PHENOTYPE OF WM B-LYMPHOCYTE Najnowsze doniesienia w leczeniu szpiczaka mnogiego po ostatnim 51 Kongresie American Society of Hematology – Nowy Orlean 5-8 grudnia 2009 dr n. med. Artur Jurczyszyn Klinika Hematologii Szpital Uniwersytecki w Krakowie FUNDACJA CENTRUM LECZENIA SZPICZKA WWW.SZPICZAK.ORG 27 marca 2010 rok V Kongres Polskiego Stowarzyszenia Pomocy Chorym na Szpiczaka, Olsztyn

Leczenie młodych chorych: do 65 – 70 roku życia Leczenie starszych pacjentów Fundacja Centrum Leczenia Szpiczaka

2009 LICZBA CHORYCH ZE SZPICZAKIEM MNOGIM LECZONYCH W KLINICE HEMATOLOGII CM UJ w LATACH 2002-2009 rok 2009

Terapia w zależności od wieku Zachorowalność: 2008 5.8/100.000 64%* 25-64 lat 75-100 lat Chemioterapia w pełnych dawkach Auto- przeszczepy Chemioterapia w dawkach zredukowanych 12%* 65-75 lat 24%* *Klinika Hematologii CM UJ w Krakowie – 108 chorych

CHORZY w wieku 51-64 lat (łącznie 43%) PACJENCI LECZENI W KLINICE HEMATOLOGII CM UJ w KRAKOWIE w 2009 roku – łącznie 252 OSOBY

PHENOTYPE OF WM B-LYMPHOCYTE Jak aktualnie leczyć nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM) w młodym wieku? Młodzi : <65-70 lat & brak ciężkich schorzeń internistycznych Cel: maksymalne wydłużenie życia (>10-20 lat) z dobrą jego jakością, a być może całkowite wyleczenie w wybranych przypadkach… 2010

mSMART : KLASYFIKACJA aktywnego szpiczaka mnogiego Wysokie ryzyko (25%) Standardowe ryzyko (75%)* FISH Del 17p t(4;14)* t(14;16) lub t(14:20) Del. 13 w bad. cytogenet. Hipodiploidia PCLI >3% Inne: Hyperdiploidia t(11;14) t(6;14) *Pacjenci z t(4;14), b2M<4 mg/l i Hb10g/dl może być ryzyko pośrednie www.msmart.org Dispenzieri i wsp. Mayo Clin Proc 2007;82:323-341; v4 Revised and updated: Dec 2009 Kumar et al, Mayo Clin Proc 2009; 84:1096

mSMART – chorzy poniżej 65-70 roku życia WYSOKIE RYZYKO STANDARDOWE RYZYKO 4-6 cykli zawierające bortezomib (np.: CBD, VRd, VTD) 4 cykle Rd* lub zawierające bortezomib Kolekcja komórek macierzystych** Kolekcja komórek macierzystych Jeśli nie jest CR, rozważyć auto- transplantację k. macierzystych (ASCT) Auto- transplantacja k. macierzystych Kontynuacja Rd† lub If not in CR/VGPR after 1st ASCT, consider consolidation (eg., second ASCT or IMiD) Wszyscy pacjenci otrzymują Rd† do progresji * Bortezomib jest preferowany u chorych z niewydolnością nerek celem szybkiej odp. † Kontynuacja Rd jest opcją leczenia dla dobrze odpowiadających z niską toksycznością; Dex jest zazwyczaj zatrzymywany po roku terapii (**Jeśli wiek >65 lub > 4 cykli Rd rozważyć należy G-CSF plus CTX lub plerixafor ) Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007;82:323-341; v5 Revised and updated: Dec 2009 Kumar et al, Mayo Clin Proc 2009; 84:1096

Leczenie przed auto-PBSCT: dotychczasowy standard PHENOTYPE OF WM B-LYMPHOCYTE Leczenie przed auto-PBSCT: dotychczasowy standard Indukcja (VAD lub CTD) ASCT (Mel 200) Leczenie podtrzymujące (IFN +/- Predn lub Thalidomide)

