Spektrum autyzmu: zintegrowana teoria Katedra Informatyki Stosowanej Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu Instytut Informatyki Uniwersytetu M. Curie-Skłodowskiej w Lublinie Spektrum autyzmu: zintegrowana teoria (Projekt realizowany w ramach grantu MNiSW N519 5781 38) Szanowni Panie i Panowie Profesorowie, Szanowne Koleżanki i Koledzy, Szanowni Państwo Dziękuję za możliwość przedstawienia częściowych wyników badań prowadzonych pod kierunkiem prof. dr hab. Włodzisława Ducha z Katedry Informatyki Stosowanej na Wydziale Fizyki, Astronomii i Informatyki Stosowanej Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu. Niniejsze wystąpienie przygotowała podgrupa modelowania neurokomputacyjnego pracująca w ramach grantu MNiSW „Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria”. Włodzisław DUCH – Kierownik projektu Grzegorz M. WÓJCIK Krzysztof DOBOSZ Dariusz MIKOŁAJEWSKI Warszawa, 16 grudnia 2011r. 1

Autyzm jako poważny problem medyczny, społeczny i ekonomiczny: Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria Autyzm – wprowadzenie „Autyzm to ekstremalna samotność od urodzenia oraz trwożliwe obsesyjne pożądanie chronienia jednostajności” (Pierwsza publikacja: Leo Kanner, "Autistic disturbances of affective contact". Nerv Child 1943, 2: 217–250) Autyzm jako poważny problem medyczny, społeczny i ekonomiczny: W 1943 r. Leo Kanner zdefiniował autyzm jako ekstremalną samotność od urodzenia oraz trwożliwe obsesyjne pożądanie chronienia jednostajności. Autyzm stanowi poważny problem medyczny, społeczny i ekonomiczny, jest również niezwykle ciekawy i możliwy do rozwiązania z punktu widzenia neuronauk obliczeniowych, co stanowi podstawę celowości podjęcia tego tematu. Występowanie: 1-1,5 % urodzeń Wykrywanie: 33 %: przy urodzeniu, 80 %: w ciągu pierwszych 2 lat życia Szacunkowy koszt opieki nad osobą z autyzmem przez całe jej życie: 3,2 mln USD 2

Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria Autyzm – symptomy Główne symptomy autyzmu są następujące: Trudności w kontaktach społecznych, w tym w zabawach z innymi dziećmi; Brak lub ograniczony kontakt wzrokowy; Preferowane przebywanie w samotności; Brak reakcji na bodźce dźwiękowe, w tym wołanie, pozornie jak głuche dziecko; Nadwrażliwość na część nawet słabych bodźców; Nadmierne przywiązanie do różnych obiektów; Powtarzalne zabawy i ruchy; Opór na zmiany w rutynie; Niewłaściwe, nietypowe reakcje (np. śmiech); Nadaktywność lub zbyt mała aktywność; Napady złego humoru; Echolalia, powtarzanie bez zrozumienia słów w miejsce normalnego języka mówionego; Pozorna niewrażliwość na ból; Trudności w artykulacji własnych potrzeb – a jeśli już, to raczej gestami niż słowami. 3

Autyzm – najważniejsze teorie Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria Autyzm – najważniejsze teorie Sformułowano wiele teorii autyzmu: od genetycznych, poprzez oddziaływanie środowiska aż po wpływ stresu czy infekcji 1. Minicolumnopathy 2. Mirror Neuron System (MNS) 3. Underconnectivity Theory Sformułowano wiele teorii autyzmu: od genetycznych, poprzez oddziaływanie środowiska aż po wpływ stresu czy infekcji, niemniej ejdnak żadna nie tłumaczy wszystkich przypadków. Stąd sformułowanie ASD – Autism Spectrum Disorders, czyli zaburzenia ze spektrum autyzmu, gdyż pod pojęciem autyzmu, a raczej ASD, może ukrywać się szereg różnych zespołów o różnych przyczynach, niekoniecznie jednakowych objawach oraz wymagających różnych form terapii. 4. Function Connectivity Theory 5. Empathizing–Systemizing Theory 6. Imbalanced Spectrally Timed Adaptive Resonance Theory (iSTART) 4

Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria Problem badawczy W nowoczesnym ujęciu autyzm stanowi zespół rozwojowy i behawioralny o wielu możliwych etiologiach (mutacje genetyczne, zaburzenia układu immunologicznego i/lub metabolicznego) – brakuje jednak spójnej teorii dotyczącej mechanizmów ASD oraz ich powiązania z różnymi odmianami i stopniami autyzmu. Brakuje dobrych modeli komputacyjnych autyzmu, w tym łączących różne poziomy analizy: Założyliśmy, że autyzm nie jest wcale tajemniczą i niezrozumiałą chorobą, lecz ze względu na zróżnicowaną etiologię obserwuje się różnorodne jego objawy. Pokrywa się to z naszymi obserwacjami, że zaburzenia podstawowych mechanizmów działania neuronów prowadzić mogą do bardzo zróżnicowanych efektów, w zależności od czasu, miejsca i stopnia takich zaburzeń. Z tego powodu modele komputerowe, które konstruujemy, muszą odpowiedzieć na wiele pytań, oraz wpisywać się w prowadzone obecnie i planowane badania na różnych poziomach: od biologii molekularnej aż po badania psychologiczne nad zachowaniem osób z autyzmem. 5

Wybrane podejście obliczeniowe Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria Wybrane podejście obliczeniowe Koncentracja badań na deficytach uwagi: Sprawdzenie, jak synchronizacja na poziomie pojedynczych neuronów i ich grup wpływa na rozwój mózgu oraz jak objawia się na poziomie zachowań (w tym anomalnych). Wielopoziomowe podejście kompleksowe: Modele na poziomie pojedynczych neuronów i ich grup odzwierciedlają własności komórek, określone zasadami biologii molekularnej i genetyki, a ich zachowanie pozwala przewidzieć dynamikę działania wybranych obszarów mózgu. Postawiony w realizowanym projekcie cel w postaci opracowania zintegrowanej teorii wiążącej procesy na poziomie genetycznym i molekularnym z ich wpływem na działanie neuronów w modelach realizujących funkcje poznawcze został na obecnym etapie badań zrealizowany poprzez budowę modeli: eksperymentu Posnera, przenoszenia uwagi, rozpoznawania słów oraz realizacji prostego ruchu - w dwóch wzajemnie uzupełniających się środowiskach obliczeniowych: Emergent 4.0.19 - model wstępny oparty na neuronach punktowych, GENESIS (GEneral NEural Simulation System) [2] – model bardziej szczegółowy oparty na neuronach kompartmentowych (zbudowanych z segmentów umożliwiających uwzględnienie rozmiarów połączeń i ich charakterystyki), realizowany w NESSIE. Odniesienie do badań eksperymentalnych: Porównanie z wynikami badań na poziomie neurofizjologicznym oraz psychologii eksperymentalnej (funkcje kognitywne, zachowanie). 6

Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria Środowisko Emergent rozwijane od 1995 r. jako PDP++ w Carnegie Mellon University od wersji Emergent 4.x na University of Colorado in Boulder - modułowe, obiektowe, oparte na C++ oprogramowanie open source - działa pod MS Windows, MacX, Unix/Linux (GPL), - wbudowany algorytm LEABRA, - oparte na neuronach punktowych i modelu Hodgkina-Huxleya - modele zawierają 3 typy kanałów jonowych (K+, Na+, Cl-), możliwość wykorzystania tzw. histerezy (Ca2+), programowana akomodacja (zmęczenie) neuronów, różne typy szumu (synaptyczny, membranowy), szerokie możliwości obrazowania. Emergent pozwala na tworzenie większych modeli niż dostępne w bardziej dokładnych (realistycznych biologicznie i złożonych) środowiskach symulacyjnych. Wbudowany algorytm LEABRA (ang. Local, Error-driven and Associative, Biologically Realistic Algorithm), łączy uczenie Hebbowskie i uczenie wykorzystujące korekcję błędów. 7

