Leki stosowane w cukrzycy Maciej Niewada mniewa@sgh.waw.pl http://akson.sgh.waw.pl/~mniewa/farma

Cukrzyca: Typ 1: Brak insuliny wydzielanej przez komórki beta wysp trzustkowych Typ 2: insulinooporność nieautoimmunologiczna dysfunkcja komórek beta powodująca pogarszanie się tolerancji węglowodanów od nieprawidłowej do cukrzycy jawnej nieadekwatnie zwiększone wątrobowe wytwarzanie glukozy.

Podział leków hipoglikemizujących Leki zmniejszające wytwarzanie glukozy i/lub powodujące jej zużycie: pochodne biguanidu (metformina, fenformina) Tiazolidynediony = glitazony (troglitazon, pioglitazon, rozyglitazon) Leki pobudzające wydzielanie insuliny: Pochodne sulfonylomocznika (PSM) Analogi PSM – pochodne metyglinidu (repaglinid, nateglinid) Leki hamujące hydrolizę węglowodanów złożonych – inhibitory -glukozydazy (akarboza, miglitol)

Pochodne sulfunylomocznika (PSM) Leki pierwszego rzutu wg ADA, ale nie koniecznie wg Europejskiej Grupy WHO Budowa: R1S02-NH-CO-NH-R2 R1 i R2 – decydują o sile i czasie działania hipoglikemizującego: proste – PSM I GENERACJI długie i skomplikowane – PSM II i III GENERACJI

Mechanizm działania PSM zamykają kanały potasowe zależne od ATP (KATP): Większość leków wiąże się z podjednostką 140 kDa Glimepiryd (III GEN) – z podjednostką 65 kDa Zamknięcie KATP  depolaryzacja  napływ jonów Ca2+  uwolnienie insuliny

Kanały KATP 2 podjednostki: Podjednostka KIR6.2 tworzy selektywne dla jonów K+ światło kanału ATP po połączeniu z tą podjednostką powoduje zamknięcie kanału Podjednostka SUR jest jednostką regulacyjną i receptorem dla PSM: jest tkankowo specyficzna: SUR2A – komórki beta wysp trzustkowych i podwzgórza SUR2B – niektóre mięśnie gładkie SUR1 i SUR2B - mózg

ważne u chorych ze współistniejącą CHNS Poszczególne PSM różnią się selektywnością i stopniem odwracalności wiązania z SUR ważne u chorych ze współistniejącą CHNS

Preconditioning Hamowanie kanału K+ i wypływu jonu z komórki: Blokowanie rozkurczowego działania K na naczynia Działanie proarytmogenne Glimepiryd – krótko działa na KATP Glibenklamid – długotrwałe hamowanie kanału w kardiomiocytach

Inne mechanizmy działania PSM Niektóre (III gen) zmniejszają insulinooporność Nasilają aktywność GLUT 4 Pobudzanie glikogegenogenezy Hamowanie agregacji płytek krwi Zwiększenie wytwarzania prostacykliny i aktywatora plazminogenu Wpływ na komórki śródbłonka: Zmiatacz wolnych rodników Pobudzanie syntazy NO

30 min przed śniadaniem i obiadem I GENERACJA PSM: 40-60% wiązanie z białkami krwi II i III GENERACJA PSM: 99% wiązanie z białkami krwi Silniej i dłużej działają hipoglikemizującą Wyjątek glikwidon – 3 razy na dobę Dawkowanie: Z reguły 2 razy na dobę 30 min przed śniadaniem i obiadem

PSM – farmakokinetyka: Wydalane przez nerki – wyjątki: Glikwidon – z kałem i żółcią Glibenklamid – z kałem

Działania niepożądane Hipoglikemia: szczególnie po długo i silnie działających PSM (chlorpropamid, glibenklamid) podać glukozę, a nie glukagon, który może zwiększyć uwalnianie endogennej insuliny Przyrost masy ciała – nasilenie insulinooporności Reakcje alergiczne: skórne, hematologiczne Niewydolnośc nerek

Interakcje: NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne Leki przeciwkrzepliwe Beta-adrenolityki Inhibitory MAO Antybiotyki Alkohol

PSM I GENERACJA raz na dobę Coraz rzadziej stosowane Tylko w niewielkiej hiperglikemii raz na dobę

