Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii Rozwój niekliniczny

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Po zidentyfikowaniu związku wiodącego (cząsteczki „kandydującej”) rozpoczynają się badania niekliniczne. Badania niekliniczne służą znalezieniu odpowiedzi na następujące pytania:  Czy to działa? (ocena skuteczności)  Jaką drogą można dostarczyć lek i jak reaguje organizm? (profilowanie ADME)  Czy lek jest bezpieczny? (toksykologia/bezpieczeństwo, ocena farmakologiczna)  Czy proces produkcji jest wykonalny i podlega kontroli? (czynności CMC)  Działania i badania związane z rozwojem nieklinicznym są kontynuowane podczas całego cyklu życia produktu. 2 Cele rozwoju nieklinicznego

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Niekliniczny rozwój leku jest złożonym procesem podlegającym przepisom.  Celem fazy rozwoju nieklinicznego jest przede wszystkim  określenie cząsteczki „kandydującej” o największym prawdopodobieństwie odniesienia sukcesu  ocena jej bezpieczeństwa i  stworzenie solidnych podstaw naukowych przed przejściem do fazy badań klinicznych, tj. Fazy I (pierwszej z udziałem ludzi) 3 Definicja i kontekst rozwoju nieklinicznego

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  W fazie rozwoju nieklinicznego:  prawa własności intelektualnej do cząsteczki „kandydującej” są rejestrowane (patentowane) i  przygotowywany jest produkt leczniczy do badań klinicznych -następuje synteza i produkcja odpowiedniej ilości leku do badań przedklinicznych i klinicznych Działania towarzyszące fazie rozwoju nieklinicznego

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Informacje uzyskane w badaniach nieklinicznych są potrzebne w określonych sytuacjach w celu podjęcia decyzji:  o badaniach klinicznych  o wnioskach o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i  o badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu lub obserwacyjnych. 5 Dlaczego badania niekliniczne są potrzebne? (1)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Ponadto informacje z badań nieklinicznych są także wykorzystywane  do określania pierwszych dawek produktu podawanych u ludzi (na podstawie danych farmakologicznych i toksykologicznych)  w badaniach klinicznych dotyczących funkcji serca  w monitorowaniu bezpieczeństwa dotyczącego różnych narządów (wątroba, ośrodkowy układ nerwowy, nerki itd.) Dlaczego badania niekliniczne są potrzebne? (2)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  In vitro (łac. „w szkle”)  przeprowadzanie procedury w kontrolowanym środowisku poza żywym organizmem, np. użycie kultur hepatocytów (komórek uzyskanych z wątroby) do badań nad metabolizmem.  In vivo (łac. „na żywym”)  eksperymenty przeprowadzane na całych żywych organizmach w przeciwieństwie do tkanek lub komórek, tj. na zwierzętach i roślinach.  In-silico  wyrażenie oznaczające „wykonywane na komputerze lub za pośrednictwem symulacji komputerowej”, np. prognozowanie profilu toksyczności produktu na podstawie jego struktury chemicznej uzyskanej na podstawie metod opartych na danych. 