Leki hipolipemizujące ...

Południowa Europa – region śródziemnomorski Syberia Japonia 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 30 25 20 15 10 5 Północna Europa USA Południowa Europa Południowa Europa – region śródziemnomorski Syberia Japonia cholesterol całkowity (mg/dl) Śmiertelność wieńcowa (%) 25 lat Verschuren WM et al. JAMA 1995,274,131

Normy lipidogramu ... Cholesterol całkowity < 190 mg/dl (<200) LDL-cholesterol < 130 mg/dl (<160) HDL-cholesterol dla kobiet > 50 mg/dl dla mężczyzn > 40 mg/dl Triglicerydy < 150 mg/dl

Zalecenia ATP III Update – 2004 Docelowe wartości LDL-cholesterolu Wartości, przy których rozpoczynać należy farmakoterapię Ryzyko Docelowe Rozpocznij Rozważ rozpoczęcie B. wysokie ryzyko Wysokie ryzyko Umiarkowanie wysokie Umiarkowane ryzyko Niskie ryzyko < 70 mg/dl < 100 mg/dl < 130 mg/dl <130 mg/dl <160 mg/dl 100 mg/dl 130 mg/dl ł 130 mg/dl ł 160 mg/dl < 100 mg/dl 100 mg/dl 130 (100-129) mg/dl 160 mg/dl ł 190 (160-189) mg/dl Circulation, 2004

Rozpowszechnienie hipercholesterolemii w Polsce w 2002 roku Badanie NATPOL – Zdrojewski i wsp., 2002

Nadciśnienie tętnicze w Polsce w roku 2002 Badanie NATPOL – Zdrojewski i wsp., 2002

Potrzeby w zakresie prewencji pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych w Polsce 1 327 osób w wieku 30-60 lat (podgrupa badania NATPOL PLUS) Ocena ryzyka wg skali SCORE Kobiety Mężczyźni Razem wymagana interwencja % mln leczenie NT niefarmakologiczne 10,5 0,8 2,5 0,2 6,5 1,0 leczenie NT farmakologiczne 5,5 0,4 19,5 1,5 12,5 2,0 leczenie hipercholesterolemii niefarmakologiczne 57 4,6 12 0,9 34,5 leczenie hipercholesterolemii farmakologiczne 8,5 0,7 4,5 32,5 5,2 interwencja antytytoniowa 35 2,8 47 3,7 41 redukcja wagi ciała 50,5 4,1 65 5,1 57,5 9,2 1,2 mln rocznie u 48% podwyższone ryzyko sercowo-naczyniowe 7,6 mln osób (m-6,1mln, k-1,5 mln) w wieku 30-60 lat Bandosz P. i wsp. 2004

ŻYWICE WIĄŻĄCE KWASY ŻÓŁCIOWE POCHODNE KWASU FIBRYNOWEGO (FIBRATY) KWAS NIKOTYNOWY PROBUKOL STATYNY (WASTATYNY, inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A)

Cholesterol całkowity LDL HDL TG TWARDY PUNKT KOŃCOWY STATYNY FIBRATY ??? Wpływ na ryzyko !!!

1987 – rok przełomu: rejestracja pierwszej statyny w USA pierwsze wytyczne leczenia oficjalne uznanie powiązania ryzyka choroby wieńcowej i stężenia cholesterolu

Statyny – leki nie tylko hipolipemizujące ...

Jednym z największych osiągnięć kardiologii ostatnich 25 lat jest zastosowanie statyn ... E.Braunwald, 1999

Statyny – jak działają ? ? ? ? ? ? HMG-CoA Kwas mewalonowy Inhibitory reduktazy HMG-CoA Kwas mewalonowy Pirofosforan izopentenylu Geranylogenarylopirofosforan Farnezylopirofosforan Farnezyl Białka geranylogeranylowane ? Białka farnezylowane ? ? ? cholesterol ? ubichinony dolichole

