ROLA ŚRÓDBŁONKA W REGULACJI LOKALNEGO PRZEPŁYWU KRWI Liana Puchalska

aktywator plazminogenu (t-PA)  FUNKCJA PARAKRYNNA ŚRÓDBŁONKA Komórki śródbłonka są stale eksponowane na napięcie ścinające. Pod wpływem napięcia ścinającego odkształcają się mechanowrażliwe kanały komórek śródbłonka i inicjowana jest kaskada zmian molekularnych, prowadząca do wydzielania szeregu związków chemicznych, wpływających na wielkość lokalnego przepływu krwi. W warunkach prawidłowych dominuje uwalnianie przez śródbłonek substancji naczyniorozszerzajacych KOMÓRKA SRÓDBŁONKA ↑ [Ca2+] Mechano- receptor Napięcie ścinające aktywacja enzymów tlenek azotu (NO) endotelina (ET) aktywator plazminogenu (t-PA) prostacyklina (PGI2) tromboksan (TXA2) prostaglandyny (PG)

dekarboksylaza ornityny  SYNTEZA TLENEKU AZOTU  ARGININA mocznik arginaza N-hydroksyarginina ornityna NOS (1-3) dekarboksylaza ornityny NO cytrulina prolina poliaminy rozrost miocytów przebudowa ściany naczyniowej sprzy-jająca miażdżycy pobudzenie hamowanie

 SYNTEZA TLENEKU AZOTU  Izoformy syntazy tlenku azotu (NO) NOS-1 (nNOS) NOS-3 (eNOS) NOS-2 (iNOS) konstytutywna, wymagająca jonów Ca2+ indukowana, niezależna od jonów Ca2+, ale wymagająca aktywacji immunologicznej. Występuje w komórkach immunoreaktywnych, ale też w miocytach gładkich NO jest stale syntetyzowany, wydzielany i tonicznie zmniejsza napięcie mięśni gładkich ściany naczyń Okres półtrwania NO w komórce wynosi ok. 6 sekund, ponieważ NO jest „wymiatany” przez tlen i związki utleniające „Wymiatacze” anionów nadtlenkowych (dysmutaza ponad-tlenkowa, katalaza, peroksydaza) oraz antyoksydanty (wit. E, C) przedłużają działanie NO

 DZIAŁANIE TLENEKU AZOTU  Lokalna regulacja oporu naczyniowego: - bezpośrednie działanie naczyniorozszerzające - hamowanie uwalniania endoteliny-1 (ET-1) - działanie synergistyczne z prostacykliną (PGI2) Regulacja napięcia neurogennego: - działa antogonistycznie do noradrenaliny (NA) Modulacja ośrodkowej regulacji układu krążenia: - hamowanie aktywności układu współczulnego - nasilenie aktywności n.X - hamowanie pobudliwości zakończeń baroreceptorowych - hamowanie uwalniania i ośrodkowego działania wazopresyny (AVP) Działanie przeciwmiażdzycowe: - hamowanie adhezji i i agregacji płytek - hamowanie proliferacji fibroblastow i miocytow gładkich - zmniejszenie peroksydacji lipidów

↑ c GMP  MECHANIZM DZIAŁANIA TLENEK AZOTU  cyklaza guanilanowa (CG) HEM ↑ c GMP fosforylacja lekkich łańcuchów miozyny pobieranie Ca2+ do magazynów komórki KATP i KCa2+ hiperpolaryzacja i rozkurcz mięśni gładkich

 TLENEK AZOTU  Głównym źródłem tlenku azotu (NO) jest śródbłonek dużych tętnic i tętniczek o średnicy > 50 μm, a zatem śródbłonek naczyń włosowatych oraz tętniczek o średnicy < 50 μm nie odgrywa istotnej roli w generacji NO Zjawisko szerzącego się rozszerzenia wstępującego tętnic doprowadzających krew do narządów można schematycznie przedstawić w następujący sposób: lokalne czynniki roz-szerzające naczynia mikrokrążenia ↑ liniowej prędkości strumienia krwi w dużych tętnicach uwalnianie NO z ko-mórek śródbłonka zwiększenie przekroju tętnicy doprowadzającej krew do narządu pracującego

 TLENEK AZOTU  Substancje wywierające efekt naczyniorozszerzajacy za pośrednictwem tlenku azotu (NO) działając na swoiste receptory komórek śródbłonka: Acetylocholina (ACh) – przez receptory M1 Bradykinina – przez receptor B2 ATP – przez receptor P2y VIP, histamina, prostaglandyny, substancja P, trombina, serotonina Po zniszczeniu sródbłonka substancje te zwężają naczynia działając bezpośrednio przez receptory na miocytach

