Sławomira Kyrcz-Krzemień Szpiczak plazmocytowy – intensywna terapia z zastosowaniem krwiotwórczych komórek macierzystych Sławomira Kyrcz-Krzemień Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Plan prezentacji Chemioterapia chorych ze szpiczakiem plazmocytowym – wytyczne postępowania, przegląd piśmiennictwa, nowe leki Autologiczne i allogeniczne przeszczepianie krwiotwórczych komórek macierzystych w terapii szpiczaka plazmocytowego – przegląd badań Przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach

Leczenie wysokodawkową chemioterapią z następczym autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych Nadal standard postępowania u chorych poniżej 65-70 lat Uzyskanie maksymalnej odpowiedzi po leczeniu indukującym ma istotny wpływ na wydłużenie czasu przeżycia chorych Talidomid i bortezomib stosowane w skojarzeniu (CTD, VTD, PAD) w leczeniu indukującym znacznie poprawiły odsetek całkowitych remisji (CR) W leczeniu indukującym można stosować też schematy czterolekowe (np.: VCTD)

Leczenie chorych nie kwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych Grupa chorych powyżej 65-70 lat, z istotnymi chorobami towarzyszącymi Udowodniono wyższość schematu MPT > MP w zakresie uzyskania CR i prawdopodobnie OS VMP poprawia odsetek CR oraz wydłuża całkowity czas przeżycia pacjentów Schematy z lenalidomidem: MPR – dwuletni czas przeżycia sięgający 90%, ograniczeniem jest toksyczność hematologiczna, RD – podobny odsetek dwuletnich przeżyć

Leczenie postaci opornych i nawrotowych Wybór schematu chemioterapii zależy od wieku pacjenta, stanu klinicznego, chorób towarzyszących, wcześniej stosowanych leków i czasu odpowiedzi na leczenie, toksyczności uprzednio stosowanego leczenia Bortezomib skuteczny w pozaszpikowych postaciach choroby

Nowe leki w terapii szpiczaka plazmocytowego Karfilzomib – nowy nieodwracalny inhibitor proteasomu Pomalidomid – trzecia generacja leków immunomodulujących Bendamustyna – o budowie podobnej zarówno do leków alkilujących, jak i do analogów puryn Vorinostat, panobinostat – inhibitory deacetylazy histonowej

Rodzaje przeszczepień komórek macierzystych Autologiczne Allogeniczne od rodzeństwa identycznego w HLA Allogeniczne od dawcy alternatywnego: rodzeństwa nie w pełni zgodnego w HLA lub dawcy niespokrewnionego

Wskazania do przeszczepienia komórek krwiotwórczych w szpiczaku wg EBMT 2008/2010 Wysokodawkowa chemioterapia z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych jest standardowym postępowaniem terapeutycznym w przypadkach nowo rozpoznanych Jedyną metodą doprowadzającą do wyleczenia jest alloprzeszczepienie, ale ze względu na ciągle wysoką śmiertelność zalecane jest w kontrolowanych badaniach klinicznych, alloprzeszczepienia szpiku są z reguły wykonywane 55 roku życia wg EBMT 2008/2010

Zalecane postępowanie w szpiczaku plazmocytowym 2010 (1) Po zastosowaniu około 4 cykli terapii i uzyskaniu odpowiedzi na leczenie należy przeprowadzić separację komórek krwiotwórczych. Następnie należy rozważyć dwie opcje terapeutyczne: podanie wysokiej dawki melfalanu (mel 200/m2 tzw. złoty standard) z przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych dalsze leczenie (np. lenalidomid z deksametazonem), a wykonanie AHSCT w przypadku progresji choroby U chorych poddawanych AHSCT należy rozważyć drugie przeszczepienie, jeżeli po pierwszym nie uzyskano przynajmniej bardzo dobrej częściowej odpowiedzi (VGPR) prof. Robert A. Kyle z Rochester, Mayo Clinic, USA