Statyny - klasyfikacja NATURALNE (lowastatyna, prawastatyna, simwastatyna) SYNTETYCZNE (atorwastatyna, ceriwastatyna, fluwastatyna, rosuwastatyna, itawastatyna) LIPOFILNE (atorwastatyna, ceriwastatyna, lowastatyna, simwastatyna) HYDROFILNE (fluwastatyna, prawastatyna)

ATORWASTATYNA Stosowana jako lek prekursorowy – NIE wchłanianie z przewodu pokarmowego: 80% biodostępność: 12% wpływ pokarmu na biodostępność: zmniejszenie zalecana pora dawkowania: rano wiązanie z białkami osocza: 98% wychwyt wątrobowy (% wchłoniętej dawki): bardzo nasilony wydalanie nerkowe: <2% aktywne metabolity: tak T max: 1-3 h okres półtrwania leku: 14 h (akt. metabolity 20-30 h) lipofilna; dawkowanie: 10-80 mg / dobę

FLUWASTATYNA Stosowana jako lek prekursorowy – NIE wchłanianie z przewodu pokarmowego: 98% biodostępność: 24% wpływ pokarmu na biodostępność: zmniejszenie zalecana pora dawkowania: bez znaczenia wiązanie z białkami osocza: 98% wychwyt wątrobowy (% wchłoniętej dawki): > 70% wydalanie nerkowe: 6% aktywne metabolity: nie T max: 1 h okres półtrwania leku: 1-2 h hydrofilna dawkowanie: 20-80 mg / dobę

LOWASTATYNA Stosowana jako lek prekursorowy – TAK wchłanianie z przewodu pokarmowego: 30% biodostępność: 5% wpływ pokarmu na biodostępność: zwiększenie zalecana pora dawkowania: wieczór wiązanie z białkami osocza: 95% wychwyt wątrobowy (% wchłoniętej dawki): > 70% wydalanie nerkowe: 10% aktywne metabolity: tak T max: 2 h okres półtrwania leku: 2-3 h lipofilna; dawkowanie: 10-80 mg / dobę

PRAWASTATYNA Stosowana jako lek prekursorowy – NIE wchłanianie z przewodu pokarmowego: 34% biodostępność: 17% wpływ pokarmu na biodostępność: zmniejszenie zalecana pora dawkowania: wieczór wiązanie z białkami osocza: 50% wychwyt wątrobowy (% wchłoniętej dawki): 45% wydalanie nerkowe: 50% aktywne metabolity: tak T max: 1-1,5 h okres półtrwania leku: 1-3 h hydrofilna dawkowanie: 20-40 mg / dobę

SIMWASTATYNA Stosowana jako lek prekursorowy – TAK wchłanianie z przewodu pokarmowego: 60-85% biodostępność: 5% wpływ pokarmu na biodostępność: bez zmian zalecana pora dawkowania: wieczór wiązanie z białkami osocza: 95% wychwyt wątrobowy (% wchłoniętej dawki): >80% wydalanie nerkowe: 13% aktywne metabolity: tak T max: 4 h okres półtrwania leku: 2-3 h lipofilna; dawkowanie: 10-80 mg / dobę

Preparaty w Polsce ATORWASTATYNA (Sortis 10, 20, 40, Atoris, Tulip) FLUWASTATYNA (Lescol 20, 40, Lescol XL 80) LOWASTATYNA (Mevacor 20; Anlostin 20; Liprox 20; Lovastin 20; Lovasterol 10, 20, 40; Lovastinum 20) PRAWASTATYNA (Lipostat 10, 20) SIMWASTATYNA (Zocor 10, 20, 40, 80; Cardin 5, 10, 20, 40; Simgal 10, 20, 40; Simredin 10, 20, 40; Vasilip 10, 20; Simvachol 10, 20, 40; Simvasterol, Simvahexal) wycofana: CERIWASTATYNA (Lipobay 0,1; 0,2; 0,3, 0,4)

REGUŁA ROBERTSA – reguła „5” (CH) oraz reguła „7” (LDL) ATOR SIMWA LOWA PRAWA FLUWA CHOL LDL TG - 10 mg 20 mg 40 mg - 22% - 27% -10 /15% 80 mg - 34% - 10-20% 80 mg XL - 32% - 41% -15/25% - 37% - 48% -20/30% ... - 42% - 55% - 25/35%

Działania niepożądane Toksyczny wpływ na wątrobę ? AspAT, ALAT – dawka Toksyczny wpływ na mięśnie ? Potencjalny wpływ na stężenie hormonów steroidowych ????? Potencjalna neurotoksyczność ????? Potencjalne działanie niepożądane w zakresie narządu wzroku ??? Zmętnienie soczewki Kancerogeneza i mutageneza ?????