PSM II GENERACJA Silniej hipoglikemizująco

Szczególne postaci farmacetuyczne MR – modified release GITS (gastrointestinal therapeutic system) – powłoka z fosforanu celulozy, równomierne uwalnianie substancji czynnej Dawkowanie raz na dobę - większy compliance Mniejsze ryzyko hipoglikemii

PSM III GENERACJI Krótko oddziałuje na KATP Nie zaburza zjawiska hartowania mięśnia sercowego niedokrwieniem (preconditioning) Dawkowanie – raz na dobę

Pochodne metyglinidu Nie mają grupy sulfonylomocznikowej Dwa leki: Repaglinid Natyglinid

Mechanizm działania Repaglinidu Hamuje KATP tylko w innym miejscu niż PSM Szybko i krótko działa (T0,5=4-6h) – podawanie 3 razy dziennie przed każdym posiłkiem: =lek kontroluje poposiłkowe przyrosty glikemii „One meal - one dose, no meal – no dose” 98% z białkami krwi Metabolizowany w całości w wątrobie Dobrze kojarzy się z metforminą

Działania niepożądane repaglinidu Zaburzenia widzenia Z p.p. Przejściowe wzrost aktywność transaminaz wątrobowych Hipoglikemia – rzadko i raczej łagodna

Pochodne biguanidu Fenformina (kwasica mleczanowa), buformina, metformina

Machanizm antyhiperglikemicznego działania metforminy (nie działa hipoglikemizująco) hamowanie (opóźnianie) jelitowego wchłaniania glukozy, innych heksoz (mniejsze znaczenie), aminokwasów, wit.B12, kwasu foliowego i kwasów żółciowych zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy (hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy oraz oddawania glukozy do krwi) zwiększenie tkankowego zużycia glukozy – zmniejszenie insulinooporności poprzez działanie receptorowe (pobudzanie aktywności i zwiększanie powinowactwa receptorów insulinowych) i pozareceptorowe (aktywacja przenośników glukozy z przestrzeni wewnątrzkomórkowej do błony komórkowej GLUT-4 i GLUT-1) potencjalizację wewnątrzkomórkowego działania insuliny (szczególnie hiperinsulinemii poposiłkowej)

Inne mechanizmy działania metforminy Hamowanie lipogenezy i pobudzanie lipolizy w tkance tłuszczowej: Zmniejszenie TCHO, TRIR, VLDL i LDL i podwyższenie HDL Redukcja masy ciała Nasilenie fibrynolizy (hamowanie PAI-1 i pobudzanie tPA) Redukcja ciśnienia tętniczego Dlatego dobry lek w zespole metabolicznym

Działania niepożądane metforminy Z p.p. Niedokrwistość niedoborowa z braku Vitaminy B12 lub kwasu foliowego Kwasica mleczanowa - alkoholicy

Akarboza Hamuje alfa-glukozydazy, zwłaszcza: Bez wpływu na laktazę Maltazę Sacharazę Bez wpływu na laktazę Nie zaburza wchłaniania glukozy i fruktozy oraz tłuszczów i białek

Akarboza Praktycznie nie wchłania się z p.p. Nie powoduje hipoglikemii Może być stosowana w cukrzycy typu 1 i 2 w skojarzeniu (groźba hipoglikemii) lub monoterapii Dawkowanie 3 razy dziennie

Tiazolidinediony PPAR – receptory aktywowanego proliferatora peroksyzomu - ,  i  Pobudzanie lipogenezy Hamowanie glukoneogenezy Agoniści receptora PPAR Troglitazon – wycofany – hepatotoksyczność!!! Pioglitazon Rozyglitazon

Efekty działania Zmniejszenie insulinooporności poprzez: Poprawa utylizacji glukozy w mięśniach i tkance tłuszczowej Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie Zmniejszają zapotrzebowanie na insulinę – często kojarzone Poprawiają gospodarkę lipidową: Zmniejszenie TRIR i wolnych kwasów tłuszczowych Zwiększenie HDL

Działania niepożądane Obrzęki Anemia Uszkodzenie komórki wątrobowej – rzadko piorunujące Rzadko hipoglikemia – raczej w czasie leczenia skojarzonego

