Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki

Dom dr Henry Bence Jones‘a mieszczący się w Londynie przy ulicy Brook Street 84. [Kyle, R.A. (1996) History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood (ed. by P.W. Wiernik, G.P. Canellos, J.P. Dutcher & R.A. Kyle), 3rd edn, 411–422. Churchill Livingstone, New York. ] DR Henry Bence Jones. [Snapper, I. & Kahn, A. (1971) Myelomatosis: Fundamentals and Clinical Features. University Park Press, Baltimore.

1873 r. Rustizky wprowadził pojecie „szpiczak mnogi” celem nazwania obecności w kościach licznych zmian patologicznych złożonych z komórek plazmatycznych. 1889 r. Otto Kahler opublikował szczegółowy opis kliniczny szpiczaka mnogiego, nazywanego później „chorobą Kahlera”. 1890 r. Raymon Cayal dostarczył pierwszego dokładnego mikroskopowego opisu komórek plazmatycznych.

. 1900 r. Wright odkrył, iż komórki szpiczaka mnogiego to komórki plazmatyczne. 1903 r. Weber zauważył, iż choroba szpiczakową kości (osteolizę) można uwidocznić na zdjęciu rentgenowskim. 1909 r. Weber zasugerował, że komórki plazmatyczne obecne w szpiku kostnym w istocie powodują zniszczenie kości.

Komórki plazmatyczne drewniany ryt wykonany przez Dalrymple w 1846 roku. Otto Kahler – zdjęcie dzięki uprzejmości prof. Heinza Ludwiga z Wiednia

Polskie Archiwum Nauk Biologicznych i Lekarskich,1906, 3, 181-192

Prof. Antoni Gluziński, 1856-1935

1906. 3, 181-192

Polska: piśmiennictwo o białaczce plazmocytowej Antoni Gluziński, Maurycy Reichenstein „Myeloma i leukaemia plasmocellularis” Polskie Archiwum Narodowe Biol. i Lek.1906. 3, 181-192 Wien. Klin. Wschr, 1906, 19,336-342 Romuald Wiesław Gutt, Andrzej Niemkiewicz „Przypadek siatkowicy plazmokomórkowej” Przeg.Lek, 1954, 10, 258-261 Zygmunt Hanicki „Przypadek białaczki plazmokomórkowej” Przeg. Lek. 1954, 10, 351-353. Maria Kraj i zespół „Białaczka plazmocytowa – opis 13 przyp.” Nowotwory, 1982, 32, 175-181 Ryszard Pogłód i zespół „Plasma cell leukemia – analysis at 30 cases” Materia Medica Polonia, 1998, 31, 3-20

1956 r. Korngold i Lipari zauważyli, że białka Bence’a-Jonesa (BJ) w moczu są pokrewne nieprawidłowym białkom surowicy. Na ich cześć białka Bence’a-Jonesa nazwano Kappa(κ) i Lambda (λ). 1958 r. Odkrycie sarkolizyny w dzisiejszej Rosji, ówczesnym Związku Socjalistycznych Republik Radzieckich; to z tej substancji wywodzi się lek o nazwie melfalan (Alkeran). Po raz pierwszy możliwe stało się prawdziwe leczenie szpiczaka mnogiego.

Szpiczak mnogi MM Klinika Neurologii Klinika Okulistyki

Klasyfikacja WHO chłoniaków złośliwych Nowotwory z kom. B (85–90%) Kom. prekursorowa: B-LBL/ALL Postacie obwodowe: B-CLL/PLL Chłoniak limfoplazmacytoidalny Chłoniak kom płaszcza Chłoniak folikularny Chłoniak strefy brzeżnej Białaczka włochatokomórkowa Szpiczak mnogi Rozlany chłoniak olbrzymiokomórkowy Chłoniak Burkitta Chłoniak Hodgkina: Klasyczny chłoniak Hodgkina Nodular paragranuloma Nowotwory z kom. T (10–15%) Kom. prekursorowa: T-LBL/ALL Postacie obwodowe: T-PLL Białaczka z duzych granulocytów Postać skórna chłoniak, Zes. Sezaryego MF/Sezary Nieokreślony chłoniak obwodowy typu T Chłoniak angioimmunoblastyczny Chłoniak angiocentryczny Postać jelitowa chłoniaka typu T Postać podskórna - panniculitis-like Chłoniak typu T Gamma-delta Białaczka/chłoniak typu T osób dorosłych Anaplastyczny chłoniak olbrzymiokomórkowy