Czy statyny różnią się profilem bezpieczeństwa ? Dane FDA ... CERIWA PRAWA SIMWA Rabdomioliza 88,7 RPM <4 Zapalenie mięśni 11,5 <2 Bóle mięśniowe 46,3 <8 FDA Adverse Event Reporting System – dane do 2001 roku

Czy statyny są bezpieczne ? CERIWASTATYNA 52 zgony na 6 mln leczonych osób 0,87 zdarzenia na 100 000 osób Statyny bezpieczniejsze (SIMWA, PRAWA) 22 razy mniejsze ryzyko rabdomiolizy 0,039 zdarzenia na 100 000 osób 3,9 zdarzenia na 10 000 000 osób Filipiak KJ, Opolski G. Terapia i Leki 2001; 5: 38

Blaszka miażdżycowa Ż NO Ż syntazy NO dysfunkcja śródbłonka upośledzona hemostaza ryzyko zakrzepu adhezyny chemotaksja rdzeń lipidowy komórki piankowate pęknięcie blaszki aktywowane SMC komórki zapalne degradacja macierzy

Niestabilna blaszka miażdżycowa światło Rdzeń lipidowy Blaszka niestabilna czapeczka media światło Rdzeń lipidowy Blaszka stabilna Limfocyty T Komórki piankowate (tissue factor+) Aktywowane SMC (HLA-DR+) SMC Libby. Circulation 1995;91:2844-2850.

Akumulacja lipidów (dekady) Proces zapalny (lata ?) aktywacja komórek zapalnych Osłabienie pokrywy blaszki degradacja macierzy pęknięcie blaszki

lipidy + proces zapalny stabilizacja SMC + synteza macierzy RDZEŃ LIPIDOWY lipidy + proces zapalny KOLAGEN destabilizacja

Metody farmakologicznej stabilizacji blaszki - statyny - inhibitory ACE - beta-adrenolityki - antyoksydanty - antybiotyki makrolidowe - inhibitory metaloproteinaz, tetracykliny Rabbani R., Topol E.J., Cardiovasc Res 1999, 41, 402 KJF Farmakologiczna stabilizacja blaszko miażdżycowej ...

Jak statyny zmniejszają ryzyko ACS? Płytki krwi Lepkość osocza funkcja śródbłonka Właściwości prozakrzepowych kolagen (PAI-1) makrofagi zapalenie (hs-CRP) metaloproteinazy ( ) komórki LDL-C mięśniówki gładkiej HDL-C TG = istotny wpływ ( ) = wpływ mniej istotny Rosenson et al. JAMA 1998;279:1643-1650.

Jak statyny stabilizują blaszkę miażdżycową? wzmocnienie aktywności ecNOS poprzez wpływ na mRNA ecNOS zmniejszenie ilości lipidów w strukturze blaszki przyspieszenie przemian estrów cholesterolu do kryształów cholesterolu w zrębie blaszki procentowe zwiększenie ilości kolagenu w blaszce, wzrost jego syntezy zmniejszenie stężenia metaloproteinaz - MMP wpływ na czynniki adhezji śródbłonkowej A C E-inihibitory, statyny hipolipemizujące w prewencji wtórnej zawału serca ...

Rozwój blaszki miażdżycowej Foam Cells Fatty Streak Intermediate Lesion Fibrous Plaque Complicated Lesion/Rupture Atheroma Dysfunkcja śródbłonka 1-2 dekada 3. dekada Od 4. dekady SMC / kolagen - zaburzenia Incydenty zakrzepowe Wzrost poprzez akumulację lipidów Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.

