Blaski i cienie interakcji leków Znaczenie monitorowania terapii w praktyce lekarskiej Farmakoekonomiczne aspekty terapii Lek. Melania Mikołajczyk Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

Interakcja zjawisko polegające na wzajemnym oddziaływaniu podanych równocześnie kilku leków, w wyniku czego zmienia się końcowy wynik działania niektórych z nich

Pytanie: Jakie czynniki mogą zwiększać ryzyko wystąpienia interakcji?

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia interakcji polifarmakoterapia współistnienie innych chorób starszy lub bardzo młody wiek leczenie chorego przez kilku lekarzy i/lub niedokładnie zebrany wywiad dotyczący stosownych leków reklama leków w środkach masowego przekazu powszechna dostępność leków, zwłaszcza z grupy OTC propagowanie zjawiska samoleczenia się chorych

Interakcje leków a. Farmaceutyczne b. Farmakokinetyczne c. Farmakodynamiczne

a. Interakcje farmaceutyczne Inaktywacja lub zmiana działania leków w wyniku zachodzących pomiędzy nimi reakcji chemicznych w przygotowanych in vitro połączeniach

Pytanie: Jakie mogą być przyczyny interakcji w fazie farmaceutycznej?

Przyczyny interakcji farmaceutycznych: niewłaściwy sposób przepisania lub przygotowania leku zastosowanie niewłaściwych substancji pomocniczych, rozpuszczalników, podłoży niewłaściwe łączenie leków we wlewach kroplowych, pompach infuzyjnych niewłaściwy sposób przechowywania leku (warunki) i niewłaściwe opakowanie

Interakcje farmaceutyczne o mechanizmie fizycznym -przekroczenie rozpuszczalności -łączenie cieczy nie mieszających się -zmniejszenie lub całkowita utrata siły działania w wyniku zmieszania leku ze środkiem o działaniu adsorpcyjnym -powstawianie mieszanin higroskopijnych

Interakcje farmaceutyczne o mechanizmie chemicznym reakcja między lekami a substancjami pomocniczymi, w wyniku czego dochodzi do inaktywacji lub wytrącenia jednego ze składników

Interakcje farmaceutyczne-przykłady: Utrata działania bakteriobójczego przy łącznym stosowaniu: - penicyliny i aminoglikozydy - pefloksacyna i NaCl - tetracykliny i PWE

b. Interakcja farmakokinetyczna Związana z losami leku w organizmie Może prowadzić do istotnych zmian stężeń leku we krwi i w miejscu receptora farmakologicznego PODANA DAWKA PROCESY LADME STEŻENIE LEKU LEKU WE KRWI

Wchłanianie (A) Zmiana pH leki alkalizujące przyspieszają wchłanianie leków o charakterze słabych zasad, utrudniają wchłanianie słabych kwasów W środowisku o wyższym pH: -lepiej wchłania się warfaryna, acenokumarol, glipizyd, glibenklamid -gorzej wchłania się ketokonazol, penicilina, digoksyna, fenytoina, atenolol, propranolol, kaptopryl, preparaty żelaza

Tworzenie nierozpuszczalnych połączeń - jony Ca, Mg, Fe, Al hamują wchłanianie tetracyklin Stosowanie środków adsorbujących inne leki - węgiel leczniczy, żywice jonowymienne, smektyn dwuoktanościenny - mogą adsorbować salicylany, tetracykliny, propranolol Zmiana szybkości perystaltyki - metoklopramid hamuje wchłanianie cymetydyny, chinidyny i pochodnych kumaryny - cholinolityki mogą nasilać wchłanianie innych leków

Dystrybucja (D) Wypieranie leków z połączeń z białkami – dotyczy leków: - silnie wiążących się z białkami - o małej objętości dystrybucji - o wąskim indeksie terapeutycznym spadek pH → wzrost wiązania z białkami słabych kwasów wzrost pH → wzrost wiązania z białkami słabych zasad gorączka i hipoproteinemia → spadek zdolności wiązania z białkami