Typowe objawy szpiczaka Szpiczak mnogi stanowi 1 - 2% wszystkich nowotworów złośliwych i około 12 - 15% nowotworów hematologicznych

Typowe zmiany osteolityczne w MM

Nowe kliniczne kryteria w MM* NAZWA DEFINICJA MGUS (Monoclonal Gammapathy of Unknown Significance - Gammapatia monoklonalna o nieznanym znaczeniu) – bez zmian klinicznych białko monoklonalne (+) stabilne stężenie białka monoklonalnego (+) brak objawów klinicznych (-) SZPICZAK BEZOBJAWOWY (Smoldering Myeloma – tlący się) - łagodne objawy kliniczne, wzrost stężenia białka monoklonalnego i/lub wczesna bezobjawowa choroba kości (+) SZPICZAK MNOGI (Multiple Myeloma) - pełnoobjawowy kliniczne narastające stężenie białka monoklonalnego (+) jedna lub więcej dysfunkcji narządowychx (+) (X) Dysfunkcja narządowa klasyfikowana jako „CRAB” C – podniesione stężenia wapnia w surowicy > 10 mg/dl R – dysfunkcja nerek – kreatynina > 2 mg/dl A – niedokrwistość – Hb < 10 g/dl B – choroba kości – osteoliza lub osteoporoza * British J. Haemat. 2003; 121: 749-757

Niekorzystne czynniki rokownicze w szpiczaku mnogim Ogólne: Wiek> 65 rż III stadium kliniczne Zły stan ogólny przed leczeniem Niewydolność nerek Klasa IgA łańcucha ciężkiego Łańcuch lekki lambda Biochemiczne: beta2 – mikroglobulina > 5,5 mg/dl zwiększona aktywność LDH w surowicy podwyższone stężenie IL-6 w surowicy podwyższone stężenie CRP w surowicy podwyższone stężenie rozpuszczalnej formy CD56 w surowicy (sCD56) formy syndecanu-1 w surowicy Genetyczne: delecja 13q delecja 17p hipodiploidia DNA zwiększona ekspresja onkogenu H-ras mutacja onkogenu N/K-ras Immunologiczne: mała ekspresja CD49e(VLA-5), CD11a(LFA-1) na powierzchni plazmocytów duża ekspresja CD40 i CD28 na powierzchni plazmocytów ekspresja CD20 na powierzchni plazmocytów (?) Histologiczne: Plazmoblastyczny i niedojrzały typ rozrostu Zajęcie szpiku kostnego w postaci litego nacieku

Kryteria diagnostyczne Kryteria duże Kryteria małe Obecność plazmocytów w biopsji tkankowej Plazmocyty w szpiku >20% Białko monoklonalne: IgG w surowicy >3500 mg/dl IgA w surowicy >2000 mg/dl Łańcuchy lekkie w moczu >1000 mg/24h Plazmocyty w szpiku 10-30% Białko w surowicy w mniejszym stężeniu Ogniska osteolityczne w kościach IgG <600 mg/dl, IgA <100 mg/dl, IgM <50 mg/dl Rozpoznanie - 1 kryterium duże + 1 kryterium małe - 3 kryteria małe, w tym 1+2

Komórka szpiczaka Organiczny prekursor limfoidalny μ IgM IgD Komórka pro-B Komórka pre-B Niedojrzała komórka B Komórka nieuwrażliwiona B Stymulacja antygenowa Środek pęcherzyka węzła chłonnego Plazmoblast Długożyjąca komórka plazmatyczna (komórka pamięci B) Krótkożyjąca komórka plazmatyczna (niskie powinowactwo do IgM)

Adhesion Molecules and Growth Factors in Multiple Myeloma Osteoclast TNF VEGF IL-6 Plasma cells ICAM-1 VCAM-1 Bone marrow blood vessels VEGF bFGF

Disease Phases M Protein g/dL Asymptomatic Symptomatic Refractory relapse Active Myeloma Relapse MGUS or Smouldering Myeloma Plateau remission Therapy IIII IIII IIII

