Zespoły paranowotworowe

Charakterystyka ogólna Zespoły paranowotworowe są zaburzeniami czynności narządów i układów, które nie stanowią pierwotnego umiejscowienia nowotworów lub jego przerzutów. Są to zespoły objawów związane z okolicami niezajętymi bezpośrednio przez nowotwór złośliwy.

Do nowotworów złośliwych, w których najczęściej występują zespoły paranowotworowe należą: Rak płaskonabłonkowy o różnym umiejscowieniu – hiperkalcemia Drobnokomórkowy rak płuca lub układu moczowo- płciowego - zespół SIADH, zespół Lamberta – Eatona, zespół Cushinga, encefalopatia, obwodowa polineuropatia, retinopatia Chłoniaki – pęcherzyca, hiperkalcemia, zapalenie skórnomięśniowe Czerniak – retinopatia, hiperkalcemia Rak piersi – hiperkalcemia, retinopatia, zwyrodnienie móżdżkowe Rak gruczołowy płuca – osteoartropatia przerostowa Inwazyjne grasiczaki – miastenia, zespół Cushinga

Zespoły paranowotworowe stanowią klinicznie ważne zagadnienie, ponieważ mogą: Wyprzedzać inne objawy nowotworu złośliwego Być niekiedy źródłem poważnych dolegliwości Utrudniać rozpoznanie potencjalnie wyleczalnego nowotworu złośliwego Stanowić w trakcie leczenia wyznacznik odpowiedzi na leczenie Dostarczać informacji na temat rokowania.

Etiologia Najczęściej przyczyną zespołów paranowotworowych jest nieprawidłowe wydzielanie mediatorów przez komórki nowotworowe. Sekrecja ektopowa- mediatory są wydzielane przez tkanki, które nie stanowią ich naturalnego źródła Sekrecja eutopowa- mediatory są wytwarzane w nadmiarze przez tkanki produkujące te substancje w warunkach prawidłowych

Etiologia Rzadziej w patogenezie zespołów paranowotworowych odgrywają rolę przeciwciała skierowane przeciw antygenom komórek nowotworu, które mogą również reagować z epitopami niektórych tkanek prawidłowych (neurologiczne zespoły paranowotworowe, niektóre zespoły hematologiczne).

Epidemiologia Zespoły paranowotworowe występują u 5-10% wszystkich chorych w chwili rozpoznania nowotworu złośliwego. Ocenia się, że w przebiegu choroby częstość objawów zespołów paranowotworowych wzrasta.

Zespół wyniszczenia nowotworowego Jest to zespół zaburzeń stanu odżywienia, który obejmuje szeroki zakres nieprawidłowości metabolicznych, hormonalnych oraz związanych z działaniem cytokin prowadzących do wyniszczenia.

Objawy kliniczne Brak łaknienia Zmęczenie podczas wykonywania codziennych czynności Utrata masy ciała Osłabienie Upośledzenie odporności

Zespół wyniszczenia Zwiększony dowóz kaloryczny nie wpływa na poprawę ogólnego stanu zdrowia. Niemożność utrzymania masy ciała mimo prawidłowego dostarczania kalorii zależy przede wszystkim od upośledzenia mechanizmów adaptacyjnych efektywnego zużywania środków odżywczych dla zaspokojenia większych wydatków energetycznych u chorych na nowotwór złośliwy.

Zaburzenia metaboliczne Obniżenie stężenia glukozy we krwi Rozpad białek i tłuszczów z towarzyszącą insulinoopornością Glukoneogeneza w wątrobie Niewydolność procesów gromadzenia glukozy w mięśniach Wzrost gromadzenia glukozy w komórkach nowotworowych z wtórną kwasicą mleczanową

Zespół wyniszczenia Potrzeby energetyczne nowotworu mają pierwszeństwo nad potrzebami komórek prawidłowych.

Patogeneza Uważa się, iż przyczyną zespołu wyniszczenia jest działanie różnych neuropeptydowych cytokin wytwarzanych w nadmiarze przez nowotwór złośliwy. Należą do nich: Czynnik martwicy guza – TNF-α Interleukina I Hormony – insulina, ACTH, epinefryna, hormon wzrostu

Zespół wyniszczenia Zespół wyniszczenia stwierdza się przede wszystkim u chorych na nawotwór złośliwy o złym rokowaniu takich jak: Chłoniaki o niepomyślnym rokowaniu Rak trzustki i żołądka Rak płuca Rak jelita grubego Rak prostaty

Zespół wyniszczenia Postępowanie w zespole wyniszczenia obejmuje wspomaganie odżywiania, leczenie farmakologiczne lub obie te metody. Jest ono w pełni skuteczne, jeśli istnieje możliwość kontroli nowotworu złośliwego. W innych sytuacjach przynosi gorsze efekty.