Czy mamy coś lepszego od terapii VAD? w 5 randomizowanych badaniach Thalidomide (TAD1,2, CTD3)………………………………….... > VAD Bortezomib (BzD4, BzAD5)………………………………….... > VAD w 2 randomizowanych badaniach BzTD6,7…………………………………………………………… >TD 1. Lokhorst, Blood 2009 ; 2. Zervas Ann Oncol 2007; 3. Morgan ASH 2009 (Abst 352), 4. Harousseau ASH 2008-09 (Abst 353); 5.Sonnoveld ASH 2008 (abst 653). 6.Cavo ASH 2009 (Abst 351); 7. Rosiñol ASH 2009 ( Abst130) ,

Odpowiedzi po leczeniu nowymi lekami w leczeniu indukcyjnym 100 90 80 70 60 Całkowita odpowiedź Odpowiedż w procentach 50 Całkowita remisja 40 30 20 10 VAD TD TAD LD BzD BzTD BzLD VRD BzCD VCD BzLCD VRDC Indukcja Kumar ASH 2009 (Abst 127): VRD, VCD, VRCD Einsele ASH 2009( Abst 131): VCD x 3 cycles Jakubowiak ASH 2009 (Abst 132): VRDoxD 1. Kumar ASH 2008 ( Blood 112, 91a) 2. Stewart EHA 2008 (Abstr 205) 3. Richardson ASCO 2008 (Abstr 8520) 4. Kumar ASH 2008 (Blood 112, 93a).

Jak zwiększyć skuteczność leczenia kondycjonującego przy auto-PBSCT PHENOTYPE OF WM B-LYMPHOCYTE Jak zwiększyć skuteczność leczenia kondycjonującego przy auto-PBSCT Melphalan 200 mg/m2………… złoty standard Melphalan + Busulphan……… może się okazać skuteczniejszy1 Melphalan + Bortezomib …….. 70% > VGPR (35% CR)2 (1 mg/m2 D -6, -3, +1 +4) Melphalan + Bortezomib……… 53% > VGPR3 (1,3mg/m2 D-1 or +1) 1. Lahuerta et al (submitted) 2. Roussel et al (IFM) Blood 2009 (on line) : superior CR (35 vs 11%) as compared with matched patients conditioned with MEL only 3. Kaufman et al IMMW 2009 (abst 364)

Porównanie kondycjonowania BU-MEL vs MEL200 (PETHEMA/ GEM 2000 trial) 1,0 BUMEL, n= 202, mediana 45 miesiecy MEL200, n= 510, mediana 33 miesiące 0,9 0,8 p=.001 0,7 0,6 Progression Free Survival (probability) 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 12 24 36 48 60 72 84 96 Lahuerta et al (submitted)

PHENOTYPE OF WM B-LYMPHOCYTE Jeden czy dwa ASCT? 3 randomizowane próby *: korzyść dla dwóch przeszczepów w EFS (3-12m) we wszystkich próbach, ale jedynie korzyść w OS w jednej próbie - Jedynie pacjenci z odp. <VGPR mają korzyść z 2nd Trx * - Thalidomide (podtrzymanie) zmienia PR post-Trx w CR** - CR osiągnięta z wykorzystaniem nowych leków + jeden ASCT = Tandem ASCT Nie wykonujemy tandemów…. ale … drugi ASCT przy nawrocie choroby jeśli EFS > 3 lat * IFM, Italian and HOVON: Attal NEJM 2003 , Cavo JCO 2007, Sonneveld Hematologica 2007; ** Attal Blood 2006 & Spencer JCO 2008

3-letnie całkowite przeżycie PHENOTYPE OF WM B-LYMPHOCYTE PHENOTYPE OF WM B-LYMPHOCYTE Lenalidomide + wysokie dawki Dexametazonu (RD) vs. niskie dawki dexametazonu (Rd) III faza badania ECOG P=NS 79% 3-letnie całkowite przeżycie Rd RD Całkowite przeżycie Przeżycie wolne od progresji Rd RD P=0.08 log-rank; P=0.04 Pepe-Fleming PFS Rajkumar i wsp. ASH 2008 ASH/ASCO symposium