Klasyfikacja „Cytogenetyczna” MM Cytogenetyka Częstość del13 Prognoza Odpowiedź Thal Bortezomib hyperdiploidia 45% - Bardzo dobra ++ + t(11;14) t(6;14) 20% Dobra t(14;16) t(14;20) 10% Zła t(4;14) 15% +++

Zmieniające się opcje terapeutyczne u chorych z de novo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim Wyleczenie? Choroba przewlekła coraz dłuższe przeżycia Nowe leki: HDAC inhibitors (Tubacin, Vorinostat), hsp-90 inhibitors, VEGF inhibitors, p38 MAPK inhibitors, Akt inhibitor (Perifostine), mTOR inhibitor (Rapamycin) oraz inne VELCADE = Bortezomib Revlimid = Lenalidomide BISPH = Bisfosfoniany THAL = Thalidomide SCT = Stem cell transplantation HDC = High-dose chemo VAD = Vincristine, doxorubicin, dexamethasone RAD = Radioterapia MP = Melphalan + prednisone Nowe leki VELCADE VELCADE Revlimid Revlimid THAL THAL THAL THAL THAL Paliacja BISPH BISPH BISPH BISPH BISPH Mini- allo Mini- allo Mini- allo allo VAD HDC SCT SCT SCT SCT HDC HDC HDC VAD VAD VAD sterydy MP RAD sterydy MP RAD sterydy MP RAD sterydy MP RAD sterydy RAD MP 1950–60 1970–80 1990 2000 2010?

Terapia szpiczaka mnogiego MP 1962 r. VAD 1984 r. VMBCP oraz wiele innych schematów terapeutycznych auto-PBSCT – randomizowne badanie grupy francuskiej (IFM) wykazujące wyższość wysoko-dozowanej chemioterapii nad standardową terapią

OPCJE TERAPEUTYCZNE Chemioterapia + sterydy Wysokie dawki dexametazonu VAD, peg. liposomal doxorubicin Thalidomide, lenalidomide Bortezomib ASCT AlloSCT

Terapia szpiczaka mnogiego Thalidomide (thalidomide) Velcade (bortezomib) Revlimid (lenalidomide) ODPOWIEDŹ PO ZASTOSOWANIU POWYŻSZYCH LEKÓW up front WYNOSI ≥ 85% Przeżycie długoletnie nie wiadomo ile lat ???

Potencjalne cele w terapii anty-szpiczakowej: komórka MM oraz stroma

mSMART : Klasyfikacja aktywnego MM Wysokie ryzyko (25%) Standardowe ryzyko (75%)** FISH Del 17p- t(4;14) t(14;16) del 13 Hypodiploidia PCLI >3% Wszystkie inne, włączając: Hyperdiploidia t(11;14) t(6;14) **Niskie ryzyko gdy b-2 microglobulina > 5.5 (bez niewydolności nerek) lub LDH > powyżej normy i może to być też wysokie ryzyko. www.msmart.org

Rekomendacje mSMART wg Mayo Clinic zaproponowane podczas ASH w XII 2006 r. Gdy jest możliowość przeszczepu Lenalidomide - Niskie dawki Dex 4 cykle* Wysokie ryzyko Standardowe ryzyko Cykle zawierające bortezomib (np., MPV, VTD, etc) celem maksymalnej odpowiedzi** Jeśli brak CR, rozważyć Thal-Pred celem max. odpowiedzi Transplantacja*** (Drugi przeszczep, jeśli brak CR lub VGPR po pierwszym) Obserwacja Kolekcja komórek macierzystych **Potencjelnie jest możliwość wykonania allo-PBSCT u wyselekcjonowanej grupy chorych ***Jeśli przeszczep odroczony należy kontynuować leczenie indukujące celem max. odpowiedzi *Jeśli brak odpowiedzi po 2 cyklach rozważyć schematy zawierające bortezomib.

Rekomendacje mSMART wg Mayo Clinic zaproponowane podczas ASH w XII 2006 r.

