RAK GRUCZOŁU PIERSIOWEGO A ZAKAŻENIE HPV Prof. UM dr hab. Sylwia Grodecka-Gazdecka Katedra Onkologii UM w Poznaniu

RAK PIERSI - STAN OBECNY Liczba zachorowań rocznie: na świecie – 1 000 000 w UE - 269 570 w Polsce - 14 000 w Wielkopolsce - 1 213 Liczba zgonów rocznie: na świecie – 400 000 w UE - 87 700 w Polsce - 5 000 w Wielkopolsce - 463

PROGNOZA Wzrost liczby zachorowań Stabilizacja i zmniejszenie liczby zgonów Wzrost liczby rozpoznań raka przedinwazyjnego Chirurgia typu „less is better” Rozwój napromieniania śródoperacyjnego Nowe celowane leki

CO MAMY ? Lepszą wiedzę na temat biologii raka piersi Nowe metody diagnostyczne Wcześniejsze diagnozowanie Dokładniejsze stopniowanie choroby Integrację terapeutyczną

CZEGO NIE WIEMY ? Jaka jest etiopatogeneza raka piersi Jaka jest definitywna rola zaburzeń hormonalnych, takich jak: nadmiar estrogenów niska aktywność progestagenów w fazie lutealnej niedobór androgenów nadnerczowych nadmiar androgenów jajnikowych niedobór melatoniny nadmiar prolaktyny niedobór hormonów tarczycy Jaki jest udział wirusów

RAK PIERSI a zakażenie HPV ? Human Papilloma Virus DNAs immortalize normal human mammary epithelial cells and reduce their growth factor requirements Band V i wsp. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87, 463-7 Wazer i wsp. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92, 3687-91

RAK PIERSI a HPV Od 1992 szereg publikacji na temat wykrycia wirusów HPV w tkance gruczołu piersiowego metodą PCR Di Lonardo i wsp. Human papilloma virus in breast cancer Breast Cancer Res Treat 1992, 21, 95-100 Yu i wsp. HPV33 DNA in premalignant and malignant breast lesions in Chinese and Japanese populations. Anticancer Res 1999, 19, 5057-61 Henning EM i wsp. HPV16 in multiple lesions in women with CINIII. J Exp Clin Cancer Res 1999,18,369-77 Damin A i wsp. Evidence for an association of human papillomavirus and breast carcinomas. Breast Cancer Res Treat 2004, 84, 131-7 Kan CY i wsp. Identification of human papillomavirus DNA gene sequences in human breast cancer. Br J Cancer 2005, 93, 946-8. Kroupis C i wsp. Presence of high-risk human papillomavirus sequences in breast cancer tissues and association with histopathological characteristics. Clin Biochem 2006, 39, 727-31

RAK PIERSI a HPV Di Lonardo i wsp. Human papilloma virus in breast cancer . Breast Cancer Res Treat 1992, 21, 95-100 Obecność DNA wirusa HPV16 wykryto u 29,4% spośród 17 tkanek raka piersi Henning EM i wsp. HPV16 in multiple lesions in women with CINIII. J Exp Clin Cancer Res 1999,18,369-77 Pierwsza lokalizacja – szyjka macicy Drugi nowotwór pierwotny – rak piersi (W 19 spośród 41 (46%) raków piersi obecne DNA wirusa typu 16) Sugestia: wirus HPV występujący w nabłonku szyjki macicy jest transportowany do tkanki gruczołu piersiowego

RAK PIERSI a HPV Widschwendter A i wsp. Detection of human papillomavirus DNA in breast cancer of patients with cervical cancer history. J Clin Virol 2004, 31, 292-297 Materiał: tkanki i surowica 13 pacjentek leczonych od 1988-1996 z powodu dwóch nowotworów: raka szyjki macicy i raka piersi Kontrola: 11 raków piersi bez uprzedniej choroby nowotworowej Wykryto DNA wirusa HPV w 7/11 raków piersi (typ 16) w tym: w 1 przypadku oba typy wirusa w tkankach i surowicy 6/8 pacjentek z nawrotem raka piersi było HPV pozytywne Sugestia: DNA wirusa może być transportowane z krwią z miejsca pierwotnego zakażenia do tkanek gruczołu piersiowego