Wypieranie leków z połączeń z białkami: NLPZ wypierają: - sulfonamidy (wzrost aktywności, skrócenie czasu działania) - penicyliny (wzrost aktywności, skrócenie czasu działania) Sulfonamidy, NLPZ, amiodaron, werapamil wypierają: - bilirubinę (żółtaczka) - doustne leki przeciwkrzepliwe (krwawienia) - PSM (hipoglikemia)

ułatwianie dystrybucji glukozy i potasu przez insulinę leki hipotensyjne, antyarytmiczne, aminy presyjne → zmiana dynamiki krążenia → pośredni wpływ na dystrybucję innych równocześnie stosowanych leków glikozydy nasercowe → hamowanie ATP-azy błonowej → zwolnienie dokomórkowego transportu innych leków

Pytanie: Jakie mogą być skutki kliniczne łącznego stosowania acenokumarolu i ketoprofenu?

Pytanie: Jakie mogą być skutki kliniczne łącznego stosowania gliklazydu i diklofenaku?

Metabolizm (M) Indukcja enzymatyczna Inhibicja enzymatyczna

Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450 Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków → osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych → wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej aktywnych → możliwość działania toksycznego innych stosowanych jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki

Inhibitory cyt. P450 Induktory cyt. P450 Leki p.grzybicze (Flukonazol, Itrakonazol, Ketokonazol, Metronidazol) Ryfampicyna Wybrane antybiotyki (Ciprofloksacyna, Erytromycyna, Klarytromycyn) Fenytoina Fenobarbital Wybrane leki p.arytmiczne (Amiodaron, Werapamil, Diltiazem) Karbamazepina Omeprazol, Cymetydyna Alkohol, Nikotyna Soki cytrusowe m.in. sok grejfrutowy Wyciąg z dziurawca

Pytanie? Który inhibitor pompy protonowej zastosujesz u chorego obciążonego zwiększonym ryzykiem krwawienia z GOPP i leczonym klopidogrelem?

i zwiększeniem ryzyka ponownego zawału serca. " „Wśród pacjentów otrzymujących klopidogrel po ostrym zawale mięśnia sercowego jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej innych niż pantoprazol wiązało się z utratą korzystnego działania klopidogrelu i zwiększeniem ryzyka ponownego zawału serca. " Juurlink DN, Gomes T, Ko DT,et all: Apopulation-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009 Mar 31;180(7):713-8.

Metabolizm-przykłady: amiodaron → hamowanie metabolizmu warfaryny, chinidyny cymetydyna → silne hamowanie metabolizmu teofiliny i warfaryny ciproflokasycyna, erytromycyna→ hamowanie metabolizmu teofiliny

Wydalanie (E) Zmiana pH moczu - zakwaszenie moczu (dieta mięsna) → wzrost wydalania zasad - alkalizacja moczu (NaHCO3, dieta jarska) → wzrost wydalania kwasów Zwiększenie filtracji kłębuszkowej - metyloksantyny (teoflina), diuretyki Konkurencja o systemy przenośnikowe w cewkach nerkowych - pochodne kumaryny hamują wydalanie PSM - probenecyd hamuje wydalanie penicyliny

b. Interakcja farmakodynamiczna Związane z mechanizmem działania leku. Efekt farmakologiczny jednego z leków (wrażliwość lub reaktywność tkanek i narządów docelowych) jest zwiększany lub hamowany przez lek jednocześnie stosowany, w stopniu większym niż można byłoby oczekiwać na podstawie znajomości ich działania farmakologicznego STĘŻENIE LEKU LEK ODPOWIEDŹ FARMAKOLOGICZNA WE KRWI RECEPTOR I KLINICZNA

Skutki interakcji leków Zmiana siły lub czasu działania: - nasilenie działania - osłabienie działania - wydłużenie działania - skrócenie działania Niepożądane niezamierzona szkodliwa zmiana działania leku Pożądane celowe wykorzystanie interakcji w terapii (antidotum w zatruciach)

Interakcje farmakodynamiczne Receptorowe, enzymatyczne, czynnościowe lub chemiczne Synergizm: addycyjny, hiperaddycyjny - swoisty - czynnościowy Antagonizm - czynnościowy (funkcjonalny) - konkurencyjny (kompetycyjny) - niekonkurencyjny (niekompetycyjny) - chemiczny