Total Therapy 3 (TT3) włączono 438 pacjentów Indukcja i Mobilizacja: BzDT-PACE x 2 cykle MEL 200 mg/m2 based ASCT x 2 (2-3 months apart) Konsolidacja: BzDT-PACE Podtrzymanie: BzTD → TD Odpowiedzi CR & nCR: 63% & 86% (vs ~60% for TT2) Skuteczność: obserwacja 39 miesięcy - EFS & OS at 4y: 71% & 78% - CR & nCR sustained at 4y (from the onset of response) in 87% & 78% patients Barlogie et al. ASH 2008 Abstract 162

ASCT na początku lub w nawrocie IFM-DFCI 2009 PHENOTYPE OF WM B-LYMPHOCYTE ASCT na początku lub w nawrocie IFM-DFCI 2009 Bz-Len-Dex x3 Bz-Len-Dex x3 Kolekcja komórek macierzystych Kolekcja komórek macierzystych ASCT Bz-Len-Dex x5 Bz-Len-Dex x2 Lenalid x12m Lenalid x12m ASCT przy nawrocie Kumar et al ASH 2009 (Abstr 956): Podobne wyniki całkowitego przeżycia w obu ramionach

Thalidomide u de novo chorych z MM z zaburzeniami cytogenetycznymi TD: niskie odpowiedzi (CR) u chorych z del(13), t(4;14), del (17p) 1.2……… krótsze PFS & OS1. TAD: Del(13) brak wpływu 3 Total Therapy II : korzyść dotycząca przeżycia u chorych z zaburzeniami cytogenetycznymi w ramieniu z thalidomidem (po 7 latach obserwacji) 4 1 Zamagni et al ASH 2009 (abst 349) 2. Rosiñol et al ASH 2009 ( abst 130) 3.Lokhorst et al Blood 2009 (on line) 4. Barlogie et al., Blood 2008

Lenalidomide/Dex u de novo chorych z MM – chorzy z wysokim ryzykiem (zaburzenia cytogenetyczne) Pacjenci (n=100 de novo chorych):16% wysokie ryzyko [hypodiploidy, del(13) ( cytogenetics), del p53 , PCLI ≥ 3%, t(4;14), t(14;16) Leczenie: Lenalidomide (25mg/dzień), w dniach 1-21 4-tygodniowego cyklu + Dex Wyniki (obserwacja 36 miesięcy) Wysokie ryzyko Standardowe ryzyko P ≥ PR 81% 89% 0.56 ≥ VGPR 38% 45% 0.36 PFS OS Standard-risk: median PFS: 36.5 m High-risk Standard-risk 2-year OS 92% 3-year OS 77% 86% High-risk: median PFS: 18.5 m Kapoor et al. Blood. 2009;114:518-521.

Bortezomib (+Thal/Len) u de novo chorych z MM – chorzy z wysokim ryzykiem (zaburzenia cytogenetyczne) Btz-Dex: Częściowo przełamuje wysokie ryzyko* & wyższość nad VAD (CR & PFS)1 Btz-TD: Przełamuje wysokie ryzyko, & lepsza terapia od TD (CR & PFS) 2,3 Btz-Len-Dex : bardzo wysokie CR4 TT3: przełamuje ryzyko związane z del p53 i FGFR3+ szczególnie w niskim ryzyku (GEP)5 CR: (40%-17%)1 (58%- 33%)2 (42-5%)3 * No significant differences with Standard Risk…… del (17p) ? PFS (33 vs 24 m)1 ( Btz > TD p 0,03)2 1. Harousseau et al ASH 2009 (abstr 353); Avet loiseau ASH 2009 (abstr 957) 2. Cavo ASH 2009 (Abst 351) 3. Rosiñol ASH 2009 (Abst 130) 4 Richardson ASH 2008 (Abst 92) 5 Barlogie BJH 2009; 147: 347