Thiazolidinediony Benefits Risks Improved glycemic control    Lower insulin resistance/insulin levels    Increased HDL levels    Lower triglyceride levels    Fat redistribution/decreased visceral fat    Lower blood pressure    Decreased microalbuminuria    Improved pancreatic   -cell function    Improved endothelial function    Lower PAI-1 levels    Lower fibrinogen levels    Induction of ovulation in PCOS    Less bone turnover    Treatment for neoplasms Risks    Hepatotoxicity/potential for liver failure    Increased LDL levels    Weight gain/increased total body fat    Edema/fluid retention    Pulmonary edema    Increased Lp(a) lipoprotein levels    Bone marrow toxicity*    Cardiac toxicity*    Induction of neoplasms*

Cukrzyca typu 2 i statyny (HPS)

Zasady leczenia skojarzonego Nie łączyć leków o podobnym mechanizmie działania 2, góra 3 leki, ale wtedy insulina jest bardziej cost-effective Najczęściej kojarzy się PSM z pochodnymi biguanidu lub akarbozy

Wskazania do insulinoterapii: Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2: złe okresowe wyrównanie glikemii Ciężkie infekcje wirusowe i bakteryjne Zabiegi operacyjne Ciąża Niewydolność głównych narządów Nietolerancja doustnych leków hipoglikemizujących Świeży zawał serca Postępujące chudnięcie Bolesna neuropatia Szybki postęp powikłań naczyniowych

Insuliny: Pochodzenie: Długość działania Analogi insulinowe: Ludzka Wołowa Wieprzowa Długość działania Analogi insulinowe: Szybko i krótko Insulina bezszczytowa Długo i równomiernie Insulina wziewna Insuliny hepatoselektywne

Insuliny o pośrednim czasie działania Obecnie używane są dwa najważniejsze preparaty insuliny: (i) NPH (Neutral Protamin Hagedorn) lub inaczej insuliny izofanowe, oraz (i) krystaliczne insuliny związane z octanem cynku (insuliny lente).

Analogi insulinowe krótkodziałające Insulina LISPRO Insulina ASPART Analogi insulinowe długodziałające Glarginina

Insulina LISPRO W pozycji 28 łańcucha beta Lis zamiast Pro, a w pozycji 29 Pro zamiast Lis Nie tworzy polimerów w roztworze - działa szybko po 5-15 min

Insulina AspArt (NovoRapid) W pozycji 28 łańcucha beta kwas asparginowy zamiast Pro Nie polimeryzuje – działa szybko; maks. Stężenie po 40-60 min

Glargina (Lantus) W pozycji 21 łańcucha A glicyna zamiast asparaginy oraz 2 argininy są dołączone do C-końcowego łańcucha beta Po sc. tworzą się mikrostrąty – stałe stężenie insuliny przez 24 godziny Podana raz na dobę z porównaniu z NPH: Podobny spadek HbA1c Znamiennie bardziej obniża stężenie glukozy na czczo Zmniejsza ryzyko hipoglikemii nocnej

Glargina

Drogi podania SC IM IV – insulinę o krótkim okresie działania podaje się jedynie IV. W śpiączce hiperglikemicznej PENY vs STRZYKAWKI POMPY INSULINOWE 30 min przed posiłkiem – analogi 5 min

Modele insulinoterapii Model konwencjonalny – przed śniadaniem i kolacją mieszanka insuliny o krótkim i pośrednim czasie działania Intensyfikowana insulinoterapia – jw. + wstrzyknięcie krótkodziałającej insuliny przed obiadem Intensywna inulinoterapia

Leczenie intensywne Więcej wstrzyknięć – lepsza kontrola glikemii: 2 wstzyknięcia insuliny o pośrednim okresie działania + 3 wstrzyknięcia insuliny krótkodziałającej 40% insulina o długim lub średniodługim czasie działania, natoamist 60% insulina krótkodziałająca

Istnieją 4 możliwości insulinoterapii: a) jedno lub dwa (rano i przed snem) wstrzyknięcia insuliny jednoszczytowej o pośrednio długim działaniu b) jedno lub dwa wstrzyknięcia insuliny dwuszczytowej (mieszanki) o pośrednio długim działaniu c) wstrzyknięcie insuliny szybko lub krótko działającej przed głównymi posiłkami. d) jedno wstrzyknięcie insuliny dwuszczytowej (rano), przed kolacją wstrzyknięcie insuliny krótko działającej i przed snem insuliny o przedłużonym działaniu.

Insulina – działania niepożądane Hipoglikemia W miejscach wstrzyknięć - lipodystrofia Oporność na insulinę Działanie mitogenne

HIPOGLIKEMIA