Interakcja farmakodynamiczna synergizm Wzajemne sumowanie (addycja) lub potęgowanie (hiperaddycja) działania farmakologicznego dwu lub więcej jednocześnie stosowanych leków Hiperaddycja - skutek działania zastosowanego połączenia leków jest większy od sumy efektów działania pojedynczego leku

Synergizm korzystny-przykłady: Leki przeciwbólowe: np. - paracetamol z kodeiną - kwas acetylosalicylowy z kofeiną - paracetamol z tramadolem Leki hipotensyjne Leki przeciwcukrzycowe Łączenie leków o różnych mechanizmach działania !!!

Synergizm niekorzystny-przyklady: Połączenie dwóch leków z grupy NLPZ lub NLPZ i glikokortykosteroidów → wzrost ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego!!! Skojarzone stosowanie leków przeciwpłytkowych i doustnych antykoagulantów → wzrost ryzyka powikłań krwotocznych

propranolol i werapamil -Podobny wpływ na częstotliwość akcji serca, upośledzenie przewodzenia w mięśniu sercowym i działanie hipotensyjne -Zwiększenie ryzyka bradykardii, wystąpienia bloku przedsionkowo- komorowego oraz hipotensji -Zwiększenie częstości występowania zawrotów głowy oraz omdleń

Antagonizm Efekt działania jednocześnie stosowanych leków jest słabszy niż każdego z nich z osobna w odniesieniu do konkretnego efektu farmakologicznego

Antagonizm – przykłady: Osłabienie przez NLPZ efektu hipotensyjnego: - inhibitorów konwertazy angiotensysny - diuretyków - β - adrenolityków

Interakcje – pozostałe przykłady - nasilenie oto- i nefrotoksyczności aminoglikozydów przez diuretyki pętlowe - nasilenie zwiotczenia mięśni po lekach zwiotczających przez aminogikozydy - nasilenie toksyczności digoksyny przez leki sprzyjające hiperkalcemii i hipokaliemii - wzrost ryzyka hiperkaliemii przy skojarzeniu inhibitorów konwertazy, sartanów i diuretyków oszczędzających potas

Przykłady interakcji farmakodynamicznych o największym znaczeniu klinicznym:

Pytanie: Czy może dojść do interakcji przy łącznym stosowaniu warfaryny i kwasu acetylosalicylowego?

Doustne antykoagulanty Zastowane równocześnie z lekami: -przeciwpłytkowe -NLPZ -sterydy anabolicznymi → wzrost ryzyka krwawień -tyroskyna -witamina E -witamina K -estrogeny → osłabienie działania doustnych antykoagulantów -glikokortykosteroidy

Pytanie: Czy może dojść do interakcji przy łącznym stosowaniu prednizolonu i diklofenaku ?

Pytanie: Czy może dojść do interakcji przy łącznym stosowaniu ramiprylu i ibuprofenu ?

Niesteroidowe leki przeciwzapalne Zastowane równocześnie z lekami: -pochodne kumaryny -przeciwpłytkowe → wzrost ryzyka krwawień -glikokortykosteroidy -etanol -doustne leki przeciwcukrzycowe → nasilenie działania hipoglikemicznego - inhibitory konwertazy angiotensyny - β-adrenolityki → osłabienie działania - diuretyki hipotensyjnego

Pytanie: Czy może dojść do interakcji przy łącznym stosowaniu glimepirydu i biseptolu ?

Pochodne sulfonylomocznika Zastowane równocześnie z lekami: -NLPZ -trimetropim → wzrost ryzyka hipoglikemii -fibrat -tiazydy → osłabienie działania hipoglikemicznego -fenytoina (hamowanie syntezy i wydzielania insuliny) -diuretyki pętlowe → osłabienie działania hipoglikemicznego (zmniejszenie stężenia K+ )

Znaczenie monitorowania terapii w praktyce lekarskiej

Terapia monitorowana wielokrotne pomiary skutków farmakologicznych wdrożonego leczenia cel: optymalizacja skuteczności i bezpieczeństwa leczenia

Metody monitorowania farmakoterapii Wywiad Ocena objawów klinicznych Badania dodatkowe - laboratoryjne (np.glikemia, INR, APTT, morfologia krwi, ALAT, ASPAT, CK, kreatynina) - obrazowe Terapeutyczne monitorowanie leków (TDM-terapeutic drug monitoring)

Pytanie: Pacjentce 60 letniej zdiagnozowano nadczynność tarczycy i włączono preparat tiamazolu. Czy terapia tyreostatykiem wymaga monitorowania?