Pacjenci < 65-70 rż: standardowe leczenie od 2010 roku Indukcja (Bz-Len-Dx +/-Cy) (VRDC) VRDC . . . . . ASCT (Mel 200 +Bz) CR No CR Konsolidacja(Bz-Len-Dx) Leczenie podtrzymujące (Len )

Indukcja leczenia (PAD) + autologiczny przeszczep komórek macierzystych szpiku + konsolidacja i podtrzymanie (LP-L) – 102 chorych w wieku 65-75 lat PAD MEL100 - ASCT 4 cykle 2 cykle LP L 21-dniowy cykl 1 4 8 11 21 Dex PAD PLD B Prednisone 50 mg/co drugi dzień 28-dniowy cykl 1 21 28 LP: Konsolidacja Lenalidomide 25 mg/d L: Podtrzymanie 28-dniowy cykl 1 21 28 Lenalidomide 10 mg/d PAD: Bortezomib+ Doxorubicin+ Dexamethasone; MEL-100: Melphalan 100 mg/m2 ; LP: Lenalidomide+ Prednisone; L: Lenalidomide: B: Bortezomib; PLD: Pegylated liposomal doxorubicin; Dex: Dexamethasone Palumbo A i wsp. J Clin Oncol. 2009

PAD-MEL100 vs MEL100-LP vs MEL100-LP-L ODPOWIEDZI PAD-MEL100 vs MEL100-LP vs MEL100-LP-L PAD- MEL100* n=77 MEL100-LP* n=56 MEL100- LP-L* n=40 95 % 80 80 80 89 % 73 70 70 70 % of patients % of patients % of patients 60 87 % 59 60 60 50 43 50 50 44 40 40 40 30 30 30 30 22 20 20 20 12 9 10 10 10 5 1 2 CR VGPR PR SD PD CR VGPR PR SD PD CR VGPR PR SD PD *Per protocol

Rola terapii podtrzymującej (lenalidomide) po autologicznym przeszczepie szpiku kostnego * Per protocol Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2009 PAD-MEL100* n=83 MEL100-LP-L* n=50 Całkowite przeżycie 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 5 10 15 20 25 30 35 40 86 % 81 %

PORÓWNANIE ODPOWIEDZI PAD-MEL100 vs VAD-MEL200 MEL100- LP-L* n=40 DAV- MEL200 n=124° 95 % 80 80 73 70 70 60 60 % of patients % of patients 50 50 44 40 40 37 % 30 30 22 22 18 20 20 15 10 10 5 1 CR VGPR PR SD PD CR VGPR PR SD PD *Per protocol °Historical control – Palumbo et al. Blood 2007;108 [abs727]

mSMART – chorzy powyżej 65-70 roku życia MP + Thalidomide** lub Rd† WYSOKIE RYZYKO STANDARDOWE RYZYKO* MP + Bortezomib** MP + Thalidomide** lub Rd† OBSERWACJA OBSERWACJA * Bortezomib jest preferowany u chorych z niewydolnością nerek celem uzyskania szybkiej odp. † Kontynuacja Rd jest opcją leczenia dla dobrze odpowiadających pacjentów, gdzie obserwujemy niewiele efektów ubocznych; Dex jest zazwyczaj odstawiany po roku terapii ** U chorych, u których terapia thalidomidem lub bortezomibem jest przeciwwskazana, należy rozważyć MP lub Rd Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007;82:323-341; v5 Revised and updated: Dec 2009

VMP (bortezomib/melphalan/prednisone) Aktualnie standard leczenia BADANIE VISTA 52% redukcja ryzyka progresji ~36% redukcja ryzyka śmierci VMP: 24.0 months (83 events) MP: 16.6 months (146 events) HR=0.483, P<.000001 3 6 9 12 Time, months 15 18 21 24 27 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Percentage of Patients Without Event VMP MP Percentage of Subjects Without Event Time, months 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 50 60 70 80 90 100 Średnia obserwacja 25.9 miesiecy VMP: 3-year OS rate = 72% MP: 3-year OS rate = 59% HR = 0.644, P = .0032 VMP MP San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008;359(9):906-917.