 PROSTAGLANDYNY (PG)  FOSFOLIPIDY BŁONOWE fosfolipaza A2 kwas arachidonowy Interleukina (IL-1β) Czynnik nekrotyczny guzów (TNFα) COX-2 COX-1 konsytytutywna PGI2 PGE PGH PGF wywiera działanie przez cAMP poza krążeniem mózgowym nie wywiera tonicznego wpływu na naczyniorozszerza-jacego hamuje proliferacje mięśni gładkich działanie prozapalne działanie bólowe

 ENDOTELINA (ET)  Endoteliny (ET-1, ET-2, ET-3, ET-β – aktywny peptyd zwężający naczynia jelitowe) są to peptydy 21-aminokwasowe wywierające działanie naczyniozwężające miocyt ściany naczyń krwionośnych napływ jonów Ca2+ do komórki śródbłonka uwolnienie endoteliny (ET) ETA ETB ETB komórka śródbłonka szlak PLC ↓ skurcz mięsni gładkich szlak Gi ↓ aktywacja kanałów K+, rozkurcz mięsni gładkich synteza NO i PGI2- rozkurcz mięśni gładkich

 ENDOTELINA (ET)  W naczyniach krwionośnych gęstość receptorów ETA jest znacznie większa niż receptorów ETB, więc dominuje efekt naczyniozwężajacy W mózgu jest syntetyzowana głównie ET-3. Duże stężenie endoteliny zawierają neurony jądra przykomorowego i nadwzrokowego Sugeruje się że endotelina może odgrywać rolę w pobudzeniu neuronów obszaru RVLM, aktywując układ współczulny Uwalniana w nadmiernych ilościach z niedotlenionego śródbłonka bierze udział w mechanizmie skurczu anoksycznego tętnic płucnych, wieńcowych i mózgowych, kurcząc naczynia poniżej miejsca uszkodzenia i pogłębiając niedokrwienie Do czynników zwiększających syntezę i uwalnianie ET należą: wzrost napięcia ścinającego, angiotensyna II, noradrenalina, wazopresyna, adrenalina, trombina, insulina, endotoksyna

Jest odporny na działanie anionów nadtlenkowych  ŚRÓDBŁONKOWY CZYNNIK HIPERPOLARYZACYJNY (EDHF)  Powstaje z kwasu arachidonowego pod wpływem epoksygenazy zależnej od cytochromu P450 Wywołana przez EDHF hiperpolaryzacja śródbłonka (przez otwarcie kanałów K+Ca2+) przenosi się na miocyty gładkie przez złącza między komórkami śródbłonka a miocytami Odgrywa rolę w endogennym rozszerzaniu naczyń mikrokrążenia, wydzielany jest ze śródbłonka naczyń o średnicy <50 μm. Pośredniczy (obok NO) w naczyniorozszerzającym działaniu acetylocholiny i bradykininy Jest odporny na działanie anionów nadtlenkowych

 ADENOZYNA (Ado)  Adenozyna jest produktem defosforylacji ATP. Jest wydzielana do przestrzeni pozakomorkowej przez niedotlenione miocyty Aktywuje ATP - zależne kanały K+ miocytów, prowadząc do hiperpolaryzacji komórki mięśniowej, skutkiem czego jest rozkurcz mięśni gładkich ściany naczyniowej Obok tlenku azotu (NO) adenozyna (Ado) jest elementem mechanizmu przekrwienia reaktywnego Czynniki metaboliczne działają synergicznie w stosunku do NO i Ado. Spadek pH nasila działanie Ado, wzrost stężenia CO2 natomiast prowadzi do wzrostu stężenia Ca2+ w cytolazmie komórek środbłonka, a za tym prowadzi do aktywacji syntazy NO

METABOLIZM MIĘŚNIA SERCOWEGO. REGULACJA PRZEPŁYWU WIEŃCOWEGO

ATP  ENERGETYKA SKURCZU MIĘŚNIA SERCOWEGO  produkcja i zużycie dobowe ok. 5 kg Czynność elektryczna serca (czynność Na+/K+ATPazy) SKURCZ (interakcja aktyny i miozyny) ROZKURCZ (aktywność Ca2+ ATPazy)

