - Jednobiegunowa – tylko depresja Dwubiegunowa - depresja i hiperaktywność na zmianę 8-9% populacji - Depresja jednobiegunowa najczęstsza - kobiety:mężczyźni (2:1) - start często 40-50 lat - chudnięcie, bezsenność, kłopoty z koncentracją, drażliwość, niepokój i brak zainteresowania otoczeniem

Choroba dwubiegunowa - 1% populacji USA -początek – nastolatki czasem, najczęściej 20+ - 30+ - Mężczyźni i kobiety - Wiele osób wybitnych -

ADHD i ADD Attention deficit disorder (ADD) Attention deficit/Hyperactivity disorder (ADHD) 3-5x większe ryzyko zachorowania u rodzeństwa Bliźnięta ~ 80% odziedziczalność ? Szlaki związane z dopaminą (badanie sprzężeń)

Jak rozróżnić geny od otoczenia?   Alkoholizm  Jak rozróżnić geny od otoczenia?

Zaburzenia odżywiania Anorexia nervosa -zaburzona percepcja własnego ciała, śmiertelność 10-20%; głodzenie Bulimia -inna metoda trzymania linii na ogół póżniej Dysmorfia mięśniowa - anaboliki aby rozbudować mięśnie

Anorexia nervosa - U.S. kobiety - 5% - Śmiertelność 15-21%. - 10% przypadków to mężczyźni. - Odziedziczalność 0.5 - 0.8 np 9/16 MZ zgodnych i 1/14 DZ - Genów jeszcze nie ma

U zwierząt jeden gen – różnica między wiernością a jej przeciwieństwem Myszy – samce dość rozwiązły tryb życia Nornica – wierna Jeden gen – receptor wazopresyny If we manipulate one gene - gene for a vasopressin receptor - makes transgenic mice that tend to pair with only a few specific females -transgenic mice are much more vole like that mouse like

Badanie zachowania   Modele zwierzęce - naturalne (myszy/nornice) - selekcja na zachowania - wsobne szczepy myszy - Drosophila U muszki tłumy genów– mają ludzkie odowiedniki ale my jednak jesteśmy bardziej skomplikowani

Geny i zachowanie   - Zazwyczaj nie pojedyncze geny Cechy wieloczynnikowe - Trudno zdefiniować fenotyp to nie jest proste zdrowy/chory Norma od super nieśmiałego do super przebojowego Społeczeństwo określa normy

Genetyczna kontrola zachowania - badania rodzin - badania bliźniąt i adopcji - szukanie genów - Zachowanie złożone wiele genów Cechy trudne do mierzenia