Przeszczep nerki - wskazania Każda skrajna niewydolność nerek wymagająca leczenia nerkozastępczego, jeżeli przewidywany czas przeżycia nie jest krótszy niż 2 lata

Przeszczep nerki - przeciwskazania Nawracająca choroba nerek Obecna lub niedawna choroba nowotworowa Aktywne infekcje lub przewlekłe nie leczone infekcje [HIV] Aktywne KZN Zaawansowana IHD Krótki czas spodziewanego przeżycia < 1 rok Brak współpracy chorego Aktywne uzależnienia Niekontrolowana choroba psychiczna

Przeszczep nerki

Przeszczep nerki-kadaweryczny Dawca z bijącym sercem: komisyjne stwierdzenie śmierci pnia mózgu zgoda rodziny prawnie nie wymagana, ale zawsze bezwzględnie wymagana Dawca z nie bijącym sercem: zatrzymanie oddechu i krążenia po nieskutecznej reanimacji [min. 5 min od początku asystolii] margines [USA ok. 2% dawców]

Przeszczep nerki-dawca żywy Dawca żywy spokrewniony: na podstawie orzeczenia lekarskiego co do zasadności i celowości leczenia Dawca żywy nie spokrewniony: po orzeczeniu sądu cywilnego [wymagane pokrewieństwo emocjonalne]

Przeszczep nerki-dobór Grupa krwi: Dawca Biorca niekompatybilny kompatybilny A B, AB A, 0 B A, AB B, 0 AB Brak A, B, AB, 0 A, B, AB

Przeszczep nerki-HLA HLA A – po 1 pkt za każdy zgodny antygen HLA B – HLA DR – po 7 pkt za każdy zgodny antygen

Przeszczep nerki-PRA PRA – panel ractive antibody PRA > 50% - pacjenci wysoko immunizowani Przeżycie graftu [1 rok]: PRA=0 – 92% PRA>50% - 74%

Przeszczep nerki-crossmatch Inkubacja surowicy potencjalnego biorcy z limfocytami dawcy i z dopełniaczem – wykazuje obecność u biorcy przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom biorcy

Przeszczep nerki-odrzucanie Nadostre: obecność u biorcy przeciwciał specyficznych dla antygenów dawcy Występuje w ciągu pierwszych godzin po przeszczepie

Przeszczep nerki-odrzucanie Przyspieszony: jak wyżej, lecz mniejsza specyficzność przeciwciał Występuje w ciągu pierwszych 5 dni

Przeszczep nerki-odrzucanie Ostre: Największe ryzyko w ciągu pierwszych 3 miesięcy Klinicznie objawia się gorączką, oligurią, wzrostem stężenia kreatniny

Przeszczep nerki- technika

Przeszczep nerki-powikłania Chirurgiczne: -krwawienia -ucisk moczowodu przeszczepionego -limfocele -przeciek moczu -zakrzep tętnicy/żyły graftu

Optymalizacja immunosupresji Infekcje Nowotwory nefrotoksyczność Wzrost ryzyka odrzutu Za dużo Za mało

Kortykosteroidy Zaburzają proliferację T [ham. syntezy IL-1 i IL-6 przez makrofagi] Przemieszczenie limfocytów z krwi do tkanki limfatycznej Ham. migracji monocytów Ham. aktywności makrofagów Hamowanie ekspresji MHC

Kortykosteroidy Wady: Hiperglikemia, wzrost RR Obrzęki, wzrost mc, hirsutyzm, trądzik,z. Cushinga Jaskra, zaćma Hiperlipidemia, wrzody żołądka Opóźnione gojenie ran

Leki antyproliferacyjne L. alkilujące – cyklofosfamid Antymetabolity – metotrexat, azatiopryna, mykofenolan mofetylu

Azatiopryna-1962 Analog puryn hamujący syntezę DNA szlak de novo: hamuje proliferacje limf. T i B Szlak syntezy rezerwowej: hamuje proliferację wielu szybko-dzielących się komórek w tym kom. szpiku

Azatiopryna Wady: - supresja szpiku - zaburzenia żołądkowo-jelitowe - hepatotoksyczność - zapalenie trzustki - nudności, wymioty, biegunka - łysienie

Mykofenolan mofetilu-1995 Wybiórczy bloker syntezy puryn w szlaku de novo Hamuje proliferacje limf. T i B Brak wpływu na inne komórki szybko- dzielące

Mykofenolan mofetilu Wady: - leukopenia - biegunka - nudności - wymioty - zakażenia virusowe