Statyny a metaloproteinazy Przewlekła terapia statyną stabilizuje blaszkę miażdżycową poprzez obniżanie produkcji MMP-2 przez SMC, obniżenie krążącej IL-6 i MMP-2 Uzui H et al. JACC 2001; 37A: P1131-191 MMP-2

Nowy silny czynnik proagregacyjny TXA-2 MMP-2 ADP ASA statyna ? tiklopidyna klopidogrel agregacja płytek

Jaki jest ochronny mechanizm działania HDL ? hamowanie ox-LDL wzrost syntezy prostacyklin zmniejszanie odczynu zapalnego HDL - działanie ochronne

Statyny w chorobie wieńcowej stabilizacja blaszki miażdżycowej ograniczenie powstawania zakrzepu działanie p-zapalne poprawa funkcji śródbłonka hamowanie proliferacji i migracji komórek mięśni gładkich naczyń

Rosnący rynek statyn... Sprzedaż leków hipolipemizujących na świecie - udział w rynku

Statyny – na co jeszcze NIE działają ? HMG-CoA Inhibitory reduktazy HMG-CoA Kwas mewalonowy Pirofosforan izopentenylu Geranylogenarylopirofosforan Farnezylopirofosforan Farnezyl Białka geranylogeranylowane ? Białka farnezylowane ? ? ? cholesterol ? ubichinony dolichole

Leki hipolipemizujące   Stabilizacja blaszki miażdżycowej Zapobieganie odrzuceniom przeszczepów ? Prewencja choroby Alzheimera ? Leki hipolipemizujące Poprawa funkcji śródbłonka Leki antyproliferacyjne w chorobach rozrostowych ? Leczenie osteoporozy ? Poprawa profilu fibrynolitycznego Zapobieganie kłębkowym uszkodzeniom nerek statyny Filipiak KJ, Niewada M, Pol Przegl Kardiol 2000; 2: 68

Statyny – leki przeciwnowotworowe ? Informacja 02.06.2003, Chicago ASCO American Society of Clinical Oncology 2003 13-letnie przyjmowanie SIMWASTATYNY w grupie > 20 000 osób … Retrospektywne badanie holenderskie prowadzi do istotnego statystycznie zmniejszenia ryzyka choroby nowotworowej … Bardzo istotne zmniejszenie ryzyka raka prostaty i raka nerek … Efekt podobny do ASA – ryzyko nowotworu j. grubego

Statyny – 26.05.2005

Statyny – leki kanceroprewencyjne Analiza retrospektywna: 3968 pacjentów (1953 osoby z rakiem jelita grubego i 2015 osób grupy kontrolnej) Stosowanie statyn przez minimum 5 lat Ryzyko raka 0.53 (0.38-0.74) Przy korekcji wyniku o: Wiek, płeć, rasę, stadium kliniczne nowotworu, stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, ASA, wysiłek fizyczny, dietę, wywiad hipercholesterolemii, wywiad rodzinny raka jelita grubego,

Statyny – przeciwzapalne … Kolejne dane o silnym, przeciwzapalnym działaniu statyn II European Influenza Conference, Malta, 14-16.09.2005 Analiza holenderskiej bazy lekarzy rodzinnych 60 000 pacjentów – dane z historii chorób – epidemii grypy z lat 1996-2003; Pacjenci mający co najmniej 2 adnotacje o przepisaniu statyn w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed grypą: rzadziej zapadają na zapalenie płuc rzadziej doświadczają innych powikłań grypy Zjawiska takiego nie obserwowano poza sezonem grypowym ! Może nowy środek stosowany profilaktycznie w trakcie grypy ? Sciene-on-line, 20.09.2005

HPS: zmiany stężeń osoczowej kreatyniny (µmol/l ± se) od początku badania do 4 lat Notes: Creatinine was measured at baseline and in samples collected after an average of 4.6 years of follow-up. Plasma creatinine increased during follow-up, but the increase was significantly smaller among those allocated simvastatin compared with placebo.