… for ubiquitin mediated protein degradation. 8. 12. 2004 Nobel prize - biochemistry … for ubiquitin mediated protein degradation.                                                                                                 Aaron Ciechanover a Avram Hershko Technion, Israel Institute of Technology, Haifa, Irwin Rose University ofCalifornia, Irvine,

Izrael: Aaron Ciechanover, Avram Hershko NAGRODA NOBLA w dziedzinie chemii 2004 rok USA: Irwin Rose Izrael: Aaron Ciechanover, Avram Hershko badania i odkrycie inhibitorów proteasomu poznanie mechanizmu degradacji białek w komórkach zrozumienie mechanizmu działania proteasomu wpływ na opracowanie skutecznego selektywnego inhibitora proteasomu

Summary: Mechanism of Action of Bortezomib (VELCADE) The 26S proteasome is a large protein complex that degrades tagged proteins 1 Bortezomib is a reversible inhibitor of the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome 2 Inhibition of the 26S proteasome prevents proteolysis of tagged proteins which can affect multiple signaling cascades with the cell 3 Nonclinical studies showed bortezomib to be cytotoxic to a variety of cancer cell types 4 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2003. Adams J. Drug Discov Today. 2003;8:307-315.

Czynnik transkrypcyjny NF-B (Nuclear Factor B) W warunkach prawidłowych NF-B zlokalizowany jest w cytoplazmie i pozostaje nieaktywny dzięki działaniu inhibitora IB Podczas stresu komórkowego 1. Fosforylacja białka IB Dysocjacja ufosforylowanego inhibitora 2. Degradacja IB w proteasomie 3. Uwolniony NF-B  wniknięcie do jądra komórkowego i przyłączenie do promotorów  inicjacja transkrypcji genów kodujących: enzymy odpowiedzialne za stres komórkowy molekuły adhezyjne cytokiny prozapalne (w tym Il-6) białka antyapoptotyczne bcl-2, cAIP1, cIAP2 przeżycie komórki

Schemat hamowania funkcji proteasomu przez Velcade (PS-341, Bortezomib)  proliferacji  adhezji  apoptozy  chemiooporności IB Bcl2 NF-B proteasom  proliferacji  adhezji  chemiooporności  apoptozy Velcade IB p53 Bcl2 NF-B proteasom

Velcade in first-line therapy of MM pts ORR Velc 45% Velc+Dex 80% Velc+Thal+Dex (VTD) 89% Velc+Doxor+Dex (PAD) 90%

Velcade in first-line therapy of MM pts ORR Velc 45% Velc+Dex 80% Velc+Thal+Dex (VTD) 89% Velc+Doxor+Dex (PAD) 90%

Velcade u chorych z MM I linia leki ORR Dexa 40% Velcade Dexa + Velcade 88% Mayo Clin. Proc marzec 2007

Badanie VISTA MP v VMP w I linii u chorych z MM odpowiedź MP N=331 VMP N=336 CR 4% 30% CR + PR 35% 71% ASH grudzień 2007

Badanie VISTA MP v VMP w I linii u chorych z MM % 4 30 35 71 CR + PR odpowiedź w % ASH, grudzień 2007

Wyniki leczenia chorych ze szpiczakiem ( 1 linia) 20% 30% 50% 80%

Tumor anti-proliferative Lenalidomide: nowy lek w terapii szpiczaka mnogiego zarejestrowany w USA w 2006 roku N O H N H O 2 Thalidomide Lenalidomide Anti-angiogenic Sedative Teratogenic Monocyte inhibitory T cell stimulatory Tumor anti-proliferative Bartlett JB, et al. Nat Rev Cancer. 2004;4:314-22; Marriott JB, et al. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003;3: 181-6. Rajkumar S, Kumar SV. Eur J Cancer. 2006;42:1612-22. Richardson P, Anderson K. J Clin Oncol. 2004;22:3212-4.

Aktywność Lenalidomidu w szpiczaku mnogim Cele Lenalidomidu na komórki MM w szpiku kostnym Blokowanie Stymulacja Naczynia szpiku kostnego Komórki zrębu szpiku kostnego VEGF Lenalidomide Lenalidomide IL-6 VEGF Komórki MM Apoptoza Lenalidomide Zatrzymanie wzrostu IL-2 IFN- Limfocyty T Lenalidomide Komórki NK Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-50. Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:3063-7.

Porównanie Lenalidomidu i Thalidomidu Lenalidomide Thalidomide Aktywność anty-proliferacyjna przeciwko komórkom nowotworowym ++++ + Aktywność stymulująca progenitory erytroblastów +++ Aktywność przeciwzapalna przeciwko monocytom Stymulacja immunologiczna komórek NK i limfocytów T Aktywność anty-angiogenna (model ludzkiej tętnicy łożyskowej) List AF, et al. Semin Oncol. 2005;32 Suppl 5:S31-5. Teo ST, et al. Drug Discovery Today. 2005;10:107-14.

