DOBRA PRAKTYKA BADAŃ KLINICZNYCH (GCP) Dagmara Mirowska-Guzel

GCP Międzynarodowy standard medyczny, etyczny i naukowy w zakresie planowania, prowadzenia, dokumentowania i ogłaszania wyników badań prowadzonych z udziałem ludzi.

GCP (1) Określają i rozgraniczają odpowiedzialność i obowiązki badacza, sponsora, komisji etycznej i odnośnych władz (instytucji) w badaniu klinicznym.

Dlaczego badania kliniczne są zbiurokratyzowane? Wymóg rzetelnego dokumentowania zgodnie z zasadą „Nie udokumentowane = nie wykonane”

Ciemna karta w historii badań klinicznych nadużycia zaufania pacjentów ograniczenie praw pacjentów

Problem nieetycznych badań (1) lata 20 XX w - nowojorski sierociniec badanie nad szkorbutem polegające na wyłączeniu z diety soku z cytrusów II wojna światowa - eksperymenty na więźniach obozów koncentracyjnych USA - badania nad nowym lekiem przeciwmalarycznym u chorych psychicznie, wcześniej zarażonych za pomocą transfuzji

Problem nieetycznych badań (2) lata 50 XX w - wstrzyknięcie komórek nowotworowych 22 starszym osobom w celu badania odpowiedzi immunologicznej Willowbook Hospital - 14-letnia obserwacja 700 chorych psychicznie dzieci zainfekowanych żywym wirusem zapalenia wątroby (badania nad szczepionką) ocena wpływu promieniowania rentgenowskiego na wydolność jąder i wystąpienie nowotworu jąder

Problem nieetycznych badań (3) Pacjenci w terminalnym stanie w Cincinnati General Hospital - naświetlanie całego ciała i obserwacja skutków (badanie finansował Amerykański Departament Obrony) A co w innych krajach, mniej skłonnych do upubliczniania swoich błędów....?

Historia prowadzenia badań klinicznych (1) 1906 r. USA - „Pure Food and Drug Act” 1927 r. - powstanie FDA 1937 r. - sulfanilamid (glikol etylenowy) 1938 r. - toksyczność leku i dane kliniczne o bezpieczeństwie 1961 r. - talidomid (fokomelia)

Glikol etylenowy gęsta ciecz o słodkawym, piękącym smaku dawka śmiertelna około 100g rocznie 60 zgonów (glikol etylenowy i dietylenowy) metabolizowany do kwasu szczawiowego - efekt toksyczny ciężka kwasica anatomopatologicznie: przekrwienie i obrzęk mózgu, krwotoczna martwica warstwy korowej nerek, zwyrodnienie wątroby i nerek; odkładanie kryształów szczawianu wapniowego w mózgu, rdzeniu kręgowym i nerkach

Historia prowadzenia badań klinicznych (3) 1932 - 1972 r. USA - „Tuskegee Study”- rozwój nie leczonej kiły 1990 r. - zasady „Prawidłowego prowadzenia badań klinicznych” (GCP) 1992 r. – tłumaczenie na j. polski i propagowane przez MZiOS

Historia prowadzenia badań klinicznych (4) 1993 r. – zalecane przez MZiOS 1997 r. - Międzynarodowa Konferencja do Spraw Harmonizacji (ujednolicenia) – ICH 1998 r. – polska wersja ICH-GCP 2001 r. – ustawa „Prawo Farmaceutyczne” wprowadziła obowiązek przestrzegania w Polsce przepisów zawartych ICH-GCP

Rozporządzenie Ministra Zdrowia z 10. 12. 02 r Rozporządzenie Ministra Zdrowia z 10.12.02 r. w sprawie określenia szczegółowych wymagań Dobrej Praktyki Klinicznej Wytyczne dla prowadzenia badań klinicznych zgodnie z ICHGCP i Dyrektywą 2001/20/EC

Ustawa z dnia 20 kwietnia 2004 o zmianie ustawy – Prawo farmaceutyczne, ustawy o zawodzie lekarza oraz ustawy – Przepisy wprowadzające ustawę – Prawo farmaceutyczne, ustawę o wyrobach medycznych oraz ustawę o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Deklaracja Helsińska – zasady etyczne 1964 r (1975, 1983, 1989, 1996, 2000) Podstawy naukowe (przedkliniczne) Protokół badania (cel, metodyka, plan) Komisja Etyczna - zatwierdzenie Informacja dla pacjenta (cel, metoda, ryzyko, korzyści) Zgoda pacjenta (świadoma, na piśmie) Badacz - kwalifikacje, odpowiedzialność