Nowe zalecenia ATP III Update – lipiec 2004 Docelowe wartości LDL-cholesterolu Wartości, przy których rozpoczynać należy farmakoterapię Docelowe Rozpocznij Rozważ rozpoczęcie Wysokie ryzyko (bardzo wysokie ryzyko) Umiarkowanie wysokie Umiarkowane ryzyko Niskie ryzyko < 100 mg/dl < 70 mg/dl < 130 mg/dl <130 mg/dl <160 mg/dl 100 mg/dl 130 mg/dl ł 130 mg/dl ł 160 mg/dl 100 mg/dl (< 100 mg/dl) 130 mg/dl (100-129 mg/dl) ł 160 mg/dl ł 190 mg/dl (160-189 mg/dl) Wysokie ryzyko – 10-letnie ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego > 20% (bardzo wysokie ryzyko): udokumentowana choroba sercowo-naczyniowa + inne czynniki (cukrzyca) lub istotne, nadal źle kontrolowane czynniki ryzyka (np. palenie papierosów) lub zespół metaboliczny lub po ostrym zespole wieńcowym Umiarkowanie wysokie ryzyko 10-20% w ciągu 10 lat; > 2 czynników ryzyka Umiarkowane ryzyko ryzyko <10% w ciągu 10 lat Circulation July 13, 2004

Nowe zalecenia ATP III Update – lipiec 2004 Docelowe wartości LDL-cholesterolu <70 mg/dl U kogo ? = Kogo uznać za osoby „bardzo wysokiego ryzyka” ? Opcjonalny cel leczenia obecność choroby sercowo-naczyniowej z mnogimi czynnikami ryzyka (zwłaszcza z cukrzycą) obecność choroby sercowo-naczyniowej z poważnymi i nadal źle kontrolowanymi czynnikami ryzyka (chory nadal palący papierosy) osoby z zespołem metabolicznym osoby po ostrych zespołach wieńcowych

EWOLUCJA

Wnioski 1. w niedługim czasie będziemy świadkami kolejnej zmiany docelowych stężeń cholesterolu 2. co raz więcej osób będzie wymagać leczenia statynami – wzrastać będzie zarówno ilość, jak i częstość działań niepożądanych statyn 3. co raz więcej osób będzie stosować statyny bez konsultacji z lekarzem … 12 maja 2004 roku – W.Brytania – dopuszcza sprzedaż bez recepty - 10 mg tabletki simwastatyny

Źródła cholesterolu: synteza i absorpcja Cholesterol w diecie (~300–700 mg/d) wątroba synteza* (~800 mg/d) Cholesterol z żółcią (~1000 mg/d) jelito Absorpcja (~700 mg/d) Cholesterol is derived from two sources, namely, synthesis and absorption. Cholesterol is synthesized in all tissues, including the liver (liver biosynthesis), intestine, adrenal cortex, and reproductive tissues. Cholesterol in the intestinal pool is derived from dietary and biliary sources and is absorbed from the intestine and then transported to the liver.6,7 It has been estimated that for an individual on a low-cholesterol diet, hepatic production of cholesterol averages about 800 mg daily to replace bile salt and cholesterol loss through the feces.7 Approximately 1000 mg of cholesterol is secreted by the liver into the bile. Cholesterol consumption varies depending on diet but typically ranges from 300 to 700 mg daily.3,8 Thus, approximately 1300 to 1700 mg of cholesterol passes through the intestines daily,8 up to half of which is absorbed.1,9 Wydalane z kałem (~700 mg/day)