Inhibitory IL-2 Inhibitory kalcineuryny: cyklosporyna tacrolimus Hamujące odpowiedź komórkową na IL-2 UWAGA P 450

Cyklosporyna - 1983 Po połączeniu z cyklofiliną blokuje kalcyneurynę co powoduje hamowanie transkrypcji genu dla IL-2 Ponadto: Ham. uwalnianie INT gamma i innych cytokin oraz czynników wzrostu T i czynników aktywujących B

Cyklosporyna Wady: - nefrotoksyczność ostra – odwracalna i zależna od dawki przewlekła – nieodwracalna i niezalezna od dawki - hiperkaliemia - nadciśnienie tętnicze - drżenia - hirutyzm - przerost dziąseł - parestezje - hepatotoksyczność [odwracalna i zależna od dawki]

Kilkadziesiąt razy silniejszy od Cs Takrolimus - 1989 Po połączeniu z białkiem FK506 blokuje kalcyneurynę co powoduje hamowanie transkrypcji genu dla IL-2 Ponadto: Hamuje IL-3 i IL-4 Kilkadziesiąt razy silniejszy od Cs

Takrolimus Wady: - hiperkaliemia - hepatotoksyczność - IGT i cukrzyca - drżenia - nadciśnienie tętnicze - nefrotoksyczność - neurotoksyczność – zmiany psychiczne - parestezje

Rapamycyna - 1968 Hamuje komórkowa odpowiedź limf T na IL-2 [blok przejścia limf T z fazy G1 o S

Rapamycyna Wady: - znaczny wzrost podatności na zakażenia - hipertrójglicerydemia i hipercholesterolemia - ubytek masy ciała - niedokrwistość - zaburzenia żołądkowo-jelotowe

Przeciwciała poliklonalne Uzyskiwane na drodze immunizacji zwierząt [królik, koń] ludzkimi tymocytami lub innymi kom. ludzkiego ukł. odpornościowego Hamują komórkową odpowiedź immunologiczną ATG, Thymoglobulin, ATGAM, MALG

Przeciwciała poliklonalne Zastosowanie: profilaktyka i leczenie ostrego odrzutu Wady: - reakcja anafilaktyczna - choroba posurowicza z artralgią - gorączka - lekopenia - małopłytkowość - zakażenia wirusowe - dreszcze

Przeciwciała monoklonalne OKT3 Reaguje swoiście z receptorem CD3 limf T hamując ich aktywność Ponadto: Blokuje komórki NK Zastosowanie: leczenie ostrego odrzutu Wady: - obrzęk płuc, nudności, wymioty, biegunka, aseptyczne zapalenie opon m-r, zakażenia wirusowe, hipotensja, neuropatia

Przeciwciała monoliklonalne Anty-CD25 – daklizumab [Zenapax] Baziliksimab [Simulect] Łączy się z podjednostką receptora dla IL-2 na limf T co hamuje ich aktywację i proliferację Zastosowanie: indukcja immunosupresji Wady: - nadciśnienie tętnicze, opóźnione gojenie ran, drżenia

Leki w opracowaniu Antyproliferacyjne: Brequinar Mizorybina VX-497 Leflunomid [HWA 486] Analogi deazaguaniny

Leki w opracowaniu Inhibitory przekazywania sygnałów komórkowych: - blokery kanału potasowego - SP100030 - tepoksalina - inhibitory proteinowej kinazy tyrozynowej - pochodne metyloksantyn - FTY 720

Leki w opracowaniu Leki biologiczne: - pC anty CD3 - immunotoksyny anty CD3 - leki blokujace kostymulację – ligandy anty CD40 - pC anty CD20, CD45 - pc przeciwko cząsteczkom adhezyjnym - blokery IL-15 - CAMPATH-1H

Indukcja leczenia immunosupresyjnego Immunosupresja sekwencyjna: - opóźnione włącznie cyklosporyny lub podawanie niskich jej dawek aż do osiągnięcia dobrej funkcji przez nerkę przeszczepioną [zwykle Cr<2mg%] - indukcja przy zastosowaniu przeciwciał

Indukcja leczenia immunosupresyjnego Immunosupresja dwulekowa: - inh.IL-2 + Ster / antymetabolity Immunosupresja trójlekowa: - inh.IL-2 + Ster + antymetabolitu Immunosupresja czterolekowa: - inh.IL-2 + Ster + antymetabolity + pC

Leczenie podtrzymujące Inh.IL-2 + antymetabolity + Ster Inh. IL-2 + antymetabolity Inh. IL-2

Przeszczep nerki – czas przeżycia