Fazy wprowadzania do lecznictwa nowych substancji badania przedkliniczne badania kliniczne

Badania I fazy zdrowi ochotnicy bezpieczeństwo farmakokinetyka

Badania II fazy Podstawowe badania terapeutyczne Ocena: aktywności bezpieczeństwa wielkości dawki schematu dawkowania

Badania III fazy Czynniki różnicujące (działania niepożądane, interakcje) Ocena: wartości terapeutycznej bezpieczeństwa skuteczności

Badania III fazy Nowy lek Nowe zastosowania Nowe metody podawania Nowe metody kojarzenia z innymi lekami

Badania IV fazy Badania po wprowadzeniu do obrotu (post marketingowe)

Mechanizmy działania Skuteczność terapeutyczna Bezpieczeństwo

KOSZTY NOWY LEK: 500 - 800 MIL.$ ~5000 PACJENTÓW BADANIA WIELOOŚRODKOWE, MIĘDZYNARODOWE SPRZEDAŻ GLOBALNA

LICZBA PACJENTÓW FAZA I: 20-80 FAZA II: 100-200 FAZA III: 5000? DO REJESRACJI CO NAJMNIEJ 1500 PACJENTÓW, W TYM 300-600 LECZONYCH PRZEZ 6 MISIĘCY i 100 PRZEZ 12 MIESIĘCY

Rodzaje badań anegdotyczne otwarte kontrolowane wieloośrodkowe metaanaliza

KOMISJA ETYCZNA CO NAJMNIEJ 5 CZŁONKÓW CO NAJMNIEJ 1 NIE ZWIĄZANY Z NAUKĄ CO NAJMNIEJ 1 NIE ZWIĄZANY Z INSTYTUCJĄ W KTÓREJ BĘDĄ PROWADZONE BADANIA

Komisja Etyczna cd. Dokumenty: protokół badania (wszystkie zmiany) świadoma zgoda dokumenty dot. rekrutacji informacje dla uczestników informacje dot. płatności i odszkodowań broszura badacza informacje dot. Bezpieczeństwa życiorys badacza i ew. inne dokumenty

Komisja Etyczna (1) dobór badaczy sprzęt protokoły badań

Komisja Etyczna (2) dobór badanych bezpieczeństwo prawa pacjentów

Komisja Etyczna cd. pisemne procedury postępowania - badacz, sposor, władze archiwizowanie spotkań głosują wyłącznie niezależni od sponsora i badacza

Zasada „pojedynczej opinii” „W przypadku badań wieloośrodkowych (BW) ograniczonych do terytorium jednego Państwa Członkowskiego, Państwa Członkowskie (PC) ustanawiają procedurę pozwalającą na przyjęcie jednej opinii dotyczącej danego PC, niezależnie od liczby Komisji Etycznych. W przypadku BW przeprowadzanych równolegle w więcej niż jednym PC, pojedyncza opinia winna zostać wydana dla każdego PC (…)”

Ograniczenia czasowe dla KE opinia w okresie nie dłuższym niż 60 dni jednorazowe żądanie informacji uzupełniających przedłużenie czasu do 90 dni w przypadku: Terapii genowej Terapii komórkowej Terapii z wykorzystaniem genetycznie modyfikowanych organizmów dodatkowe 90 dni gdy potrzebna dodatkowa opinia

Świadoma zgoda korzyści ryzyko i niedogodności prawa i obowiązki podpisy data! placebo?

Placebo lek lub procedura pozbawione działania terapeutycznego

Grupa kontrolna Grupa chorych w badaniu klinicznym, do której porównuje się grupę eksperymentalną. Grupa kontrolna może otrzymywać placebo lub substancję czynną (lek standardowy) Grupa kontrolna może być historyczna (pochodzić z okresu wcześniejszego, poprzedzającego właściwą analizę) lub być równoległa

Randomizacja (dobór losowy) Proces losowego przypisywania badanych do grupy eksperymentalnej lub kontrolnej

Badanie kliniczne kontrolowane Badanie kliniczne, w którym grupa eksperymentalna porównywana jest z grupą kontrolną