Gorączka Gorączka u chorych na nowotwór złośliwy ma najczęściej pochodzenie zakaźne. Niekiedy występuje hipertermia w wyniku rozregulowania mechanizmów termoregulacji (w przebiegu niektórych zaburzeń metabolicznych lub po lekach). U części chorych gorączka ma charakter paranowotworowy w wyniku działania polipeptydowych cytokin pirogennych.

Gorączka Cytokiny pirogenne są szczególnie często wytwarzane w przebiegu ostrych i przewlekłych białaczek szpikowych, limfatycznych białaczek przewlekłych, szpiczaka plazmocytowego i chłoniaków. Rzadziej w nowotworach złośliwych litych- czerniaku, raku z komórek wątrobowych, mięsakach, raku jajnika.

Leczenie Gorączka paranowotworowa na ogół ustępuje w następstwie leczenia nowotworu złośliwego. W pierwszej kolejności należy wykluczyć tło zakaźne gorączki. Poza leczeniem przeciwnowotworowym podstawą postępowania jest stosowanie NLPZ.

Zespół wyczerpania Wyczerpanie jest jedną z najczęściej zgłaszanych dolegliwości przez chorych na nowotwór złośliwy- nawet do 80% chorych skarży się na utratę energii lub uczucie stałego zmęczenia. U części chorych zespół wyczerpania ma związek z wyniszczeniem, a także z zaburzeniami metabolicznymi, zakażeniami, niedokrwistością lub miopatiami występującymi w przebiegu nowotworu złośliwego.

Zespoły endokrynne i metaboliczne Zespoły endokrynno-metaboliczne w przebiegu nowotworów złośliwych wynikają najczęściej z ektopowego wytwarzania hormonów lub ich prekursorów w komórkach nowotworów złośliwych.

Do peptydów o działaniu endokrynnym lub prekursorów hormonalnych wytwarzanych przez nowotwory złośliwe zalicza się: ACTH HCG ADH PTH Epo Hormon wzrostu Prolaktynę Gastrynę Glukagon Reninę Inne

Klinicznie najważniejszymi zespołami endokrynno- metabolicznymi są: Zespół SIADH Zespół Cushinga Hiperkalcemia

Zespół Schwartza-Barttera Jest to patologicznie zwiększone wydzielanie ADH z zatrzymaniem wody i hiponatremią z rozcieńczenia. Zespół ten najczęściej obserwuje się w drobnokomórkowym raku płuca, rzadziej w rakowiaku i innych nowotworach płuca.

Obraz kliniczny Utrata łaknienia Nudności Wymioty Nadmierna pobudliwość nerwowa Zmiana osobowości Zatrucie wodne z objawami neurologicznymi (otępienie, kurcze mięśniowe)

Hiponatremia U chorych na nowotwór złośliwy może mieć również inne przyczyny i mechanizmy, takie jak: Intensywne wymioty i biegunki Wzmożenie potliwości Niewydolność nadnerczy Stosowanie leków moczopędnych Alkaloza metaboliczna Marskość wątroby Niedoczynność tarczycy

Hiponatremia Rozpoznanie hiponatremii paranowotworowej ustala się przez wykluczenie wymienionych sytuacji klinicznych i opiera się na stwierdzeniu niskiego stężenia sodu i obniżonej osmolarności osocza, podwyższonej osmolarności moczu i nieobecności nadmiernego wydzielania sodu w moczu.

Leczenie Leczenie zależy od nasilenia objawów i czasu trwania hiponatremii oraz stanu klinicznego. W przypadku powolnego narastania hiponatremii i przy stężeniu sodu powyżej 120mEq/l wskazane jest ograniczenie płynów. W razie głębszej i gwałtowniejszej hiponatremii należy podawać hipertoniczny 3% roztwór chlorku sodu.