Zalecane postępowanie w szpiczaku plazmocytowym 2010 (2) Alternatywny sposób postępowania po pierwszej procedurze AHCT stanowi leczenie podtrzymujące z zastosowaniem talidomidu W przypadku odstąpienia od AHCT leczenie konsolidujące może być stosowane do wystąpienia progresji choroby lub przez z góry określony czas, zwykle jest to 12-18 miesięcy prof. Robert A. Kyle z Rochester, Mayo Clinic, USA

Zalecane postępowanie w szpiczaku plazmocytowym 2010 (3) U chorych z wysokim ryzykiem (około 25% pacjentów) zaleca się leczenie według schematu zawierającego bortezomib w pierwszej linii Po podaniu 6 cykli leczenia należy przeprowadzić kolekcjonowanie komórek macierzystych, a następnie - w przypadku braku całkowitej odpowiedzi (CR) - procedurę AHCT Wszyscy chorzy powinni otrzymywać leczenie podtrzymujące lenalidomidem i deksametazonem aż do wystąpienia progresji choroby prof. Robert A. Kyle z Rochester, Mayo Clinic, USA

Przeszczepienia szpiku w szpiczaku – kongres EBMT 2010 33 doniesienia na temat szpiczaka G. Gahrton przedstawił wyniki odległe badania NMAM2000 (tandem auto/RIC allo vs auto) L. Rosinol i wsp. w imieniu PETHEMA/GEM Spanish Myeloma Group przedstawił wyniki leczenia indukującego (TD vs VTD vs VBMCP) przed AHCT F. Cavallo (A.Palumbo) przedstawił analizę pośrednią trwającego wieloośrodkowego badania oceniającego leczenie MPR (lenalidomid, melfalan, prednizon vs. tandem MEL 200 (po indukcji lenalidomidem) C. Fabre w imieniu francuskiej grupy badawczej SFGM-TC przedstawiła retrospektywną analizę wyników tandemowego przeszczepienia auto/allogenicznego

Tandemowe AUTO/RIC-ALLO RIC – reduced intensity conditioning RIC zmniejsza NRM przy utrzymanym efekcie przeszczep przeciwko szpiczakowi (ang. graft versus myeloma - GVM) analiza EBMT: 320 RIC vs. 196 mieloablacyjne kondycjonowanie pacjenci RIC: starsi, częściej choroba progresywna, u większej liczby chorych wcześniej wykonywano autoprzeszczepienie – w porównaniu z grupą leczoną schematem mieloablacyjnym kondycjonowanie mieloablacyjne – wyższa NRM, ale niższe ryzyko nawrotu choroby Deplecja limfocytów T i zastosowanie antyCD52: wyższe ryzyko nawrotu u chorych przygotowywanych z zastosowaniem RIC Śmiertelność niezwiązana z nawrotem po 1 roku: 15-26% wskaźnik CR: 57-73% Gharton G et al, Br J Haematol 2001

Tandemowe AUTO/ RIC ALLO vs. AUTO Badaniem prospektywnym objęto 358 chorych (2001-2005) z 26 ośrodków EBMT 109 chorych, którzy mieli rodzinnego dawcę – AUTO/RIC allo 249 chorych tylko autoprzeszczepienie: u 145 – pojedynczy przeszczep u 104 chorych przeszczepienie tandemowe Kondycjonowanie przed AUTO: MEL200mg/m2 Kondycjonowanie przed ALLO: Fludarabina 30mg/m2x3+TBI 2Gy Gahrton G i wsp, EBMT 2010, abstr 085

Tandemowe AUTO/ RIC ALLO vs Tandemowe AUTO/ RIC ALLO vs. AUTO Śmiertelność nie związana z nawrotem (NRM) 24 miesiące po przeszczepieniu 60 miesięcy po przeszczepieniu ASCT/RIC allo 12% 16% ASCT (1x lub tandemowy) 3% 4% p<.0001 Gahrton G i wsp, EBMT 2010, abstr 085

Tandemowe AUTO/ RIC ALLO vs. AUTO 60 miesięcy po transplantacji CR Nawroty/ progresje Przeżycie całkowite (OS) Przeżycie wolne od progresji (PFS) AUTO/RIC ALLO 52% 49% 65 % (60 % po 84 mies.) 35% AUTO (1x lub tandem) 41% 78% 58 % (22 % po 84mies.) 18% p=.0009 p=.0014 p=.0048 p=.0012 Gahrton G i wsp, EBMT 2010, abstr 085