Źródła cholesterolu: synteza i absorpcja Cholesterol w diecie (~300–700 mg/d) wątroba synteza* (~800 mg/d) Dieta niskocholesterolowa Cholesterol z żółcią (~1000 mg/d) jelito Absorpcja (~700 mg/d) Cholesterol is derived from two sources, namely, synthesis and absorption. Cholesterol is synthesized in all tissues, including the liver (liver biosynthesis), intestine, adrenal cortex, and reproductive tissues. Cholesterol in the intestinal pool is derived from dietary and biliary sources and is absorbed from the intestine and then transported to the liver.6,7 It has been estimated that for an individual on a low-cholesterol diet, hepatic production of cholesterol averages about 800 mg daily to replace bile salt and cholesterol loss through the feces.7 Approximately 1000 mg of cholesterol is secreted by the liver into the bile. Cholesterol consumption varies depending on diet but typically ranges from 300 to 700 mg daily.3,8 Thus, approximately 1300 to 1700 mg of cholesterol passes through the intestines daily,8 up to half of which is absorbed.1,9 Wydalane z kałem (~700 mg/day)

Źródła cholesterolu: synteza i absorpcja Cholesterol w diecie (~300–700 mg/d) wątroba synteza* (~800 mg/d) Dieta nisko-cholesterolowa Cholesterol z żółcią (~1000 mg/d) statyny jelito Absorpcja (~700 mg/d) Cholesterol is derived from two sources, namely, synthesis and absorption. Cholesterol is synthesized in all tissues, including the liver (liver biosynthesis), intestine, adrenal cortex, and reproductive tissues. Cholesterol in the intestinal pool is derived from dietary and biliary sources and is absorbed from the intestine and then transported to the liver.6,7 It has been estimated that for an individual on a low-cholesterol diet, hepatic production of cholesterol averages about 800 mg daily to replace bile salt and cholesterol loss through the feces.7 Approximately 1000 mg of cholesterol is secreted by the liver into the bile. Cholesterol consumption varies depending on diet but typically ranges from 300 to 700 mg daily.3,8 Thus, approximately 1300 to 1700 mg of cholesterol passes through the intestines daily,8 up to half of which is absorbed.1,9 Wydalane z kałem (~700 mg/day)

Źródła cholesterolu: synteza i absorpcja Cholesterol w diecie (~300–700 mg/d) wątroba synteza* (~800 mg/d) Dieta nisko-cholesterolowa Cholesterol z żółcią (~1000 mg/d) statyny jelito Absorpcja (~700 mg/d) ezetimib Cholesterol is derived from two sources, namely, synthesis and absorption. Cholesterol is synthesized in all tissues, including the liver (liver biosynthesis), intestine, adrenal cortex, and reproductive tissues. Cholesterol in the intestinal pool is derived from dietary and biliary sources and is absorbed from the intestine and then transported to the liver.6,7 It has been estimated that for an individual on a low-cholesterol diet, hepatic production of cholesterol averages about 800 mg daily to replace bile salt and cholesterol loss through the feces.7 Approximately 1000 mg of cholesterol is secreted by the liver into the bile. Cholesterol consumption varies depending on diet but typically ranges from 300 to 700 mg daily.3,8 Thus, approximately 1300 to 1700 mg of cholesterol passes through the intestines daily,8 up to half of which is absorbed.1,9 Wydalane z kałem (~700 mg/day)

ezetimib (Ezetrol) OH OH N F O F Key Point: Ezetimibe is the first member of a novel class of highly selective cholesterol absorption inhibitors. Ezetimibe (1-(-4-fluorophenyl)-3(R)-[3-(4-fluorophenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4(S)- (4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone), the first member of a novel class of highly selective cholesterol absorption inhibitors, lowers plasma levels of LDL-C.14-16 The chemical formula for ezetimibe is C24H21F2NO3, and the molecular weight is 409.40.17 After administration, ezetimibe undergoes rapid glucuronidation to a metabolite that localizes in the intestinal wall. Enterohepatic circulation of ezetimibe and its glucuronide metabolite helps ensure repeated delivery to the site of action in the small intestine and limits systemic exposure to the drug.15 F Ezetimib = inhibitor absorpcji cholesterolu w jelitach Adapted from Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10.

