Immunoterapia nowotworów w 20 minut Daria Cichoń

Wprowadzenie Sposoby leczenia zależne są od: rodzaj nowotworu Leczenie nowotworów: operacja radioterapia chemioterapia immunoterapia Sposoby leczenia zależne są od: rodzaj nowotworu stan ogólny chorego zaawansowanie nowotworu   •

Kierunki rozwoju immunoterapii Nieswoista Bierna (podawanie przeciwciał) Czynna (szczepionki)

Immunoterapia nieswoista Pierwsze próby – William B. Coley, przełom XIX i XX wieku – celowo zakażał chorych żywymi bakteriami Brodawczak na wewnętrznej ściance pęcherza moczowego – reakcja na BCG Wykorzystywane są: interleukiny, interferony, inne adiuwanty

Cytokiny Interleukina-2 Interferony Zaakceptowana przez FDA w leczeniu raka nerki (1992) i czerniaka Używana również w połączeniu z szczepionkami Efekty uboczne: objawy zbliżone od grypy, wzrost masy ciała, nudności, wymioty, zaburzenia pracy serca Interferony Mogą spowolnić wzrost nowotworu i angiogenezę, spowodować wzrost produkcji antygenów INF-alfa używany jest w terapii: białaczki, lymfomy, raka nerek, melanomy, sarkomy Efekty uboczne: drgawki, gorączka, ból głowy, zmęczenie, nudności, spadek ilości białych krwinek, wysypka, długie stosowanie może prowadzić do uszkodzenia nerwów

Inne adjuwanty Levamisol – aktywuje limfocyty, stosowany w nowotworach jelita grubego BCG – nowotwory pęcherza IFA – testowany ze szczepionkami QS-21 – (ekstrakt roślinny) szczepionki (melanoma) DETOX DNP – jego zaletą jest rozmiar

Immunoterapia swoista - bierna Wykorzystanie przeciwciał do aktywacji układu odporoności lub blokowania receptorów (Herpectin) Przez lata znajdowano antygeny nowotworowe – niestety nieprawdziwe (reakcje na MHC) Na komórkach nowotworowych występują liczne antygeny, ale to samo dotyczy komórek zdrowych. Można jednak wykorzystywać fakt, że: Antygeny w zdrowych tkankach mogą być niedostępne dla krążących we krwi przeciwciał Komórki nowotworowe mogą mieć takich antygenów więcej Uszkodzenia komórek normalnych mogą być naprawione Przeciwciała mogą też neutralizować inne, niezbędne do wzrostu nowotworu komórki i cząsteczki

Terapie zaakceptowane przez FDA Nazwa Mab Nazwa handlowa Cel terapii Akceptacja w roku Rituximab Rituxan Non-Hodgkin’s lymphoma 1997 Trastuzumab Herceptin Breast cancer 1998 Gemtuzumab ozogamicin Mylotarg Acute myelogenous leukemia (AML) 2000 Alemtuzumab Campath Chronic lymphocytic leukemia (CLL) 2001 Ibritumomab tiuxetan Zevalin 2002 Tositumomab Bexxar 2003 Cetuximab Erbitux Colorectal cancer 2004 Bevacizumab Avastin

Środki przenoszone przez przeciwciała Radioaktywne izotopy (RIT) Toksyny (np. rycyna, kalchimycyna, toksyny bakteryjne, np. DT, PE40) Środki chemioterapeutyczne (etap badań) Enzymy Leki genetyczne Cząsteczki odczynu zapalnego Komórki układu odpornościowego

Szczepionki - początki Pierwsze próby – podawanie napromieniowanych komórek nowotworowych (także od innych pacjentów) Limfocyty T pochodzące od immunizowanej myszy potrafią przenieść odporność na zdrowe myszy tej samej rasy (i zabijać komórki w hodowli)

Co może służyć jako szczepionka? Całe komórki nowotworowe Peptydy Białka Komórki dendrytyczne Gangliozydy Białka szoku termicznego Wektory bakteryjne i wirusowe Kwasy nukleinowe

