NEURODEGENERACJE (Ważniejsze przykłady) Choroba Alzheimera Choroba Parkinsona (PD) Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD) Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD) Stwardnienie boczne zanikowe (ALS) Choroba Huntigtona (HD) Zanik wieloukładowy (MSA) 1

Neurdegeneracje Otępienia

Wspólnym mianownikiem neurodegeneracji są depozyty różnych białek czy te agregacje są per se patologiczne? Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i ciężkością choroby. Agregacje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek. Agregacje występują u osób bezobjawowych (z reguły ilość agregacji wzrasta wraz ze starzeniem się)

Ważne pojęcia kliniczno-patol. Otępienie Otępienie typu AD Otępienie czołowo-skroniowe Szczególne postacie zaburzeń motorycznych: Zespół parkinsonowski (parkinsonizm) Objawy uszkodzenia motoneuronu (GMN, DMN) Porażenie rzekomoopuszkowe Ataksja (niezborność)

Najczęstsze przyczyny otępienia AD 38% AD+ naczyniopochodne 29% DLBD 13% FTD 9% Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%

Zaburzenia funkcji egzekutywnych OTĘPIENIE (DSM-IV) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Zaburzenia pamięci Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń: Afazja Apraksja Agnozja Zaburzenia funkcji egzekutywnych Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub funkcjonowanie społeczne Jeśli nie, można rozpoznać– ŁAGODNE ZABURZENIA KOGNITYWNE

OTĘPIENIE TYPU ALZHEIMEROWSKIEGO Początek trudno zauważalny, przebieg postępujący Upośledzenie pamięci świeżej Zaburzenia funkcji językowych Nieporadność w obsłudze urządzeń itp.. Nierozpoznawanie nawet bliskich osób (forma agnozji) oraz własnej choroby i związanych z nią poznawczych deficytów. Objawy psychotyczne: halucynacje, podejrzenia o bycie okradanym, urojenia obecności róznych osób w mieszkaniu, Depresja (ale nie w daleko zaawansowanej fazie) Zanurzenia behawioralne: agresja, chęć wędrowania, pobudzenie, nietrzymanie moczu

OTĘPIENIE CZOŁOWO-SKRONIOWE Podstępny początek i stopniowy powolny przebieg Apatia („odrętwienie”), utrata dbałości o wygląd, utrata empatii, zaburzenie „wglądu” (świadomości choroby) Dyzinhibicja - „niewłaściwe” słownictwo i/lub zachowania Nadmierna aktywność oralna (palenie, picie, jedzenie) Zachowania stereotypowe i rytualne, „mental rigidity” Stany depresyjne, lęk, labilność emocji i zaburzenia rozpoznawania emocji u innych („serce z kamienia”). Zaburzenia funkcji „egzekutywnych” (planowania czynności)

Zespół parkinsonowski (parkinsonizm) Hypo/akinezja Sztywność Ruchy mimowolne

Uszkodzenia motoneuronu GMN (kora ruchowa+, zesp piramidowy) - Osłabienie siły mięśniowej Spastyczność Wygórowanie odruchów Osłabienie odruchów brzusznych Odruchy patologiczne (Babiński) DMN (jądra ruchowe pnia, rogi przednie) Osłabienie i zanik neurogenny mięśni szkieletowych Osłabienie/brak odr.ścięgnistych fascykulacje

Porażenie rzekomoopuszkowe Obustronne uszkodzenie dróg korowo-jądrowych np. Naczyniowe, PSP, MS, ALS. (nie ma zaniku mięśni!) Dysfagia Dysartria (mowa wolna niewyraźna) Wygórowanie odruchów: żuchwowego, podniebiennego Labilność emocjonalna Odruchy patologiczne

Ataksja (niezborność) Móżdżkowa Niestabilnośc postawy Kontrola wzrokowa nie działa (tzw. ujemna próba Romberga) Dysmetria Drżenie zamiarowe Dys/adiadochokineza Mowa skandowana Tylnosznurowa (sensoryczna – uszkodzenie propriocepcji) Zaburzenia koordynacji ruchu niwelowane pod kontrola wzroku (pozytywna próba Romberga)