Skuteczność ezetimibu LDL-C HDL-C Triglicerydy* +5 +1 +1.0 –2 Średnia % zmiana w w porównaniu z poziomem wyjściowym po 12 tygodniach –5 –8 –10 Key Point: Ezetimibe monotherapy has beneficial effects on all major lipid parameters. The efficacy of ezetimibe as monotherapy was evaluated in two 12-week phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled studies of 1719 patients with primary hypercholesterolemia (1288 treated with ezetimibe 10 mg/day and 431 who received placebo).17,26 Pooled results demonstrated significant beneficial effects on all major lipid parameters: calculated LDL-C decreased by a mean of 18% from baseline, compared with a 1% increase with placebo (p<0.01 ezetimibe vs. placebo); HDL-C increased by 1% versus a 2% decrease with placebo; and triglycerides reduced by a median of 8%, compared with no change with placebo (p0.01 ezetimibe vs. placebo). –15 Placebo (n=431) Ezetimib 10 mg (n=1288) –18 –20 Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; data from Registration File, MSP.

Skuteczność ezetimibu w połączeniu ze statynami 20 mg 40 mg 80 mg simwastatyna 10 mg Leczenie trójfazowe + Ezetimibe 10 mg simwastatyna 10 mg Leczenie jednofazowe Key Point: Coadministration of ezetimibe 10 mg/day with a starting statin dose may achieve the same reduction in LDL-C as three doublings of the statin dose. The dose-response curves for established statins demonstrate that each doubling of the statin dose reduces LDL-C by an additional 6%.34,35 The coadministration of ezetimibe 10 mg/day with the starting statin dose lowered LDL-C as effectively as did titration of the statin to the maximum recommended dose.17 Thus, one-step coadministration of ezetimibe with a statin can provide easy and effective lipid control compared with three-step statin monotherapy. 10 20 30 40 50 60 % zmniejszenie wyjściowego LDL-cholesterolu Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.

Porównanie skuteczności ezetimibu + simwastatyny z simwastatyną Ezetimib 10 mg + simwastatyna 10 mg Simwastatyna 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg –10 –20 –27* Średnie % zmiana LDL-Cholesterolu po 12 tygodniach –30 –37* –38* Key Point: Ezetimibe coadministered with simvastatin 10 mg provided LDL-C lowering greater than all but the maximum recommended dose of simvastatin alone. Ezetimibe (10 mg/day) coadministered with the lowest dose of simvastatin (10 mg/day) was as effective as simvastatin 80 mg/day alone and significantly more effective (p<0.01) than simvastatin 10, 20, or 40 mg/day as monotherapy in lowering calculated LDL-C. Ezetimibe coadministered with simvastatin 10 mg reduced calculated LDL-C by 46%, while simvastatin 10, 20, 40, and 80 mg provided respective reductions of 27%, 37%, 38%, and 45%. In addition to the data shown here, ezetimibe coadministered with each dose of simvastatin provided significant incremental LDL-C reduction beyond the statin dose alone (p<0.01 for each dose).31 –40 –46 –45 –50 –60 Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134.

Średnie % zmiany w LDL-Choletsterolu po 12 tygodniach Porównanie skuteczności ezetimibu + atorwastatyny w porównaniu z atorwastatyną Ezetimib 10 mg + atorwastatyna 10 mg Atorwastatyna 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg –10 –20 Średnie % zmiany w LDL-Choletsterolu po 12 tygodniach –30 –37* –42* Key Point: Ezetimibe coadministered with atorvastatin 10 mg provided LDL-C lowering greater than all but the maximum recommended dose of atorvastatin alone. The coadministration of ezetimibe (10 mg/day) with the lowest dose of atorvastatin (10 mg/day) was as effective as atorvastatin 80 mg/day alone in lowering LDL-C. Coadministration of ezetimibe with atorvastatin, each at 10 mg/day, was significantly more effective (p<0.01) than monotherapy with atorvastatin 10, 20, or 40 mg daily. Ezetimibe coadministered with atorvastatin 10 mg reduced calculated LDL-C by 53%; respective reductions with atorvastatin 10, 20, 40, and 80 mg were 37%, 42%, 45%, and 54%. In addition to the data shown here, ezetimibe coadministered with each dose of atorvastatin provided significant incremental LDL-C reduction beyond the statin dose alone (p<0.01 for each dose).30 –40 –45* –53 –50 –54 –60 Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415.