Terapeutyczne monitorowanie leków (TDM) umożliwia: wykrycie niedodawkowania (tzw. „terapia pozorna”) wykrycie przedawkowania, często zanim wystąpią objawy kliniczne w zatruciach wykrycie niesubordynacji chorego tj niezgodnego z zaleceniami lekarza zażywania leku (zjawisko non-compliance) ocena parametrów kinetyki leków w różnych stanach patologicznych (niewydolność wątroby lub nerek), dostosowanie dawki do określonej sytuacji klinicznej bezpieczeństwo stosowania potencjalnie toksycznych dawek leków w profilaktyce i leczeniu uzależnień

Co charakteryzuje leki dla których stosuje się TDM? korelacja między stężeniem leku we krwi i w obrębie receptora farmakologicznego wąski wskaźnik terapeutycznym (niewielka rozpiętość między stężeniem terapeutycznym i toksycznym) silne działanie biologiczne, ale efekt kliniczny tego działania jest trudny do jednolitej interpretacji niebezpieczne działania toksyczne skłonność do interakcji z innymi lekami znaczne różnice osobnicze w zakresie farmakokinetyki istotne zmiany podstawowych parametrów kinetycznych w chorobach układu krążenia, nerek i wątroby farmakokinetyką nieliniowa (niewielkie zwiększenie dawki leku powoduje nieproporcjonalny wzrost jego stężenia we krwi)

Przykłady leków: glikozydy naparstnicy (digoksyna) aminoglikozydy (amikacyna, gentamycyna) wankomycyna leki przeciwpadaczkowe(fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy) metyloksantyny (teofilina) leki przeciwdepresyjne (sole litu) leki antyarytmiczne (chinidyna, lidokaina, propafenon) leki przeciwbólowe i NLPZ (paracetamol, ASA) leki immunosupresyjne (cyklosporyna) leki przeciwnowotworowe (metotreksat)

Terapeutyczne monitorowanie leków - zasady Nie rutynowo!!! ocena w stanie stacjonarnym niezbędne uwzględnienie: - interakcji pomiędzy lekami - stanu zdrowia chorego - wyników innych badań oznaczanie stężenia przed następna dawką (rano) wyjątek: - zatrucia - ciężki stan chorego znane są stężenia terapeutyczne i toksyczne dla danej metody oznaczenia stężenia leku w warunkach określonego laboratorium

Farmakoekonomiczne aspekty terapii Podział kosztów: Współczesna antybiotykoterapia Farmakoekonomiczne aspekty terapii Podział kosztów: Koszty bezpośrednie * medyczne * niemedyczne Koszty pośrednie Koszty niewymierne 53

Farmakoekonomiczne aspekty terapii Koszty bezpośrednie Współczesna antybiotykoterapia Farmakoekonomiczne aspekty terapii Koszty bezpośrednie Wartość wszystkich dóbr, usług i innych zasobów zużytych w czasie realizacji danej interwencji medycznej Medyczne – zakup leków i sprzętu medycznego, płace personelu medycznego, diagnostyka Niemedyczne – transport do szpitala, specjalna dieta, opieka nieformalna 54

Farmakoekonomiczne aspekty terapii Koszty pośrednie Współczesna antybiotykoterapia Farmakoekonomiczne aspekty terapii Koszty pośrednie Utrata lub zmniejszenie zdolności do pracy na skutek choroby aż do jej utraty na skutek zgonu Koszty niewymierne Ból, obniżenie jakości życia 55

Literatura : Drzewoski J: Wybrane zagadnienia z farmakologii klinicznej i farmakoterapii, FASZ, 1994. Janiec W: Kompendium farmakologii, PZWL, 2008. Korbut R: Farmakologia tajemnice, WUJ, 2009.