AGING, DEMENTIA, ALZHEIMER…

Starzejący się mózg Zmiany mikroskopowe Z wyjątkiem substantia nigra pars compacta and CA1 sektor i subiculum (?) nie ma wyraźnego ubytku neuronów Wzrost liczby sferoidów Zmniejszenie gęstości synaps Wzrost lipofuscyny Wzrost liczby astrocytów i GFAP Wzrost liczby ciał skrobiowatych (polyglucosan bodies) Aktywacja microgleju Ubiquitin-dodatnie ziarniste struktury w s.białej (oligodendroglej) Patologia naczyniowa-okołonaczyniowa

Łagodne zaburzenia kognitywne Mild cognitive impairment: an intermediary state between normal aging and dementia DEMENTIA/ ALZHEIMER NORMAL AGING MILD COGNITIVE IMPAIRMENT

Przyczyny otępienia Choroby neurodegeneracyjne (Ch Alzheimera) Choroby naczyniowe Multi-infarct dementia, Binswanger’s disease Angiopatie amyloidowe Schorzenia infekcyjne-zapalne, immunologiczne Neurosyfilis, AIDS, PML Choroby prionowe Sclerosis multiplex Schorzenia metaboliczne i intoksykacje Alkoholizm, przewlekłe zatrucia lekami Deficyty B12, kwasu foliowego, pellagra, Encefalopatia wątrobowa, niedoczynność tarczycy Inne (nowotwory, pourazowe)

Choroba Alzheimera Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wtedy wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg) Jest amyloidozą z uwagi na gromadzenie białka Aβ w blaszkach starczych (neurytycznych) Jest też tauopatią z uwagi na NFT

Dwie drogi przemiany prekursora (amyloid precursor protein) APP I Dwie drogi przemiany prekursora (amyloid precursor protein) APP I. „Droga nieamyloidogenna” proteololizy APP – α-sekretaza II. „Droga amyloidogenna” endoproteolizy APP -sekretaza i -sekretaza (właściwosci -sekretazy decydują o różnych wariantach A ) From Martin Citron NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE VOL 5 | 2004 | 677

Amyloidogenne peptydy: A42 i A43. Peptyd A kończący się na reszcie 40 (A40) stanowi 90% wydzielanych peptydów A i jest prawidłowym i nieamyloidogennym produktem komórkowym – (rola nieznana). Za tworzenie różnych wariantów białka A (A42 i A43) odpowiedzialne są RÓŻNE farmakologicznie -sekretazy.

From Martin Citron NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE VOL 5 | 2004 | 677

Brain amyloidoses: APP. (Glenner and Wonga 1984). AD Brain amyloidoses: APP (Glenner and Wonga 1984) AD. HCHWA-D (hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-D, Down s., amyloid angiopathy PrP (CJD, GSS, Kuru, FFI) Cystatin C (HCHWA-1 Island type) transthyretin (variant) Familial cerebral amyloidosis- Hungarian Type other mutations of transthyretin: inherited neuropathies (familial amyloid polineuropathies – HSAN hereditary sensory and autonomic neuropathy

In vivo assesment of amyloid load of the brain 11C-PIB uptake (compound combining with amyloid – used in PET) correlates with volumetrically assessed brains in patients with mildly and moderately advanced AD Hilary A. Archer, et al. Ann Neurol 2006;60:145–147 11C-PIB PET uptake in MCI was intermediate as compared with AD patients and healthy controls (see picture) Forsberg A et al. Neurobiol Aging. 2007

Czynniki genetyczne w chorobie Alzheimera Chr. Gen Dziedzi-czenie Uwagi APP 21 Białko prekursorowe amyloidu AD Wczesne objawy ch.A PS1 14 Presenillina 1 j.w. PS2 1 Presenilina 2 Apo E 19 Apolipoproteina E (gen APOE) Haplotyp ε2, ε3, ε4 allele Podatność na Ch.A UBQLN1 9 Ubiquilin 1 SNP Tylko przypadki rodzinne Trisomia 21 Triploidia Patolog. zmiany Ch.A niemal u wszystkich dorosłych z zesp. Downa

Nośnicy 2 alleli 4 mają 10-30x większe ryzyko AD Częstość genotypów ApoE u ludzi Allele ε2 ε3 ε4 ~1–2% ~15% ~55% ~25% Nośnicy 2 alleli 4 mają 10-30x większe ryzyko AD