Wnioski z badania Tandemowe AUTO/ RIC ALLO vs. AUTO Ryzyko nawrotu szpiczaka po alloprzeszczepieniu jest mniejsze niż po autoprzeszczepieniu (jeden przeszczep autologiczny lub tandemowe przeszczepienie) W przeszczepach allogenicznych wyższa jest śmiertelność nie związana z nawrotem choroby, jednak równoważy ją wyższe przeżycie całkowite i przeżycie wolne od nawrotu Gahrton G i wsp, EBMT 2010, abstr 085

MPR vs. autoHSCT (MEL 200) prospektywne randomizowane badanie III fazy N=402, indukcja Rd: 4 cykle LEN 25mg (1-21) i deksametazon 40mg (1,8,15,22), następnie mobilizacja komórek macierzystych (Ctx +G-CSF) i randomizacja pacjentów do dwóch ramion badania: konsolidacja z AHCT vs 3x MPR Cel: ocena PFS Po 12 miesiącach obserwacji PFS wynosi dla MPR 91% i dla MEL 200 - 97% (p=.77) Przeżycie całkowite po 12 mies. 97% i 98% odpowiednio (p=.27) Badanie jest kontynuowane Gimema, IT, Izrael, Palumbo i wsp, EBMT, streszczenie O 139

Po 3 cyklach VGPR 56% CR 14% N=202 MPR X 3 cykle (lenalidomid 1-21d +melfalan 0,18/kg +prednizon 2mg/kg w dn.1-4) R A N D O M I Z C J 402 chorych z de novo rozpoznanym szpiczakiem Indukcja Rd Lenalidomid +dexametazon N=200 Tandem MEL 200mg/m2 + AHCT CTX 4,0/m2 +GCSF, mobilizacja Po 1-szym MEL 200 VGPR 52% CR 25% PR 83% VGPR 34% CR 6% Gimema, IT, Izrael, Palumbo i wsp, EBMT, streszczenie O 139

Tandemowe AUTO/ALLO Retrospektywna analiza: 1998-2009, 20 ośrodków przeszczepowych we Francji 152 chorych, mediana wieku 51 lat (21-67) AHSCT (HD MEL) u 97% pacjentów 57% po ratunkowym tandemowym przeszczepieniu Alloprzeszczepienia od dawcy rodzinnego - 77% Alloprzeszczepienia od dawcy niespokrewnionego – 23% 15% pacjentów tandemowe AUTO/ALLO (mieloablacyjne), 85% AUTO/RIC ALLO: W dobie +100: 36% CR, 13% VGPR, 20% PR U wszystkich chorych z wyjątkiem jednego uzyskano wszczep dawcy 1 linia leczenia przed ALLO – lepszy 3-letni EFS (p=.02) Rozległa cGVHD, del13 – bez wpływu na EFS TRM 10% do +100 doby C. Fabre i wsp. EBMT, 2010, streszcz. O140

Tandemowe AUTO/RIC ALLO AUTO/ALLOHCT od dawcy rodzinnego (n=102) mediana czasu obserwacji: 6,3 lat HD melfalan (200mg/m2)>AHCT>TBI (2Gy)+/-fludarabinaA>ALLOHCT immunosupresja: CsA lub takrolimus + MMF ostra GVHD (II-IV st.): 42% chorych; przewlekła GVHD: 74% śmiertelność niezwiązana z nawrotem po 5 latach: 18% OS i PFS po 5 latach: 64% i 36% odpowiednio Rotta M et al, Blood, 2009

Ostra i przewlekła GVHD po AUTO/ALLO Ostra GVHD Przewlekła GVHD Rotta M et al, Blood, 2009

Karnofsky <90% w momencie allo: krótszy PFS (Rotta M, Blood, 2009) OS i PFS po AUTO/ALLO B2M>3.5 ug/ml przy dgn. oraz auto/allo >10 m-cy od początku leczenia: krótszy OS i PFS Karnofsky <90% w momencie allo: krótszy PFS (Rotta M, Blood, 2009)