Środowisko GEneral NEural SImulation System (GENESIS)/NESSIE Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria Środowisko GEneral NEural SImulation System (GENESIS)/NESSIE rozwijane od 1988 r. na California Institute of Technology (J. M. Bower) - oparte na neuronach kompartmentowych i modelu Hodgkina-Huxleya, GENESIS przez www – środowisko NESSIE (NEuroinformatic System for Science, Industry and Education) zostało opracowane w Instytucie Informatyki UMCS w Lublinie Ww. środowiska pozwalają na implementację biologicznie wiarygodnych modeli neuronowych opartych na modelu Hodkina-Huxleya, umożliwiając jednocześnie badanie wpływu wybranych kanałów jonowych i innych parametrów mogących mieć wpływ na zachowanie modelu. 8

Wybrane modele Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria Model testu przestrzennej uwagi Posnera (ang. Posner Spatial Cueing Task) Model rozpoznawania bodźców w polu wzrokowym Badania obejmują m.in. modelowanie eksperymentu Posnera: Dla modelu rozważamy 3 typy eksperymentów: Neutral – aktywujemy na wejściu jedną jednostkę typu Target; badamy czas odpowiedzi od pojawienia się aktywacji w warstwie wejściowej, do rozpoznania jednostki przez model, tj. pojawienia się aktywacji (powyżej 0.6) w górnej jednostce wyjściowej. Valid – aktywujemy na wejściu jedną jednostkę typu Cue, czekamy na jej rozpoznanie, po czym ją wyłączamy i (bez zerowania aktywacji w sieci) aktywujemy jednostkę typu Target w tym samym położeniu; badamy czas odpowiedzi modelu na drugi wzorzec, tj. czas od pokazania jednostki typu Target do jej rozpoznania w warstwie wyjściowej. Invalid – podobnie jak dla eksperymentu Valid, pokazujemy kolejno jednostki Cue i Target, jednak tym razem znajdujące się w innym położeniu (odsunięte od siebie o kilka jednostek). Badania eksperymentalne pokazują u osób dorosłych około 20 ms różnicy w czasach odpowiedzi w tak zdefiniowanych eksperymentach. Czasy odpowiedzi wynoszą w przybliżeniu: Neutral: 370 ms, Valid: 350 ms, Invalid: 390 ms. W modelu czasy odpowiedzi są w ogólności mniejsze o około 310 ms, z uwagi na brak przetwarzania sygnału przez inne obszary mózgu oraz czasu potrzebnego na udzielenie odpowiedzi (np. przez naciśnięcie odpowiedniego przycisku w eksperymentach psychologicznych). Jednakże model zachowuje prawidłowe różnice w czasach pomiędzy wszystkimi 3 eksperymentami. Czasy otrzymywane za pomocą symulacji modelu wynoszą: Neutral: 60 ms, Valid: 40 ms, Invalid: 80 ms. 10

Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria Analiza dynamiki atraktorowej za pomocą rozmytej dynamiki symbolicznej (FSD) Słaba akomodacja (ASD) Silna akomodacja (ADHD) Normalna akomodacja Uwaga wynika z synchronizacji neuronów jako wypadkowa: współzawodnictwa, również z udziałem mechanizmów typu zwycięzca bierze wszystko kWTA (ang. inhibitory competition), interaktywnego przetwarzania dwukierunkowego (ang. bidirectional interactive processing) oraz jednoczesnego spełniania wielu ograniczeń (ang. multiple constraint satisfaction). Wyjaśnienie: kWTA – k Winners Take All. akomodacja – zmęczenie neuronów, po pewnym czasie aktywności Na slajdzie przedstawiono analizę dynamiki atraktorowej z użyciem rozmytej dynamiki symbolicznej (FSD – Fuzzy Symbolic Dynamics) modelu czytania i rozumienia pojęć zaimplementowanego w środowisku Emergent dla trzech przypadków: - W normalnej sytuacji stosunkowo duże baseny atrakcji prowadzą do łatwych skojarzeń, wywołujących przeskakiwanie z jednego basenu atrakcji do innego w ramach eksplorowanego obszaru możliwych rozwiązań. - Słaba akomodacja (możliwa do wykorzystania przy modelowaniu ASD) zapobiega takiemu swobodnemu przechodzeniu między atraktorami, tworząc wąskie głębokie baseny atrakcji, co odzwierciedla koncentrację na jednym konkretnym bodźcu, przy słabej jednoczesnej generalizacji i kojarzeniu, Silna akomodacja daje płytkie, szerokie atraktory, dając w rezultacie efekt przeskakiwania od jednego atraktora od innego, bez możliwości skoncentrowania się na jednym, najbardziej atrakcyjnym lub najbardziej trafnym rozwiązaniu, co daje możliwość wykorzystania ww. zjawiska do modelowania ADHD. 11

Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria Wybrane konsekwencje słabej akomodacji i głębokich basenów atrakcji (ASD): 1. Deficyty uwagi. 2. Silna koncentracja na pojedynczych bodźcach, nawet słabych. 3. Szybkie zmiany bodźców mogą pozostać niezauważone. 4. Osłabiona generalizacja i kojarzenie. 5. Nadzwyczajna pamięć obrazów, cyfr, faktów, ruchów itp. 6. Efekty w korze motorycznej: powtarzalne ruchy. W pokazanym na slajdzie przypadku konsekwencjami głębokich atraktorów mogą być charakterystyczne dla autyzmu: … 7. Echolalia, powtarzanie słów bez zrozumienia. 8. Wolna integracja odległych obszarów mózgu, tj. przetwarzanie wielomodalne. Może to prowadzić do anormalnego rozwoju emocjonalnego, relacji społecznych, nietypowego zachowania itp., jednocześnie, poprzez swoje zróżnicowanie, utrudniając diagnostykę. 12

Wybrane wyniki Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria Wpływ zmian przewodności kanału upływu (potasowego) g_bar_l Wpływ zmian przewodności kanału pobudzającego (sodowego) g_bar_e W badaniach postulowaliśmy istotną rolę jonowych kanałów upływu w genezie i patofizjologii schorzeń ze spektrum autyzmu. Zgodnie z przyjętym założeniem zmiany parametrów tych kanałów mogłyby spowodować problemy z przenoszeniem uwagi z jednego bodźca na drugi, długotrwałą synchronizację neuronów na prostych bodźcach, a w efekcie niezdolność do skupienia się na złożonych i szybko zmieniających się w czasie bodźcach, a w konsekwencji stereotypowe zachowania wynikające z powstania głębokich atraktorów. Przedstawiona na rysunkach analiza zmian zachowania modelu Posnera w symulatorze Emergent ze względu na zmianę wartości przewodności kanału upływu oraz kanału pobudzającego ma na celu pokazanie wpływu uszkodzeń neuronów na poziomie molekularnym na zachowanie całego modelu, w tym na zmianę czasów odpowiedzi w 3 opisanych powyżej eksperymentach. Czasy odpowiedzi modelu testu Posnera w środowisku Emergent 13

Wybrane wyniki Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria Opisane po raz pierwszy: „załamanie” generacji w modelu GENESIS w przedziale częstotliwości generatora 130-170 [Hz] Nie wiemy, dlaczego między 130 a 170 Hz jest taka zapaść generacji – powtarzaliśmy to, bez zmian, modele są deterministyczne oparte na modelu Hodgkina-Huxleya, neurony strzelają przy każdym powtórzeniu dokładnie w tych samych chwilach. Próby analizy z wykorzystaniem forum GENESIS nie przyniosły na razie rezultatów. 14

Spektrum autyzmu – zintegrowana teoria Dziękuję za uwagę Wydaje się, że zaproponowane przez nas rozwiązania mogą doprowadzić do wyjaśnienia przynajmniej części problemów związanych z różnymi symptomami ASD. Na poziomie neuronalnym mogą one wynikać z prostych, ogólnych mechanizmów, znajdujących swoje dalsze odzwierciedlenie na poziomach: wyższych (systemowym, zachowania) oraz niższych (molekularnych). W toku dalszych badań mamy nadzieję na kolejne ciekawe wyniki. Dziękuję tak szanownemu audytorium za możliwość przedstawienia wybranych wyników naszych dotychczasowych badań. 15