VMP: dobra skuteczność u pacjentów ze złymi czynnikami prognostycznymi BADANIE VISTA VMP: dobra skuteczność u pacjentów ze złymi czynnikami prognostycznymi TTP OS 100 80 60 40 20 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 Age <75 years Age 75 years Age <75 years Age 75 years wiek ≥75 vs <75 lat1 Subjects without event (%) Survival distribution function Age <75 years (N=237): 23.1 months (59 events) Age 75 years (N=107): not reached (24 events) HR=0.956 (95% CI: 0.579, 1.579), p=0.86 Age <75 years (N=237): median not reached (44 events) Age 75 years (N=107): median not reached (31 events) HR=1.572 (95% CI: 0.975, 2.535), p=0.0614 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Time (months) Time (months) 100 80 60 40 20 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 CrCI ³60 mL/min CrCI <60 mL/min CrCI ³60 mL/min CrCI <60 mL/min CrCl <60 vs ≥60 mL/min2 Subjects without event (%) Survival distribution function CrCI 60 mL/min (N=159): 21.7 months (43 events) CrCI <60 mL/min (N=185): median not reached (40 events) HR=0.666 (95% CI: 0.416, 1.066), p=0.09 CrCI 60 mL/min (N=159): median not reached (31 events) CrCI <60 mL/min (N=185): median not reached (44 events) HR=1.205 (95% CI: 0.725, 2.005), p=0.4714 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Time (months) Time (months) Wysokie ryzyko (t(4;14), t(14;16), del 17p vs standardowe ryzyko cytogenetyczne FISH 100 80 60 40 20 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 Standard risk High risk Standard risk High risk Subjects without event (%) Survival distribution function Standard risk (N=142): 23.1 months (34 events) High risk (N=26): 19.8 months (7 events) HR=1.297 (95% CI: 0.55, 3.06), p=0.55 Standard risk (N=142):median not reached (29 events) High risk (N=26): median not reached (6 events) HR=1.104 (95% CI: 0.444, 2.743), p=0.8311 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Time (months) Time (months) 1. Abstrakt prezentowany na IMW, 2009. 2. Plakat prezentoowany na ASH 2008: Dimopoulos et al. Blood 2008;112:Abstract 1727.

Faza III badania klinicznego – prof. Palumbo N=459, 82 ośrodki w Europie, Australii i Izraelu Cycles (28-day) 1-9 Cykle 10+ RANDOMIZACJA MPR-R M: 0.18 mg/kg, dni 1-4 P: 2 mg/kg, dni 1-4 R: 10 mg/day po, dni 1-21 Lenalidomide kontynuacja Progresja choroby Lenalidomide (25 mg/dzień) +/- dexamethasone 10 mg/dzień dni 1-21 Primary Comparison MPR-R vs. MP MPR M: 0.18 mg/kg, dni 1-4 P: 2 mg/kg, dni 1-4 R: 10 mg/day po, dni 1-21 Placebo MP M: 0.18 mg/kg, dni 1-4 P: 2 mg/kg, dni 1-4 PBO: dni 1-21 Secondary Comparison MPR-R vs. MPR Addition of MPR arm per EMEA advice Placebo Podwójnie ślepa próba Stratyfikacja w związku z wiekiem (≤ 75 vs. > 75lat) i stopniem zaawansowania (ISS 1,2 vs. 3) M, melphalan; P, prednisone; R, lenalidomide; PBO, placebo.