Rok 2006 – przełom w leczeniu pacjentów z de novo rozpoznanym multiple myeloma

Revlimid (Lenalidomide) – wyniki badania klinicznego ogłoszone w 2005 roku podczas spotkań w Atlancie i Sydney

Revlimid (Lenalidomide) – wyniki badania klinicznego ogłoszone w 2005 roku podczas spotkań w Atlancie i Sydney

Thalidomide i lenalidomide w opornym i nawrotowym szpiczaku mnogim

2005: druga faza badań klinicznych Podsumowanie dotychczasowych osiągnięć związanych z wykorzystaniem Lenalidomidu u chorych z nawrotową/oporną formą MM 2000-2002: badania przedkliniczne na zwierzętach i pierwsza faza badań klinicznych u ludzi 2005: druga faza badań klinicznych 2006: trzecia faza badań klinicznych- MM-009 i MM-010 (łącznie 692 chorych) 2006 – rejestracja leku w USA 2007 – rejestracja leku w Europie

Schemat procedury przeszczepienia autologicznego szpiku

+ TALIDOMID lub Lenalidomide OPCJE LECZENIA W SZPICZAKU MNOGIM (1) CHEMIOTERAPIA MP (M1)- MELFALAN/PREDNIZON CP- CYKLOFOSFAMID/PREDNIZON (SCHEMAT LECZENIA POCZĄTKOWEGO DLA CHORYCH > 70 roku życia i tych, u których nie planujemy ASCT) VAD- VINCRYSTYNA/ADRIAMYCYNA/DEXAMETAZON VMBCP (M2) Vincrystyna+Melfalan+Karmustyna+Cyklofosfamid +Prednisone (lepsza odpowiedź i czas przeżycia niż MP) NOWE REKOMENDACJE + TALIDOMID lub Lenalidomide TD lub CTD - CYKLOFOSFAMID/ TALIDOMID/ DEXAMETAZON)

Wysoko-dozowana chemioterapia z przeszczepieniem komórek macierzystych OPCJE LECZENIA W SZPICZAKU MNOGIM (2) Wysoko-dozowana chemioterapia z przeszczepieniem komórek macierzystych Wstępne leczenia VAD lub TD lub CTD Mobilizacja komórek macierzystych: Cyklofosfamid + G-CSF Kolekcja komórek macierzystych MEL200 – MELFALAN 200mg/m2 Przeszczepienie AUTOLOGICZNYCH komórek macierzystych opcja: 1. Powtórne przeszczepienie za 3-6 miesiecy (tandem) 2. rozważenie przeszczepienia ALLOGENICZNEGO

Leczenie podtrzymujące OPCJE LECZENIA W SZPICZAKU MNOGIM (3) W przypadku guza zlokalizowanego (plazmocytoma) Radioterapia Leczenie podtrzymujące Interferon alfa, talidomid, lenalidomid? Leczenia wspomagające EPO, bisfosfoniany, antybiotyki, dieta, interwencyjna dializa, plazmafereza lub chirurgia, p/bólowe, czynniki wzrostu, rehabilitacja, aparat ortodontyczny/gorset

Leczenie postaci opornych i nawrotowych: OPCJE LECZENIA W SZPICZAKU MNOGIM (4) Leczenie postaci opornych i nawrotowych: Schemat VMDT (Bortezomib/Melfalan/Dexametazon/Talidomid) Talidomid + Dexametazon Bortezomid + Talidomid Schemat DT-CE (Dexametazon/Talidomid/Cyklofosfamid/Etopozyd) Schemat DT-PACE (jak DT-CE + Cisplatyna i Doxorubicyna) Navelbina + Dexametazon Schemat EDAP (Etopozyd/Cisplatyna/Deksametazon/Ara-c + GM-CSF) ATO (Trójtlenek arsenu/Wit.C) MAC (Melfalan/Trójtlenek arsenu/Wit.C)

Leczenie wspomagające Erytropoetyna (np. Aranesp, Neorecormon) Bisfosfoniany (np. Zometa, Aredia, Pamifos) Antybiotyki - klarytromycyna Leczenie bólu (plastry Durogesic) Czynniki wzrostu (G-CSF lub GM-CSF) Aparat ortodontyczny/gorset Ćwiczenia fizyczne