Predyspozycja do ch.A czy efekt „rezerwy kognitywnej” (?) Badania nad „zawartością intelektualną” („idea density”, „linguistic density”) (stopień złożoności, motoryka narracji, płynność wypowiedzi) znamiennym statystycznie czynnikiem predykcyjnym ch.A. w tzw. „nun study” David Snowdon Unw. Minnesota-Kentucky (80-te – obecnie): porównanie analizy wypowiedzi pisemnych zakonnic w okresie „nowicjatu” (w wieku ok. 22 r.ż.) z wystąpieniem objawów ch.A w okresie starości Spośród 14/(93objętych badaniem) zakonnic które zmarły w podeszłym wieku 7/14 wykazało cechy ch.A a jednocześnie „niską zawartość intelektualną tekstu”. Żadna z grupy „wysokiej zawartości intelektualnej” (pozostałe 7/14) nie zapadła na ch.A

Choroba Parkinsona Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg) Osiowe objawy: hypokinezja, sztywność ruchy mimowolne Jest synukleinopatią (gromadzenie w ciałkach Lewiego) Zanik dopaminergicznych neuronów s.czarnej (pars compacta) powoduje brak działania dopaminy w prążkowiu

Choroba Parkinsona (PD) PRZYCZYNY PARKINSONIZMU Częste Choroba Parkinsona (PD) 20-30% pacjentów z rozpoznaną klinicznie Ch.P mają inne przyczyny parkinsonizmu Rzadsze parkinsonizm polekowy Zanik wieloukładowy (MSA) Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP) Naczyniopochodny Rzadkie zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD) Ch. Alzheimera Zwyrodnienie wieloukładowe Guzy (nie tylko nowotworowe) Wodogłowie Zwyrodnienia czołowo-skroniowe Huntington`s disaese dementia pugilistica toxin-induced parkinsonism Wilson`s disaese Herrditary ceruloplasmin deficiency

Choroba Parkinsona - genetyka Mutacje łączące się z rodzinną PD – geny (niektóre): Locus PARK1: kodujący -synuclein (autosomalna dominująca early-onset PD) Locus PARK2: kodujący parkin (=E3 ubiquitin ligase, bierze udział w „ubiquitin-proteasome pathway” UPP; autosom reces, juvenile-onset PD) Locus PARK5: kodujący UCHL1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1, odpwiedzialna za recycling molekuł ubiquitin w UPP; autosom.dom. z niepełną penetracją) Gen białka DJ1 (białko DJ1 - locus PARK7 – (autosomalnie recesywna PD)

Otępienie z ciałkami Lewy’ego DLB Obecnie uważane za częste – druga po AD neurodegeneracyjna przyczyna otępienia Klinicznie: otępienie (na początku) + parkinsonizm (później) Jest to także synukleinopatia Ciałka Lewy’ego w neuronach kory zwykle nie mają charakterystycznego „halo” W większości przypadków DLBD towarzyszą neuropatologiczne zmiany alzheimerowskie, podczas gdy „czysta” DLBD czyli bez zmian alzheimerowskich jest prawdopodobnie rzadsza. Kryteria Newcastle dla neuropatologicznego rozpoznania McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al (2005) Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 65:1863–1872

Grupa otępień czołowo-skroniowych Fronto-temporal dementia (FTD)

Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD) (tauopatie/ubiquitin a część także związana z TDP-43) A) Otępienie czołowo-skroniowe FTD (i warianty-odmiany) B) Choroba Picka C) Otępienie semantyczne D) Postępująca afazja A,B – dominują zmiany psychiczne, zachowania, charakteru C,D – (grupa nazywana: PPA primary progressive aphasia) dominują tu zaburzenia językowe (część patologia Alzh.D)

Otępienia czołowo-skroniowe (FTD) bvFTD - Behawioralne warianty otępienia typu FTD - w późniejszym okresie obj.pozapiramidowe - Przebieg powolny (FTD z zaburzeniami ruchowymi (przebieg szybszy) PPA primary progressive aphasia (część patologia Alzh.D) - Otępienie semantyczne (semantic variant SV-PPA) (utrata rozumienia znaczenia słów, zachowana płynność-tempo mowy, choć jest trudna do zrozumienia) Postępująca afazja (nonfluent aggramatical variant NFAV-PPA = primary progressive aphasia) wybitne spowolnienie mowy

Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD) – podział neuropatologiczny FTLD-U (czyli ze złogami ubikwityno+) FTLD-TDP z mutacją białka progranuliny, z mutacją tzw. białka zawierającego walozynę (valosine-containing protein gene) FTLD-FUS (fused in sarcoma =TLS translocated in liposarcoma) dawniej FTLD z inkluzjami bazofilnymi FTLD-Tau Choroba Picka FTDP-17, CBD, PSP FTLD-ni dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN)

Otępienia czołowo-skroniowe („grupa FTD”) „grupa FTD” neuropatologicznie i klinicznie : - W większości przypadków FTD zmiany typu FTLD-U (fronto-temporal lobar degeneration with ubiquitin+ inclusions) - Ponadto zmiany typu : - choroby Picka („kule srebrochłonne”) - dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN) - zespół ALS-plus. (Brun i wsp, Giannakopulos i wsp.) Najnowsze badania łączą FTD z grupą proteinopatii związanych z białkiem TDP-43.

FTLD z zaburzeniami motorycznymi (przebieg szybszy niż w „czystym” FTLD) Frontotemporal degeneration and parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17) (tauopatia) Zwyrodnienie korowo-podstawne – corticobasal ganglionic degeneration (tauopatia) Otępienie z ALS (TDP-43) Postępujące porażenie nadjądrowe (Ch. Steele’a-Richardsona-Olszewskiego) – tauopatia

Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP) Osiowe objawy: objawy parkinsonizmu oraz zaburzenia ruchów gałek ocznych, otępienie. Jest tauopatią (tau protein H1 haplotype) Globoidalne NFT tangle w różnych jądrach pnia mózgu w tym nn. III

Postępujące porażenie nadjądrowe Ch Postępujące porażenie nadjądrowe Ch. Steele’a-Richardsona-Olszewskiego (1964) Zwykle sporadyczna (przypadki rodzinne raczej uważa się za warianty tzw. FTDP-17). Chorobę rozpoznaje się posługując się kryteriami NINDS (PSP możliwe, prawdopodobne, definitywne). Typowo: Wiek powyżej 40 r.ż., powolny narastający przebieg, Zesp. Parkinsonowski (akinetyczny ze sztywnością) nie reagujący na leczenie L-dopą; Porażenie pionowych ruchów gałek ocznych*, Porażenie rzekomoopuszkowe Zaburzenia ruchów sakkadowych Częste upadki w pierwszym roku choroby, Wczesne otępienie, wczesna dysartria,. * Rostral interstitial nucleus (vertical gaze center)

Choroba Picka Bardzo rzadka; charakterystyczny zanik płata czołowego i skroniowego i zaoszczędzenie tylnych 2/3 zakrętu skroniowego górnego. Zaburzenia behawioralne, zab. mowy Patomorfologia: Zaniki neuronów zwł. III warstwy kory, glejoza, achromatyczne neurony (tzw. komórki Picka) oraz ciała Picka („kule srebrochłonne”) Ciała Picka są dodatnie dla ubikwityny oraz MAP-tau i chromograniny. Występują w nich „paired-helical-filaments” oraz proste tubule Białko tau w Ch.Picka ma tylko 3 sekwencje wiążące mikrotubule (microtubule binding repeats) w innych neurodegeneracjach białko tau ma 4 takie sekwencje Komórki i ciała Picka najliczniejsze w zakręcie zębatym i w korze czołowej. Są też zmiany typu zwyrodnienia ziarnisto-wodniczkowego i niekiedy status spongiosus.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Stwardnienie boczne zanikowe