Duże dawki statyn czy ezetimib ? 10 mg + atorwa 10 mg (n=65) Ezetimib 10 mg + simwa 10 mg (n=67) atorwastatyna 80 mg (n=62) simwa 80 mg (n=66) –50 –40 –30 –20 –10 –60 Mean % change at 12 weeks Key Point: Ezetimibe 10 mg/day coadministered with the lowest dose of statin reduced plasma LDL-C to an equivalent or greater extent than the highest statin dose tested alone. In the factorial studies, the coadministration of ezetimibe 10 mg/day with the lowest statin dose (10 mg/day) produced reductions in calculated plasma LDL-C similar to or greater than those observed with the highest dose tested of the respective statin given alone (40 mg/day of pravastatin, 80 mg/day of simvastatin and atorvastatin).17,30,31 –45 –46 –53 –54 Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134.

Terapia skojarzona (ezetimib + statyna) a stężenie triglicerydów atorwa (n=255) Ezetimib + simwa (n=274) Ezetimib + prawa (n=204) Ezetimib + lowa (n=192) Atorwa (n=248) Simwa (n=263) Prawa (n=205) Lowa (n=220) –5 –8 –11 –10 10%** –15 –17 –18 11%** % zmiana w TG po 12 tyg. –20 –22 7%** –25* –24 –25 Key Point: Coadministration of ezetimibe with a statin was significantly more effective than a statin alone in reducing triglycerides. Results from the factorial studies showed significant incremental reductions in triglycerides for each statin given in combination with ezetimibe, compared to each statin alone (18 to 33% reduction for ezetimibe and statin, compared with 8 to 24% reduction for statin alone). Pooled results for reducing plasma triglyceride levels across statin doses from four phase III clinical studies indicated significant superiority of ezetimibe coadministered with lovastatin, simvastatin, pravastatin, or atorvastatin compared with a statin alone (all p<0.01).30-33 8%** –30 –33* –35 –40 Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134; Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728; Kerzner B et al Am J Cardiol 2003;91:418-424.

Terapia skojarzona (ezetimib + statyna) a stężenie HDL-cholesterolu 2 4 6 8 10 4 7 9 8 3%* 2%** 5%* 1% Średnie % zmiany po 12 tygodniach terapii Key Point: Coadministration of ezetimibe with a statin was significantly more effective than the statin alone in raising HDL-C. In four phase III clinical studies, coadministration of ezetimibe with lovastatin, simvastatin, or atorvastatin was significantly superior to a statin alone in raising plasma HDL-C levels. Across statin doses, pooled results showed increases of 7% for ezetimibe with atorvastatin (p<0.01) and 9% for ezetimibe with simvastatin (p=0.03) or lovastatin (p<0.01). The increase of 8% on coadministration with pravastatin was not significantly different from the 7% rise with the statin alone.30-33 Ezetimib + atorwa (n=255) Atorwa (n=248) simwa (n=274) Simwa (n=263) lowa (n=192) Lowa (n=220) prawa (n=204) Prawa (n=205) Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134; Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728; Kerzner B et al Am J Cardiol 2003;91:418-424.

Odsetek osób osiągających cel terapeutyczny (zadawalający profil lipidowy) Statyna + placebo 18.9% Statyna + ezetimib 71.5%** Key Point: Coadministration of ezetimibe with ongoing statin therapy helped patients achieve their NCEP ATP II treatment goals. The number of patients who achieved NCEP ATP II goals for LDL-C was a key endpoint in the study of ezetimibe coadministered with ongoing statin therapy. After eight weeks, 71.5% of patients not at goal at baseline reached ATP II target levels, compared with 18.9% of patients who had placebo added to their statin.37 ** p<0.001 Gagné C et al Am J Cardiol 2002;90:1084-1091.

Terapia skojarzona statyna + fibraty (polepszenie wpływu na HDL/ triglicerydy) statyna + ezetimib (Ezetrol) (polepszenie kontroli cholesterolu i LDL) statyna + niacyna o spowolnionym uwalnianiu (polepszenie wpływu na HDL/triglicerydy)