Charakterystyka chorych 459 pacjentów zrandomizowano pomiędzy luty 2007 a wrześniem 2008 180 pacjentów w trackie badania (MPR-R: 73; MPR: 54; MP: 53) MPR-R N = 152 MPR N = 153 MP N = 154 Średni wiek. lata 71 (65-87) 71 (65-86) 72 (65-91) Wiek powyżej > 75 lat 24% 25% ISS stadium I / II / III 18 / 33 / 49% 21 / 31 / 48% 18 / 31 / 51% Plazmocyty w szpiku kostnym 35% 38% ISS, International Staging System

Pacjenci bez zdarzenia (%) Całkowite przeżycie (OS) Pacjenci bez zdarzenia (%) 92% 1-roczne całkowite przeżycie (OS) 100 75 50 25 5 OS - miesiące 10 15 20 30 Całkowita liczba śmierci: 37 MPR-R MP

MPR-R stanie się nowym standardem terapeutycznym u starszych chorych ODPOWIEDŹ NA LECZENIE Best Overall Response MPR-R N = 152 MPR N = 153 MP N = 154 warość p (MPR-R vs. MP) Całkowita odpowiedź 77% 67% 49% <0.001 CR 18% 13% 5% ≥ VGPR 32% 33% 11% PR 45% 34% 37% --- Progresja choroby 0% 1% Średni czas do odpowiedzi, miesiące 1.9 2.8 MPR-R stanie się nowym standardem terapeutycznym u starszych chorych

Jaka jest przyszłość leczenia w szpiczaku mnogim? 180 leków zarejestrowana w badaniach przedklinicznych ~ 30 - 40 w badaniach klinicznych 3 leki aktualnie z bardzo znaczącą aktywnością terapeutyczną: pomalidomide, carflizomibe, bendamustine

POMALIDOMIDE W SZPICZAKU MNOGIM

Terapeutyczny ALGORYTM MP MPV MPT MPR > 5 randomizowanych badań 1 randomizowane badanie Inne opcje VMP Bortezomib/thalidomide podtrzymanie VMPT Rd Do progersji

Szpiczak mnogi MM

WWW.SZPICZAK.ORG FUNDACJA CENTRUM LECZENIA SZPICZAKA powstała w Krakowie w 2008 roku i jest od 2009 roku ORGANIZACJĄ POŻYTKU PUBLICZNEGO Celem statutowym Fundacji jest stworzenie interdyscyplinarnego ośrodka: Centrum Leczenia Szpiczaka

FUNDACJA CENTRUM LECZENIA SZPICZAKA W KRAKOWIE w 2010 roku WYDA KSIĄŻKĘ-PORADNIK pt.: „SZPICZAK MNOGI – KOMPLEKSOWA TERAPIA”. MONOGRAFIA BĘDZIE PRZEZNACZONA DLA LEKARZY, PACJENTÓW, ICH RODZIN I OSÓB ZAINTERESOWANYCH SZPICZAKIEM MNOGIM.

TERMIN WYDANIA KSIĄZKI – MAJ 2010 ROK Z OKAZJI JUBILEUSZU 60-lecia KRAKOWSKIEGO OŚRODKA HEMATOLOGICZNEGO założonego przez PROFESORA JULIANA ALEKSANDROWICZA

Jaka jest przyszłość chorych na szpiczaka mnogiego w Polsce w 2010 roku? Należy zwiększyć dostępność do leków, które powinny być używane w sposób bardziej powszechny: VELCADE, REVLIMID, CAELYX oraz inne. Powinno się wydłużać remisje oraz ulepszać jakość życia chorych (np. zabiegi vertebroplastyki lub kyfoplastyki kręgosłupa) Należy zwiększyć dostępność do wieloośrodkowych, randomizowanych badań klinicznych z nowymi lekami (np.: pomalidomide, carfilzomibe i inne) Wsparcie psychoonkologiczne oraz współpraca interdyscyplinarna z innymi specjalistami

Chory z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego powinien przede wszystkim: Dbać o nerki (picie około 3000 ml płynów, unikanie leków nefrotoksycznych np. Ibuprofen, używanie alternatywnych środków kontrastowych przy badaniu przy pomocy rezonansu magnetycznego i tomografii komputerowej) Unikać infekcji (rodzina chorego powinna się regularnie szczepić na grypę, należy myć ręce, banalna infekcja może spowodować sepsę) Wybrać sobie lekarza, który jest zorientowany w optymalnym leczeniu choroby i jest na bieżąco odnośnie nowych sposobów terapii (ważna jest też współpraca z nefrologiem, radioterapeutą, ortopedą oraz psychoonkologiem)