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS, MND=motor neuron disease, ch Stwardnienie zanikowe boczne (ALS, MND=motor neuron disease, ch.Lou-Gehrig’a) Zanik motoneuronów rdzenia i pnia mózgu (DMN) Zanik neuronów w korze ruchowej (GMN) Degeneracja dróg korowo-opuszkowo-rdzeniowych Zanik neurogenny mięśni (z odnerwienia) (z zaoszczędzeniem zwieraczy) Degeneracja mieliny w drogach piramidowych Wtręty (ciałka Buniny –cystatin-C, wtręty „skeinowe”-nitkowate z ubikwityną, wtręty szkliste, ubikwityno-pozytywne) Sferoidy aksonalne, chromatoliza, glioza, Rola nieprawidłowego EAAT2 i ekscytotoksyczności Czas trwania ok.. 2 lat W 5-10% rodzinna (FALS) z tego część wykazuje mutację genu dysmutazy nadtlenkowej (superoxide dismutase SOD1); ALS-plus (z demencją lub parkinsonizmem)

Stwardnienie boczne zanikowe FALS 5-10% –zwykle początek objawów 10 wcześniej niż w sporadycznym SBZ (zarówno postacie AD jak i AR) mutacja genu Cu/Zn SOD1 - 25% wszystkich FALS kilkanaście typów alsin (ALS2 – długi przebieg), FUS (ALS6) Mutacja genu z locusem na chr. 18 jest prawdopodobnie najczęstszą wśród rodzinnej choroby http://neuromuscular.wustl.edu/synmot.html#als18q agregacje białka TDP-43 (TAP DNA-binding-43) w sporadycznym SBZ i części rodzinnych niezależnych od mutacji SOD1 depozyty TDP-43 nie są amyloidowe Delecja homozygotyczna genów SMN2 dodatkowo pogarsza rokowanie (czynnik modyfikujący)

koncepcja spektrum schorzeń Concept of the spectrum between ALS and FTLD SBZ/ALS („czysty”, w szczególności „bezotępienny”) „pure ALS” (without dementia) FTLD-TDP („czysty” tzn. klinicznie z zespołem otępienia czołowo-skroniowego bez objawów z motoneuronu i neuropatologicznie ze złogami TDP-43). „pure FTLD” (without ALS) Pomiędzy przypadki „mieszane” „mixed cases” SBZ/ALS z otępieniem ale z dominacją SBZ/ALS FTLD-TDP z dominacją zespołu otępiennego czołowo-skroniowego ale z cechami uszkodzenia motoneuronu

Choroby wywołane niestabilnością powtarzalnych tripletów nukleotydowych w większości ekspansja CAG (kodon glutaminy) (CTG leu) Dystrofia miotoniczna (GAA glu) Ataksja Friedreicha

Choroby wywołanych niestabilnością powtarzalnych tripletów nukleotydowych (w 100% genetyczne) Choroba Huntingtona (ekspansja CAG w genie huntingtyny, chr.4) Choroby z niestabilnością TN w obrębie sekwencji podlegającej translacji Ch. Kennedy’ego Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa dentatorubropallidoluysial atrophy Choroby j.w. w obrębie sekwencji niekodującej (zab. reg. transkrypcji) Dystrofia miotoniczna (CTG leu) Ataksja Friedreicha (GAA glu)

Ch. Huntingtona: - AD, 4-7/100 000. (gen huntingtin, 4p16. 3, kr Ch.Huntingtona: - AD, 4-7/100 000. (gen huntingtin, 4p16.3, kr.) - ekspansja CAG (glutamina); nawet ponad 100 norma 9-37 - Początek w III & IV dek. (im bardziej liczne triplety tym wcześniejszy początek) Objawy: hyperkinezje (ruchy mimowolne, chorea, atetoza), otępienie; Typ hyperkinetyczny (częstszy), Typ akinetyczny-ze sztywnością (rzadki, zwykle z młodzieńczym początkiem, dziedziczony od ojca, szczególnie agresywny)

Huntington disease atrophy of striatum and the whole brain zanik prążkowia i reszty mózgu (redukcja wagi o 30%) w tym kory i istoty białej,

Ch.Huntingtona: PATOLOGIA Ubytek neuronów głównie medium spiny cells (GABA neurons), (póżniej także „aspiny”), Astroglioza Inkluzje (huntingtin) wewnątrzjądrowe szczeg w neuronach kory (w przypadkach o późnym początku, a zatem z krótszą ekspansją tripletów, wtręty są nieliczne) Patologiczne neuryty w korze (ubiq+)