7 Rodzaje badań klinicznych (1)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Badania in vivo (np. modele zwierzęce)  Farmakodynamika (wpływ leku na organizm)  Farmakokinetyka (wpływ organizmu na lek)  Toksyczność (toksykologia)  Wpływ na ciążę i płodność  Kancerogenność (rakotwórczość)  Badania in vitro (np. linie komórkowe guza)  Kancerogenność (rakotwórczość) 8 Rodzaje badań klinicznych (2)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  In silico (np. modele komputerowe)  Farmakogenomika  Wpływ na biomarkery  Opracowywanie związku 9 Rodzaje badań klinicznych (3)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Badania farmakodynamiki  Celem jest zbadanie sposobu działania leku w organizmie (mechanizm działania, ang. mode of action, MOA). Obejmuje gromadzenie informacji o farmakologii leku (badania oddziaływania na określone narządy, na przykład na serce).  Badania farmakokinetyki  Celem jest zbadanie oddziaływania organizmu na lek  ADME: A (absorption) — wchłanianie, D (distribution) — dystrybucja, M (metabolism) — metabolizm, E (excretion) — eliminacja (wydalanie)  Toksykokinetyka leku — czy produkt jest toksyczny? 10 Rodzaje badań klinicznych (4)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Badania toksykologiczne służą do określenia toksyczności związku w różnych scenariuszach:  Toksyczność po podaniu dawki jednorazowej  Toksyczność po podaniu dawki wielokrotnej  Genotoksyczność (czy produkt zmienia profil genetyczny, wpływa na DNA lub chromosomy?)  Kancerogenność (czy produkt powoduje raka?)  Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna (DART) 11 Rodzaje badań klinicznych (4)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  należy Zanim będzie można rozpocząć badania niekliniczne, wytworzyć odpowiednią ilość substancji czynnej.  Ilości potrzebne do badań nieklinicznych zwykle mierzy się w miligramach lub gramach; kolejne etapy procesu rozwoju będą wymagały intensyfikacji produkcji i wytwarzania kilogramów substancji czynnej  Aby badania spełniały wymagania Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (GLP), są potrzebne kwalifikowane i wyprodukowane zgodnie z Dobrą Praktyką Wytwarzania (GMP) partie substancji czynnej.  Chemia, Wytwarzanie i Kontrola (CMC) to główne aspekty podczas rozwoju nieklinicznego. 12 Opracowanie cząsteczki do zastosowania w procesie rozwoju leku (1)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Postać farmaceutyczna na potrzeby badań nieklinicznych  Określanie systemu dawkowania i metody stosowania substancji czynnej na podstawie właściwości produktu i rodzaju modelu zwierzęcego.  Sporządzenie szczegółowej charakterystyki fizyko- chemicznej.  Testowanie stabilności i analiza zanieczyszczeń.  Opracowanie i zweryfikowanie metody oceny ilościowej substancji czynnej w płynach ustrojowych (takich jak krew, osocze i mocz) podczas badań farmako- i toksykokinetyki.  Opracowanie prototypu klinicznej postaci farmaceutycznej. 13 Główne etapy CMC w fazie rozwoju nieklinicznego