Zespół Cushinga Jest to zespół objawów klinicznych powstałych w wyniku nadmiaru ACTH. Może on być: Przysadkowo-zależny (gruczolaki wytwarzające ACTH) Przysadkowo-niezależny (ektopowe wydzielanie ACTH lub pierwotne wydzielanie kory nadnerczej)

Zespół Cushinga Ektopowy zespół Cushinga opisywano praktycznie we wszystkich rodzajach nowotworów złośliwych najczęściej w: Drobnokomórkowym raku płuca Guzach grasicy Guzie chromochłonnym nadnerczy Raku rdzeniastym tarczycy. Ektopowe postacie zespołu Cushinga nie są wrażliwe na zmiany stężenia kortyzolu wskutek stałej produkcji ACTH.

Objawy Nadciśnienie tętnicze Hiperpigmentacja skóry Zaburzenia psychiczne Obrzęki Nietolerancja glukozy Nieprawidłowy rozkład tkanki tłuszczowej Rozstępy Osłabienie mięśni Alkaloza hipokaliemiczna

Leczenie Postępowanie polega na kontroli powikłań metabolicznych oraz na próbach skutecznego leczenia przeciwnowotworowego. Rokowanie jest zwykle poważne ze względu na ryzyko występowania ciężkich zakażeń.

Hiperkalcemia Jest najczęściej obserwowanym powikłaniem metabolicznym u chorych na nowotwór złośliwy (10-20%). Do wzrostu stężenia wapnia w surowicy dochodzi przede wszystkim u chorych na raka piersi ze zmianami osteolitycznymi oraz u chorych ze zmianami kostnymi w przebiegu szpiczaka. U niektórych chorych hiperkalcemia jest objawem zespołu paranowotworowego w następstwie wydzielania w nadmiarze proteiny parathormonopodobnej i innych czynników humoralnych, które wpływają na reabsorpcję wapnia w kościach i kanalikach nerek.

Objawy U połowy chorych hiperkalcemia przebiega bezobjawowo. U pozostałych mogą wystąpić: Zaburzenia żoładkowo- jelitowe Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności serca Objawy nerwowo- mięśniowe Objawy przełomu hiperkalcemicznego

Zespoły neurologiczne Zespoły paranowotworowe neurologiczne mogą dotyczyć niemal każdej części układu nerwowego. Występują jako: Zmiany ogniskowe, ograniczone do jednego typu komórek (zwyrodnienie móżdżkowe lub retinopatia) Zmiany rozlane z objawami wieloogniskowymi (encefalopatie) Należy pamiętać, że niektóre nieneurologiczne zespoły paranowotworowe wywołują objawy ze strony układu nerwowego, np. encefalopatia w zespole Cushinga.

Najczęściej spotykanymi zespołami paranowotworowymi neurologicznymi są: Zwyrodnienie móżdżkowe (rak piersi i jajnika u kobiet, rak drobnokomórkowy płuc u mężczyzn) Encefalopatia Retinopatia (rak piersi i drobnokomórkowy rak płuc) Miastemia (nowotwory złośliwe grasicy) Zapalenie skórne mięśniowe Obwodowa polineuropatia (drobnokomórkowy rak płuca) Zespół Lamberta- Eatona (drobnokomórkowy rak płuca)

Leczenie W leczeniu największe znaczenie ma próba uzyskania kontroli nowotworu złośliwego. Ponadto wartościowe może być stosowanie kortykosteroidów w celu blokowania reakcji autoimmunologicznych. Leczenie immunosupresyjne może wiązać się jednak z ryzykiem wywołania progresji nowotworów złośliwych i powinno być ostrożnie stosowane w przypadku wyleczalnych nowotworów złośliwych z towarzyszącymi neurologicznymi zespołami paranowotworowymi.

Zespoły hematologiczne Niedokrwistości Stany erytrocytozydy Leukocytoza (reakcja białaczkowa, eozynofilia i bazofilia) Neutropenia autoimmunologiczna Zaburzenia płytek (autoimmunologiczna małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek) Zaburzenia krzepnięcia (zakrzepowe, np. zakrzepica żyły wrotnej i krwotoczne, np. DIC)

Niedokrwistość Etiologia niedokrwistości w przebiegu nowotworu złośliwego jest złożona i obejmuje niedobór żelaza, naciekanie szpiku. Dodatkowo leczenie przeciwnowotworowe powoduje często supresję szpiku. Te przyczyny należy odróżniać od niedokrwistości typu choroby przewlekłej, która ma charakter paranowotworowy.

Niedokrwistość Niedokrwistość typu choroby przewlekłej charakteryzuje się obecnością: Erytrocytów normo- lub hipochromicznych Niskim stężeniem żelaza Prawidłowym stężeniem ferytyny Niskim wskaźnikiem retikulocytów Prawidłowym obrazem szpiku Niskim stężeniem endogennej Epo. Ten rodzaj niedokrwistości wynika z hamowania przez cytokiny odpowiedzi na Epo.