Tandemowe AUTO/RIC ALLO AUTO/ALLOHCT od dawcy rodzinnego (n=100) indukcja: VAD HD melfalan (200mg/m2)+AHCT+TBI (2Gy) ALLO sibling HCT immunosupresja: CsA + MMF ostra GVHD: 38% chorych; przewlekła GVHD: 50% chorych Śmiertelność niezwiązana z nawrotem po 5 latach: 11% CR 53% Bruno B et al, Blood, 2009

DISEASE-RELATED MORTALITY: 20% AT 5 YEARS Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi i śmiertelność okołoprzeszczepowa po auto/allo OSTRA GVHD 2-4: 38% GVHD 4: 3% TRM:11% DISEASE-RELATED MORTALITY: 20% AT 5 YEARS Bruno B et al, Blood, 2009

OS i EFS w zależności od obecności del13 bez del 13 del 13 EFS bez del 13 del 13 Bruno B et al., Blood 2009

OS i EFS w zależności od obecności del17 Schilling G. et al, Leukemia, 2008

OS i EFS w zależności obecności del13 Schilling G. et al., Leukemia 2008

OS i EFS w zależności od obecności t(4,14) Schilling G., Leukemia, 2008

Single versus double AHCT- doświadczenia skandynawskie Bjorkstadt B. et al., Haematology Reviews 2009

Single versus double AHCT- doświadczenia skandynawskie Bjorkstadt B. et al., Haematology Reviews 2009

PROPOZYCJA POSTĘPOWANIA U CHORYCH Z NOWO ROZPOZNANYM SZPICZAKIEM Figure 3. Suggested Approach to the Treatment of Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Several of the listed drug regimens are currently being evaluated in investigational trials. These include combination induction therapy with bortezomib and dexamethasone plus cyclophosphamide or lenalidomide, maintenance therapy with thalidomide or lenalidomide in younger patients, and melphalan–prednisone–lenalidomide followed by maintenance therapy with lenalidomide in elderly patients. If autologous stem-cell transplantation is delayed until the time of relapse, bortezomib-based regimens should be continued for eight cycles, whereas lenalidomide-based regimens should be continued until disease progression or the development of intolerable side effects. Palumbo A, Anderson K. N Engl J Med 2011;364:1046-1060. Palumbo A. NEJM, 2011

do autoprzeszczepienia szpiku Wskazania do autoprzeszczepienia szpiku Choroby nowotworowe układu krwiotwórczego i nowotwory układu chłonnego: Białaczki ostre Chłoniaki nieziarnicze Szpiczak plazmocytowy Chłoniak Hodgkina Rzadziej i przy szczegółowo określonych wskazaniach: Amyloidoza Choroby autoimmunologiczne Nowotwory płuc, piersi, jajnika, jądra

Wskazania do autoprzeszczepienia szpiku dane ogólne Wskazania do autoprzeszczepienia komórek krwiotwórczych szpiku są ściśle określone i weryfikowane U dorosłych górna granica wieku trudna do jednoznacznego określenia – przekracza 70 rż. Czynniki o istotnym znaczeniu: choroby towarzyszące stan kliniczny, wiek (wiek biologiczny)

Wiek jako główne kryterium wyboru strategii leczenia szpiczaka plazmocytowego < 70 lat (± 5 lat) > Leczenie indukujące remisję Leczenie dostosowane do możliwości chorego z opcją wydłużenia przeżycia Gromadzenie komórek krwiotwórczych do autoprzeszczepienia obserwacja Leczenie podtrzymujące Autoprzeszczepienie Drugie autoprzeszczepienie (tzw. przeszczep tandemowy) Alloprzeszczepienie szpiku od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego

Autotransplantacja komórek krwiotwórczych Krioprezerwacja (mrożenie) i przechowywanie w banku tkanek komórek do AHCT kwalifikacja do AHCT gromadzenie komórek - separator Wystarczy na 2 AHCT ? a może nie potrzeba aż tyle bo mam brata? chemioterapia przed mobilizacją komórek krwiotwórczych Do AHCT +/lub tylko G-CSF ocena liczby CD 34+ FACS lub G-CSF + plerixafor