Badanie kliniczne kontrolowane z randomizacją bez randomizacji

Badanie kliniczne otwarte Badanie kliniczne, w którym zarówno pacjenci, jak i badacze są świadomi rodzaju stosowanego postępowania (lek badany, placebo)

Badanie kliniczne prowadzone metodą ślepej próby („ślepe”, binding, masking) Badanie kliniczne, w którym zarówno pacjenci i/lub badacze nie są świadomi stosowanej rodzaju stosowanego postępowania (lek badany, placebo)

Badanie kliniczne z zamianą grup („skrzyżowane” - cross-over study Badanie kliniczne, w którym każda grupa otrzymuje zarówno leczenie eksperymentalne jak i kontrolne w 2 następujących po sobie okresach, rozdzielonych okresem koniecznym do zniwelowania wpływu poprzedniego schematu terapeutycznego (wash-out period). Ten typ badania zwykle używany jest dla ocen pacjentów z chorobami przewlekłymi

Badanie obserwacyjne Badanie, w którym analizuje się zjawisko w takiej postaci w jakiej występuje ono spontanicznie. Dane obserwacyjne mogą pochodzić z informacji zgromadzonych w bazach danych, np. szpitalnych lub być bieżącym odzwierciedleniem rzeczywistości

Badanie kohortowe prospektywne (prospective cohort trial) Badanie obserwacyjne, w którym grupy (kohorty) osób wybiera się w zależności od tego czy są one eksponowane na czynnik stanowiący przedmiot zainteresowania badacza. Wybrane kohorty obserwuje się przez pewien czas dla ustalenia zależności pomiędzy tempem pojawienia się nowych zachowań i ich skutków w powiązaniu z ekspozycją na domniemane czynniki. grupa kontrolna równoległa lub historyczna

Badanie kohortowe retrospektywne (retrospective cohort trial) Badanie obserwacyjne, w którym grupy (kohorty) osób wybiera się według kryterium choroby, która miała miejsce w przeszłości. Wybrane kohorty obserwuje się przez pewien czas dla ustalenia zależności pomiędzy tempem pojawienia się nowych zachowań i ich skutków w powiązaniu z ekspozycją na domniemane czynniki.

Jakość Organizacja badania (koordynator) Intensywne monitorowanie Selekcja ośrodków Jakość danych (honoraria) Informowanie badaczy o problemach z jakością badania Kontrola (audyt-sponsor; inspekcja-władze)

Procedura centralna rejestracji European Medicines Evaluation Agency (EMEA) Commitee for Propietary Medical Products (CPMP) - komisja EMEA opiniująca metodykę badań Procedura centralna rejestracji www.eudra.org

Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych ul. Ząbkowska 41 03-736 Warszawa Tel. (022) 492 11 00 Fax (022) 492 11 09 http://www.bip.urpl.gov.pl

Stowarzyszenie na Rzecz Dobrej Praktyki Badań Klinicznych w Polsce Strona internetowa: http://www.gcppl.com.pl/ biuletyn: GCPpl Newsletter Członkowie: firmy farmaceutyczne, CRO, środowiska akademickie Zainteresowania:badania kliniczne (GCP, etyka, nauka,organizacja, kontrola jakości)

Zasady prawidłowego prowadzenia badań klinicznych Good Clinical Practice (GCP) ICH GCP Międzynarodowa Konferencja na Rzecz Harmonizacji Wymogów Technicznych dla Rejestracji Środków Farmaceutycznych (ICH) wyd.: MZiOS, Warszawa, 1998 NIZP ul. Chełmska 30/34

NIEPOŻĄDANE DZIAŁANIE LEKU (Adverse Drug Reaction) Każda szkodliwa i niezamierzona reakcja na lek, która występuje przy podaniu w dawce stosowanej zwykle u człowieka

ZDARZENIE NIEPOŻĄDANE Adverse Event (AE) Każde niepożądane zdarzenie natury medycznej występujące u osoby otrzymującej lek, niezależnie od istnienia lub braku związku przyczynowo - skutkowego z otrzymywanym leczeniem

CIĘŻKIE ZDARZENIE NIEPOŻĄDANE (SAE) zgon zagrożenie życia konieczność hospitalizacji (przedłużenie) trwały lub znaczny uszczerbek zdrowia wada wrodzona/uszkodzenie okołoporodowe