Teoretyczne wielkości produkcji ATP oraz konsumpcji tlenu potrzebnej do spalenia poszczególnych substratów energe-tycznych (wg. A. Berencewicz. Leczenie metaboliczne choroby niedokrwiennej serca i niewydolności serca) Substrat Produkcja ATP (mole ATP/mole substratu) Produkcja ATP (mole ATP/g substratu) Konsumpcja O2 (mole O2/mole substratu) ATP/O2 (mole ATP/mole atom. O) Glukoza 38 0,2 6 3,17 K. mlekowy 18 3 K. palmitynowy 129 0,5 23 2,8 K. oleinowy 146 0,52 25,5 2,86

ATP Kwasy tłuszczowe (FFA) Glukoza Kwas mlekowy wg. A. Berencewicz. Leczenie metaboliczne choroby niedokrwiennej serca i niewydolności serca Kwas mlekowy KWAS PIROGRONOWY GLUKOZO-6-P FFA-CoA Acetyl-CoA NADH, FADH2 Cykl Krebsa ATP H2O NAD+ FAD+ Fosforylacja oksydacyjna Mitochondrium Cytoplazma Skurcz. Przemiany podstawowe CPT-I

WYCHWYTYWANIE ZEWNĄTRZKOMÓRKOWEJ GLUKOZY ZALEŻY OD: - przezbłonowego gradientu stężeń glukozy - aktywności błonowych transporterów glukozy. W sercu zidentyfikowano 2 izoformy transporterów – GLUT 1 i GLUT 4. Insulina i niedokrwienie zwiększają ilość transporterów na błonie komórkowej, zwiększając transport glukozy SZYBKOŚĆ WYCHWYTYWANIA FFA ZALEŻY OD: - stężenia FFA we krwi - od zawartości na błonie komórkowej specyficznych białek transportujących FFA oraz zawartości w cytoplazmie komórki enzymu CPT-I, regulującego transport FFA do mitochondriów Ok. 80% wychwytywanych FFA ulega spalaniu, pozostałe są magazynowane w trójglicerydach

ATP β-oksydacja FFA dostarcza 60-90% ATP 10-40% ATP pochodzi ze spalania pirogornianu ok. 50% pirogronianu pochodzi z przemian kwasu mlekowego, pozostałe 50% powstaje z glukozy

 SUBSTRATY ENERGETYCZNE MIĘŚNIA SERCOWEGO  Mleczan Glukoza Wolne kwasy tłuszczowe Aminokwasy, ciała ketonowe STAN SPOCZYNKOWY Aminokwasy, ciała ketonowe 2% WYSIŁEK FIZYCZNY

Usuwanie jonów Ca2+ i jonów H- z komórki mięśniowej podczas rozkurczu w zdrowym sercu Na+ H- Na+ Ca2+ Na+/H- Na+ /Ca2+ Ca2+ ATPaza Na+/K+ ATPaza 2K+ 3Na+ K+

pH – akumulacja kwasu mlekowego [Na+] i [Ca2+] Niedokrwione lub reperfundowane komórki mięśnia sercowego Na+/H- Na+ /Ca2+ Na+ H- Ca2+ Na+/K+ ATPaza 3Na+ 2K+ K+ Spadek aktywności Na+/K+ATPazy pH – akumulacja kwasu mlekowego [Na+] i [Ca2+] Odwrócenie kierunku wymiennika Nasilenie aktywności wymiennika

Skutki nadmiernego nagromadzenia Ca2+ w komórkach mięśnia sercowego efekt „trwonienia” APT – pobudzenie ATP-az wapniowych, czemu towarzyszy zwiększony rozkład ATP spadek stosunku synteza ATP/konsumpcja O2 – rozprzęganie procesów fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach, wzrost mitochondrialnej produkcji toksycznych wolnych rodników tlenowych uszkodzenie białek (m.i. białek kurczliwych oraz białek błony komórkowej) – aktywacja komórkowych wapnio-zależnych proteaz spowolnienie rozkurczu i rozkurczowa niewydolność mięśnia sercowego reperfuzyjne zaburzenie rytmu uszkodzenie szkieletu komórkowego zaburzenia w kodzie genetycznym komórki

wydatek energetyczny serca zależy prawie wyłącznie od jego obciążenia hemodyna-micznego konsumpcja tlenu odzwierciedla wydatek energetyczny serca warunkiem prawidłowej pracy hemody-namicznej serca jest precyzyjne dosto-sowanie perfuzji wieńcowej do aktualnej wielkości obciążenia serca