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Określenie toksycznego działania na narząd docelowy  Na przykład, czy związek jest hepatotoksyczny (toksyczny dla wątroby) w przypadku zwierząt  Identyfikacja słabych właściwości farmakokinetycznych  Na przykład czy produkt jest słabo wchłaniany, czy się akumuluje lub wytwarza toksyczne metabolity.  Badania ADME są prowadzone w celu optymalizacji wyboru dobrej cząsteczki „kandydującej” produktu-kandydata 14 Wyniki badań nieklinicznych mogą przerwać proces rozwoju

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Na gruncie etyki Deklaracja Helsińska określa akceptowalne korzystanie z modeli zwierzęcych do oceny ryzyka u ludzi, jeśli te modele mogą naśladować choroby występujące u ludzi.  Pytania wymagające odpowiedzi:  Na ile modele niekliniczne (zwierzęce) mogą mieć zastosowanie w przypadku ludzi?  Czy dane dotyczące oznak i nieprawidłowości pochodzące z badań nieklinicznych zostały wystarczająco przeanalizowane w kontekście proponowanego zastosowania nowego leku u ludzi? 15 Wykorzystanie zwierząt w pracach badawczo-rozwojowych (1)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Jak dopasować oczekiwania względem informacji na podstawie modeli zwierzęcych do informacji uzyskanych w badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów?  Czy można zastosować alternatywne badania?  Więcej materiałów dotyczących znaczenia testów na zwierzętach:    Doświadczenia pacjenta: have-been-dead-at-nine-caterina-simonsen-in-hospital-after- backlash-over-defence-of-animal-testing hv75n.html 16 Wykorzystanie zwierząt w pracach badawczo-rozwojowych (2)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Wybór gatunków zwierząt opiera się na podobieństwach między nimi a ludźmi w takich aspektach jak:  farmakodynamika (bezpieczeństwo farmakologiczne),  farmakokinetyka oraz  fizjologia i patofizjologia porównywanych gatunków: -Można wykorzystać zdrowe zwierzęta. -Można wykorzystać specjalne modele chorób zwierzęcych. 17 Wybór odpowiedniego modelu zwierzęcego (1)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Do przykładowych modeli zwierzęcych należą między innymi:  szczury (osteoporoza, choroby zapalne, cukrzyca, otyłość, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, choroby neurodegeneracyjne, nowotwory),  małpy (osteoporoza, choroby zapalne),  świnie (zaburzenia układu sercowo-naczyniowego takie jak nadciśnienie) oraz  myszy (nowotwory i niektóre choroby genetyczne) 18 Wybór odpowiedniego modelu zwierzęcego (2)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii Zakres i możliwości programu rozwoju nieklinicznego przed badaniami klinicznymi, w czasie ich trwania i po nich są określane na podstawie następujących czynników:  rodzaj produktu leczniczego,  rodzaj i ciężkość/stopień nasilenia choroby,  populacja przewidziana do leczenia,  faza badania klinicznego (Faza I, II, III i Faza IV po wprowadzeniu produktu do obrotu) oraz  przewidywana dawka i czas trwania leczenia u ludzi. 19 Zakres badań nieklinicznych

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  W tabeli na następnym slajdzie przedstawiono standardowe informacje niekliniczne wymagane do rozpoczęcia badań klinicznych (badań Fazy I).  Czas trwania badania toksyczności po podaniu wielokrotnym zależy od długości badania klinicznego. 20 Badania toksyczności wymagane przed rozpoczęciem badań klinicznych (1)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii Badania toksyczności wymagane przed rozpoczęciem badań klinicznych (2)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Badania tolerancji miejscowej.  Badania genotoksyczności:  Ocena mutacji genów  Ocena uszkodzeń chromosomów u ssaków  W przypadku pozytywnych wyników badań genotoksyczności należy rozważyć dodatkowe testy. 22 Rodzaje badań toksyczności (1)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Badania kancerogenności (rakotwórczości)  W przypadku leków wskazanych do stosowania w ciężkich chorobach dorosłych i dzieci badania dotyczące rakotwórczości mogą zostać zakończone po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, ponieważ zakłada się, że wczesny dostęp pacjentów do leków jest ważniejszy niż możliwe ryzyko, jednak im wcześniej takie badania zostaną przeprowadzone, tym lepiej.  Badania toksyczności reprodukcyjnej 23 Rodzaje badań toksyczności (1)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Ważne czynniki do uwzględnienia przy określaniu pierwszej dawki podawanej u ludzi:  Wszystkie odpowiednie dane niekliniczne -badania farmakologiczne dotyczące odpowiedzi na dawkę, -profil farmakologiczny/toksykologiczny i -badania farmakokinetyki  Szczególne aspekty cząsteczki „kandydującej” i  projekt badania klinicznego 24 Sposób wybierania pierwszej dawki stosowanej u ludzi (1)

Europejska Akademia Pacjentów w obszarze innowacyjnych terapii  Najważniejsza jest dawka, przy której brak obserwowanych działań niepożądanych (NOAEL)  NOAEL oznacza poziom ekspozycji, przy którym nie występuje znaczący wzrost częstości lub ciężkości działań niepożądanych.  W przypadku wielu leków uzyskanych metodami biotechnologicznymi (leki biologiczne) i przy zidentyfikowanych czynnikach ryzyka wielkość pierwszej dawki podawanej ludziom jest określana za pomocą najniższej przewidywanej dawki wywołującej skutki biologiczne (MABEL). 25 Sposób wybierania pierwszej dawki stosowanej u ludzi (2)