Niedokrwistość Niedokrwistości hemolityczne są zaburzeniem autoimmunologicznym. W większości przypadków występuje u chorych na raka żołądka lub inne nowotwory złośliwe układu pokarmowego.

Leukocytoza Leukocytoza stanowi trudny problem diagnostyczny- różnicowanie między zakażeniami a pochodzeniem paranowotworowym. Często konieczne jest empiryczne leczenie antybiotykami jako test przyczyny leukocytozy.

Trombocytoza Przyczyną może być: Krwawienie z przewodu pokarmowego Współistnienie procesu zapalnego Wzmożenie odnowy po chemioterapii Uwalnianie cytokin przez guz

Zaburzenia krzepnięcia Patofizjologia o charakterze paranowotworowym jest bardzo złożona. Komórki nowotworów złośliwych mogą ulegać agregacji na powierzchni zarówno uszkodzonego, jak i nieuszkodzonego śródbłonka, a także same uszkadzać go oraz wytwarzać wiele czynników stymulujących procesy krzepnięcia. Do najważniejszych zaburzeń krzepnięcia, które mogą mieć tło paranowotworowe zalicza się chorobę zakrzepowozatorową i DIC.

Zespoły dermatologiczne W etiologii tychże zespołów zwykle rolę odgrywają zaburzenia autoimmunologiczne (przeciwciała deponowane w naskórku, warstwie naskórkowo- skórnej, w naczyniach). Prowadzi to do występowania wysypki, nadżerek, owrzodzeń, pęcherzy.

Zespoły dermatologiczne Dość częstymi skórnymi zespołami paranowotworowymi są: Hiperkeratozy (rak płuca, ziarnica złośliwa, raki układu pokarmowego i moczowo-płciowego) Akeratoza (rak płaskonabłonkowy płuca oraz regionu głowy i szyi) Zaburzenia pigmentacji (rak płuca, nowotwory układu pokarmowego i krwiotwórczego)

Zespół pęcherzycowo- podobny Nadżerki śluzówek Owrzodzenia skóry w obrębie pęcherzy (skóra tułowia i kończyn) Najczęściej współistnieje z chłoniakami, grasiczakami inwazyjnymi, przewlekłą białaczką limfatyczną

Zespoły reumatyczne i łącznotkankowe Paranowotworowe zespoły reumatyczne mogą być pierwszym objawem nowotworu złośliwego nawet u ok. 20% chorych.

Do najczęściej spotykanych kostnostawowych i łącznotkankowych zespołów paranowotworowych należą: Zapalenie stawów (raki płuca, białaczki, chłoniaki) Osteoartropatia przerostowa (niedrobnokomórkowy rak płuca, nowotwory grasicy, rak przełyku) Toczeń systemowy (chłoniaki, nowotwory układu pokarmowego, rak wątroby) Zespół Sjogrena (chłoniaki) Zespół Raynauda (rak nerki, jajnika, płuca, przewodu pokarmowego)

Zespoły nerkowe Pierwotne zespoły paranowotworowe nerek można podzielić na: Zaburzenia kłębków- tzw. choroba kłębków nerkowych u ok. 5-10% osób z nowotworem złośliwym, najczęściej z rakiem płuca, piersi, przewodu pokarmowego polegająca na powstawaniu nefropatii błoniastej. Objawia się nadciśnieniem tętniczym, krwiomoczem mikroskopowym, białkomoczem, obrzękami i hiperlipidemią Zaburzenia kanalików nerkowych- uszkodzenie kanalików bliższych nerek przez złogi łańcuchów lekkich immunoglobulin przebiegu szpiczaka plazmocytowego, a także uszkodzenia przez złogi amyloidu- ziarnica złośliwa, rak płuca, czerniak, białaczka włochatokomórkowa

Podsumowanie Świadomość istnienia wielu zespołów paranowotworowych jest niezwykle ważne dla prowadzenia prawidłowej diagnostyki wstępnej nowotworu złośliwego, jak również dla właściwego leczenia przeciwnowotworowego, obserwacji po zakończeniu leczenia i ustalenia rokowania.

W każdym przypadku potwierdzonego zespołu paranowotworowego wskazane jest podjęcie swoistego dla zespołu leczenia, które optymalnie powinno się prowadzić równolegle z leczeniem przeciwnowotworowym.