Przygotowanie chorego do autoprzeszczepienia szpiku Kwalifikacja do przyjęcia na oddział przeszczepowy: brak infekcji zgromadzone komórki macierzyste szpiku podpisana zgoda na wykonanie zabiegu Pobyt na oddziale przeszczepowym: badania przed rozpoczęciem procedury, izolacja chorego – warunki zmniejszające narażenie na infekcje, nawiewy powietrza przez filtry bakteryjne

Pobyt na oddziale przeszczepowym Procedury przygotowawcze: Kontrola wydolności narządów – badania krwi, szpiku, badania obrazowe Założenie centralnej linii infuzyjnej Chemioterapia (leczenie kondycjonujące) Autoprzeszczepienie komórek macierzystych szpiku/krwi obwodowej Okres regeneracji szpiku: przetoczenia krwi, płytek, antybiotyki i inne leki przeciwinfekcyjne

Autoprzeszczepienie komórek macierzystych szpiku/ krwi obwodowej Pacjenci w trakcie przeszczepienia komórek macierzystych szpiku/krwi obwodowej

Zasady postępowania z chorym po autoprzeszczepieniu szpiku Opieka w oddziale przeszczepowym Opieka po wypisie ze szpitala, wizyty kontrolne w przyklinicznej Poradni Transplantacji Szpiku

Nawrót choroby po przeszczepie Przebycie autoprzeszczepu nie zamyka drogi do ponownego leczenia choroby standardowymi metodami Autoprzeszczepienie szpiku może być wielokrotnie powtarzane Należy rozważyć możliwość wykonania przeszczepu od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego

Opieka nad chorymi po przeszczepie szpiku Wizyty kontrolne w Poradni Transplantacji Szpiku Powrót do ośrodka macierzystego, który leczył chorego przed zabiegiem przeszczepienia szpiku Współpraca z lekarzami innych specjalności: ginekolog, okulista, pulmonolog, hepatolog, neurolog itd. w zależności od wskazań

Wyniki autoprzeszczepień szpiku Przeszczepienia szpiku zgłaszane są do odpowiednich rejestrów – krajowego, europejskiego i ogólnoświatowego a wyniki podlegają bieżącej analizie Rodzaj i częstość powikłań po autoprzeszczepach są porównywalne do innych rodzajów chemioterapii i nie przekraczają 1-2% Analizy przeżycia chorych po AHCT wykazują o ok. 10-20% lepsze wyniki niż w grupach chorych z tymi samymi schorzeniami i obciążeniami, ale leczonych standardową chemioterapią

Przeszczepienia szpiku Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach 1991r. do 31.12.2010r. RAZEM: 2316

Przeszczepienia szpiku Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach 1991r. – 31.12.2010r. RAZEM: 2316

Przeszczepienia szpiku u pacjentów ze szpiczakiem Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach 1991r. - 31.12.2010r. RAZEM: 296

Przeszczepienia szpiku Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach 1991r. - 31.12.2010r. RAZEM: 2316

Przeszczepienia komórek krwiotwórczych w szpiczaku plazmocytowym w KHiTS w Katowicach Łącznie: 296 chorych (od 1993r.) Od 1999r. powyżej 10 chorych/rok, od 2006r. regularnie ok. 30-40 chorych/rok Alloprzeszczepienia u 3 osób: 1 rodzinne – 2000r. 2 niespokrewnione – 2001r. i 2006r. Autoprzeszczepienia u 293 chorych (najstarszy pacjent - 72 lata)

Analiza wyników autoprzeszczepienia u chorych ze szpiczakiem i niewydolnością nerek Krawczyk i wsp. EBMT, 2010, streszcz. 571

Wyniki AHCT u pacjentów z niewydolnością nerek Krawczyk i wsp. EBMT, 2010, streszcz. 571

Alloprzeszczepienia szpiku Szpik lub komórki krwiotwórcze z krwi obwodowej pobierane od dawcy rodzinnego (brat lub siostra) albo przy braku zgodności w układzie HLA od dobranego dawcy niespokrewnionego Przed przeszczepem podawana jest chemioterapia mieloablacyjna (całkowicie niszcząca szpik biorcy) często połączona z napromienianiem całego ciała promieniami jonizującymi (radioterapia całego ciała - TBI) Ostatnio coraz częściej stosowana jest niemieloablacyjna terapia warunkująca możliwość wszczepienia się komórek dawcy (ang. reduced intensity conditioning - RIC) Po przeszczepie pacjent stosuje leki immunosupresyjne (cyklosporyna, metotrexat, sterydy, mykofenolan mofetilu)