RAK PIERSI a HPV Widschwendter A i wsp. Detection of human papillomavirus DNA in breast cancer of patients with cervical cancer history. J Clin Virol 2004, 31, 292-297 HYPOTHESIS OF GENOMETASTASIS – dominujące onkogeny krążące we krwi trasfekują komórki odległych narządów i powodują złośliwą transformację tychże (Garcia-Olmo 2001)

RAK PIERSI a HPV Damin A i wsp. Evidence for an association of human papillomavirus and breast carcinomas. Breast Cancer Res Treat 2004, 84, 131-7 Materiał: 101 skrawków parafinowych (czerwiec 2001 do lipiec 2002) Grupa kontrolna: tkanki z redukcji piersi oraz gruczolakowłókniaków Sekwencjonowano region E6 genu HPV Wykryto DNA wirusa HPV w 25 (24,75%) rakach, w tym: 14 raków – typ 16 HPV 11 raków – typ 18 HPV (w 1 przypadku oba typy wirusa) (żadnego w grupie kontrolnej) Nie stwierdzono żadnych korelacji pomiędzy obecnością DNA HPV, a badanymi czynnikami prognostycznymi i przebiegiem choroby Sugestia: obecność HPV może mieć związek ze złośliwym fenotypem

RAK PIERSI a HPV Lindel K i wsp. Breast cancer and human papillomavirus (HPV) infection: No Evidence of a viral etiology in a group of Swiss women. The Breast 2007, 16, 172-177 Materiał: tkanki raka piersi 81 pacjentek leczonych 1988-98 Szukano wirusów typu 16,18,31,33,45 Nie wykryto DNA wirusa HPV Sugestia: Na wyniki mogą wpływać czynniki demograficzne Komentarze w literaturze : na wyniki może wpływać dobór primerów do wykrywania DNA w regionie E6

RAK PIERSI a HPV p53 i p21 a HPV-16 c-erbB-2 a HPV-16 obniżona ekspresja białek p53 i p21 u pacjentek HPV+ Henning EM i wsp. Acta Oncologica 1999b; 38, 931-8 c-erbB-2 a HPV-16 koeksresja E6/E7 z receptorem c-erbB-2 obniża ekspresję kompleksu E-adheryna/catenina wpływając na trsnsformację komórek nabłonka Al Moustafa i wsp. Oncogene 2004,23, 350-358 E6/E7 of HPV type 16 promotes cell invasion and metastasis of human breast cancer cells indukcja przez infekcję HPV zdolności komórek raka do inwazji i przerzutowania odbywa się poprzez regulację Id-1, członka rodziny czynników transkrypcyjnych HLH (helix-loop-helix) Yasmeen A i wsp. Cell Cycle 2007, 6,2038-42

RAK PIERSI a HPV Liang W, Tian H: Hypothetic association between human papillomavirus infection and breast carcinoma Med. Hypotheses 2008, 70, 305-7 Znaczna liczba publikacji informuje o związku infekcji HPV z rakiem piersi Nie ma dowodów na infekowanie tkanki gruczołu piersiowego przez wirusy HPV in vitro Nie obserwowano dotychczas infekcji HPV w gruczole piersiowym chorych na AIDS Hipoteza: Komórki nabłonkowe gruczołu piersiowego, które częściowo utraciły kontrolę nad proliferacją są bardziej podatne na przetrwałą infekcję wirusami HPV.

RAK PIERSI a HPV Liang W, Tian H: Hypothetic association between human papillomavirus infection and breast carcinoma Med. Hypotheses 2008, 70, 305-7 Propozycja: Zaplanowanie badania typu case-control porównującego u chorych i w grupie kontrolnej Korzyści: Zebranie informacji wskazujących na możliwą ekspozycję tkanek gruczołu piersiowego na infekcję HPV (wywiad co do infekcji HPV szyjki macicy i brodawek) Wykrywanie HPV DNA w tkankach guza chorych na raka piersi i badanie związków pomiędzy historią zakażenia HPV a obecnością DNA wirusów w tkance nowotworowej

KONKLUZJA Znaczenie infekcji HPV dla karcynogenezy raka piersi pozostaje kontrowersyjne Konieczne są dalsze badania dla wypracowania nowych strategii profilaktycznych i terapetycznych dla chorych na raka piersi