Szczepionki z komórek nowotworowych Używa się komórek pobranych podczas operacji (lub fuzji takich komórek z komórkami dendrytycznymi) Pozwala to na pełniejsze pobudzenie układu odporności (nie znamy wszystkich antygenów) Autologiczne Trudne do tworzenia i drogie Mogą tracić efektywność na skutek zmienności komórek nowotworowych Liczba komórek może nie wystarczyć do stworzenia szczepionki Własne komórki mogą nie wywoływać silnej odpowiedzi – moga być modyfikowane Allogeniczne – używa się mieszany komórek od różnych pacjentów Trwaja badania nad skonstruowaniem szczepionek przeciwko: czerniakowi, rakowi nerki, piersi, jajnika, jelita grubego, płuc i białaczce

Szczepionki z komórek dendrytycznych Są specyficzne i muszą być robione indywidualnie dla każdego pacjenta: Izoluje się komórki z krwi pacjenta i namnaża Przeprowadza się ekspozycję na antygen, modyfikuje komórki genetycznie lub fuzjuje z komórkami nowotworowymi Zwraca zmodyfikowane komórki właścicielowi Przewidywane użycie takich szczepionek: rak nerki, jelita grubego, płuc, czerniak...

Szczepionki z antygenów Nie są specyficzne – łatwiej je uzyskać Mogą być skierowane przeciwko jednemu lub kilku nowotworom Prowadzone są badania nad użyciem ich przeciwko: rakowi piersi, jelita grubego, jajnika, trzustki, czerniakowi

Szczepionki z DNA Szczepionki przynoszą często krótkotrwały efekt Rozwiązaniem może okazać się zmodyfikowanie komórek, tak, aby stale produkowały określone antygeny Trwają badania nad wykorzystaniem takich szczepionek w leczeniu: czerniaka, białaczki, raka głowy i szyi.

Inne sposoby immunoterapii czynnej Z wykorzystaniem komórek LAK (lymphokine-Activated Killer), produkowanych poprzez traktowanie limfocytów T IL-2 Z wykorzystaniem TILs (Tumor-Infiltrating Lymphocyte) i IL-2 W NCI przeprowadzono badania z wykorzystaniem TIL u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem – zmniejszenie rozmiarów nowotworu u 6 z 13 pacjentów >>>>>

Wykorzystanie HSP gp96 (III faza badań) - może być wiązane przez receptor α2-makroglobuliny CD91 znajdujący się na powierzchni profesjonalnych komórek prezentujących antygen (APCs)

Im wcześniej, tym lepiej Zabiegi prewencyjne lub szczepienia często są skuteczne tylko we wczesnym okresie po wszczepieniu zwierzęciu nowotworu Nowotwór i otaczające tkanki mogą zyskać zdolność produkcji czynników immunosupresyjnych TGF-beta hamuje stymulację limfocytów T Komórki białaczki produkują substancje hamujące dojrzewanie tymocytów w grasicy Masa guza może przyrastać nieproporcjonalnie szybko w porównaniu z przyrostem limfocytów T Komórki nowotworowe mogą mieć niewydolny układ przygotowania antygenu w proteosomach lub utrudnioną jego prezentację (upośledzenie funkcji MHC klasy I)

czerniak IFN-alfa i IL-2 oraz BCG (ale ze szczepionkami lub inna trapią) Szczepionki nie są jeszcze zaakceptowane, ale badania wskazują, że powodują one zmniejszenie nowotworu Użycie poliwalentnej szczepionki spowodowało remisję (miesiąc do kilku lat) u przynajmniej 1 na 8 pacjentów Obiecujące są też badania z użyciem TILs

rak nerki Połączenie IL-2, INF-alfa i chemioterapii Szczepionka z całych komórek powodują zmniejszenie guzów u niewielkiej grupy chorych z zaawansowana chorobą Badania nad wykorzystaniem Badania nad szczepionkami DNA, które wprowadzają do komórek nowotworowych gen cytokin oraz TILs

białaczka, chłoniak, szpiczak Często używany jest INF-alfa (sam lub w połączeniu z chemioterapią) Rituxan – pierwsze zaakceptowane przez FDA przeciwciało (listopad 1997) Zevalin – pierwsze „radioaktywne” przeciwciało zaakceptowane przez FDA (2002) Bexxar – 2003