AlloBCT od rodzinnego dawcy - przypadek 1 Kobieta ur. 1953r., transplantacja od siostry w 2000r., w 46 mies. od rozpoznania w PR 2, przebyty Auto-PBSCT (Mel 200) Leczenie kondycjonujące niemieloablacyjne (fludarabina+Ctx+ATG), G-CSF po przeszczepieniu , aGVHD 0st., 100% chimeryzm dawcy, cGVHD - nie CR po Allo-BCT – 2 lata Progresja – leczona talidomid + Dx wysokie dawki, po 3 mies. VG PR → DLI→ niemożliwe z powodu choroby dawcy, kontynuacja leczenia talidomidem do roku, następnie tylko bifosfoniany (osteoliza, białko monoklonalne +, IgG 14,7g/dl) Czas przeżycia od rozpoznania: 14 lat (żyje nadal) Czas przeżycia od Allo-BCT: 11 lat

AlloBMT od niespokrewnionego dawcy przypadek 2 Kobieta ur. 1982r., rozpoznanie w wieku 23 lat, wysokie ryzyko genetyczne, dializoterapia, przeszczep od niespokrewnionego dawcy, 15 mies. leczenia, VGPR Przeszczep ze szpiku: 1530ml, WBC 4,74x108/kg, CD34+ 1,86x106/kg, CD3+32x106/kg przygotowanie: MEL 200+ATG (-3 do -1) sumarycznie 1000mg Profilaktyka GVHD: ATG do-1, Cyklosporyna 3mg/kg od -1 doby, od +18doby MMF, MTX 15mg iv +1,+3,+6, aGVHD IIIo od +11 doby (skóra 3o, jelita 3o, wątroba 0), leczenie: MP+ MMF + Entocort Od +16 doby profilatyka CMV, gancyklovir 10mg/kg – 14dni Rekonstytucja: WBC>1,0G/l +14doba, Granulocyty>0,5,0G/l +14 doba, PLT>20G/l +24 doba, PLT>50G/l – nie uzyskano, +31 doba w szpiku plazmocyty 0%, 100% chimeryzm dawcy Zgon w + 50 dobie – powikłania aGVHD

AlloBMT od niespokrewnionego dawcy przypadek 3 Kobieta ur. 1956r., początek choroby w wieku 42 lat, transplantacja w 42 mies. od rozpoznania (2001r.) w stadium VGPR 2, przebyty AutoPBSCT Leczenie kondycjonujące mieloablacyjne (TBI+Ctx) 100% chimeryzm dawcy, a GVHD I st., cGVHD – postać ograniczona CR po URD BMT – 3 lata Progresja – początek jako osteoliza, uzyskano kolejne CR – szybkie progresje bez względu na rodzaj terapii Zmniejszający się chimeryzm – od 100% do 36% Czas przeżycia od rozpoznania: 10 lat 7 mies. Czas przeżycia od URB-BMT: 8 lat.

Podsumowanie Utrzymują się wskazania do autoprzeszczepiania komórek krwiotwórczych w szpiczaku Lepsze wyniki odległe, jeżeli zabieg jest wykonany w remisji (niezależnie czy jest w całkowitej remisji - CR czy w bardzo dobrej częściowej remisji - VGPR) Tandemowy przeszczep nie jest zalecany u wszystkich chorych jako rutynowy Jeżeli jest wysokie ryzyko cytogenetyczne i jest dawca rodzinny, to rozważyć auto/allo RIC leczenie podtrzymujące lenalidomidem – brak wyników odległych

Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach ul. Dąbrowskiego 25, 40-032 Katowice Sekretariat tel. (32) 259 12 81, (32) 256 28 58 Koordynatorzy ds. przeszczepów tel. (32) 25 91 346 Fax (32) 255 49 85 E-mail: klinhem@sum.edu.pl