rak piersi Herceptin – zaakceptowany w terapii kobiet z zaawansowana chorobą i o zwiększonej ilości receptorów HER2 Interferony i interleukiny – w połączeniu z innymi rodzajami immunoterapii Szczepionki autologiczne przyniosły poprawę u części pacjentek w początkowym stadium choroby – badania trwają W szczepionkach z antygeny stosuje się fragmenty receptora HRE2

rak prostaty Badania koncentrują się na tworzeniu szczepionki z wykorzystaniem PSA i PSMA Szczepionka DNA – badania kliniczne Używane są również przeciwciała monoklonalne i cytokiny

rak jelita grubego Cetuxiab – przeciw EGFR + chemioterapia – akceptacja FDA w przypadku zaawansowanej choroby Avastin – przeciw VEGF. Z chemioterapią przedłużał życie średnio o 5 miesięcy Levamisol jest często używany z innymi metodami Badania z wykorzystaniem szczepionek z komórek nie dają dowodów na przedłużenie życia MAbs 17-1A przedłuzaja okres remisji i życia po operacji (wczesne badania)

rak jajnika Wykazano, że iniekcje IL-2 przedłużają okres remisji po operacji Herceptin- efekt u około 20% kobiet RIT przynosi dobre efekty Trwają badania nad szczepionką z antygenów

Dziękuję za uwagę

Antygeny nowotworowe Antygeny związane z nowotworem (tumor associated antigens – TAA) – nie mają charakteru antygenów swoistych Swoiste antygeny nowotworowe (tumor specific antigens – TSA) – wykryte u zwierząt po indukcji nowotworu Można je podzielić na: Powszechnie występujące Różnicowania – obecne także na komórkach, z których wywodzi się nowotwór Wspólne (nowotwór/jądro) – występują również na komórkach jądra i łożyska Swoiste dla nowotworu, np. zmutowane białka Ras, epitety w miejscu połączenia Bcr-Ab,  - katenina, kaspaza 8 powrót<

Czynniki wzrostu, zapobiegając rozrostowi guza Przeciwciała mogą też neutralizować inne, niezbędne do wzrostu nowotworu komórki i cząsteczki Czynniki wzrostu, zapobiegając rozrostowi guza Podścielisko – tkankę łączną znajdującą się pomiędzy komórkami nowotworu i stanowiącą do 60 % guza Antygen FAP-alfa na podścielisku i naczyniach krwionośnych guza powrót<

Przeciwciała wiążą się z: Rituxan – CD20 na limfocytach B Herceptin – HER2, w duzej ilości na komórkach raka piersi (stosowany w zaawansowanych przypadkach) Campath – CD52 na limfocytach B i T, stosowany u pacjentów po chemioterapii Erbitux – EGFR, który występuje na wielu komórkach nowotworowych, stosowany z chemioterapią w zaawansowanym raku jelita grubego Avastin – VEGF RIT: OncoScint (rak jajnika i jelita grubego), ProstaScint, Zevalin, Rituxant powrót<

Immunotoksyny powrót< Problemy: Powinny być wprowadzane tylko do komórek nowotworowych Rozmiar ogranicza penetrację do tkanek – często używa się tylko fragmentów przeciwciał i małych toksyn Zastosowanie: Mylotagr – zawiera kalchimycynę, skierowany przeciwko CD33 na limfocytach B BL22 (faza badań) – stosowany u chorych na białaczkę, u 2/3 pacjentów wyleczenie powrót< ! Stosowane są również toksyny przyłączone do czynników wzrostu

Immunoterapia adoptywna Pobudzenie limfocytów T przez kontakt z antygenem lub komórkami nowotworowymi a następnie podanie ich choremu Chory jest dawcą i biorcą Wstrzykując limfocyty od zdrowego dawcy (razem z lekami immunosupresyjnymi) można uzyskać remisję chłoniaków Może też zapobiegać zakażeniom po leczeniu immunosupresyjnym powrót<