85% krwi przepływa przez lewą tętnicę wieńcową zaopatrując krwią lewy przed-sionek, przednią i większą część tylnej ściany komory lewej, część przedniej ściany komory prawej, przednie 2/3 przegrody. Prawa tętnica wieńcowa zaopatruje pozostałe części mięśnia sercowego Tętnice wieńcowe tworzą gęste roz-gałęzienia. Drobne tętniczki są zespolone ze sobą we wszystkich warstwach mięśnia ser-cowego. Liczba tętniczek oraz zespoleń rośnie przy systematycznych wysiłkach fizycznych

Tętnice wieńcowe są bardziej podatne do rozciągania, niż tętnice mięśni szkieletowych. Wzrost ciśnienia tętniczego wywołuje bierne rozciąganie ścian tętnic wieńcowych i zmniejszenie oporu przepływu krwi. W tych warunkach przepływ przez tętnice wieńcowe może wzrosnąć w stopniu 4 do 5 razy większym niż w tętnicach zaopatrujących mięśnie szkieletowe Liczba naczyń włosowatych w mięśniu sercowym jest 3 do 4 razy większa, niż w mięśniu szkieletowym. Na każde włókno mięśniowe przypada jedno naczynie włosowate

Różnica tętniczo-żylna zawartości tlenu mL/L  SPOCZYNKOWY METABOLIZM MIĘŚNIA SERCOWEGO i NIEKTÓRYCH NARZĄDÓW  Przepływ krwi Różnica tętniczo-żylna zawartości tlenu mL/L Pochłanianie tlenu mL/min (% CO) mL/ 100g na min mL/min (%Vo2) mL/100g/min Mięsień sercowy 250 (4.7%) 84.0 114 29 (11.9%) 9.7 Mózgowie 750 (13.9%) 54.0 62 46 (18.4%) 3.3 Skóra 462 (8.6%) 12.8 25 12 (4.8%) 0.3 Nerki 1260 (23.3%) 420.0 14 18 (7.2%) 6.0

ΔP Q = Rmikrokrążenie  OPÓR NACZYNIOWY W KRĄŻENIU WIEŃCOWYM  W krążeniu wieńcowym około 80% całkowitego oporu wieńcowego generują drobne tętniczki wieńcowe, a jedynie 20% tętnice duże epikardialne i przeszywające. Drobne tętniczki wieńcowe posiadają duże napięcie podstawowe Q = ΔP Rmikrokrążenie W zdrowym sercu zmiana wielkości średnicy drobnych tętniczek decyduje zmianie całkowitego oporu wieńcowego. Blaszka miażdżycowa ograniczająca średnicę tętnicy epikardialnej o 50% i zwiększająca kilkunastokrotnie opór w miejscu zwężenia, praktycznie nie wpływa na całkowity opór wieńcowy i spoczynkowy przepływ wieńcowy w sercu

CZYNNIKI OKREŚLAJĄCE OPÓR NACZYŃ WIEŃCOWYCH  REGULACJA OPORU WIEŃCOWEGO  CZYNNIKI OKREŚLAJĄCE OPÓR NACZYŃ WIEŃCOWYCH anatomicznie uwarunkowana średnica naczynia podatność ściany naczyniowej stan czynnego napięcia mięśni gładkich naczynia (komponent czynnościowy oporu) ucisk wywierany na naczynie przez kurczący się mięsień (komponent kompresyjny oporu)

 CZYNNE NAPIĘCIE MIĘŚNI GŁADKICH NACZYNIA 

 AUTOREGULACJA PRZEPŁYWU KRWI  Jest to zachowanie stałości przepływu w warunkach znacznych wahań ciśnienia tętniczego. Szczególnie wyraźne mechanizmy autoregulacji posiadają tętnice nerkowe, mózgowe i wieńcowe 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240

 AUTOREGULACJA PRZEPŁYWU KRWI W NACZYNIACH WIEŃCOWYCH Poziom na którym utrzymywany jest stały przepływ wieńcowy w mechanizmie autoregulacji jest wypadkową regulacji miogennej i metabolicznej przepływu wieńcowego spadek ciśnienia tętniczego prowadzi do krótkotrwałego spadku przepływu wieńcowego. Uruchomione zostają dwa przeciwdziałające temu mechanizmy: - spadek napięcia miogennego mięśniówki gładkiej naczyń oraz spadek oporu - rozkurcz tętniczek wrażliwych metaboliczne na skutek wywołanego przez spadek perfuzji niedokrwienia mięśnia sercowego

 OPÓR KOMPRESYJNY  Podczas skurczu w skutek mocnego ucisku zewnętrznego na naczynia wieńcowe gwałtownie wzrasta w nich opór przepływu krwi. Mimo wyższego ciśnienia krwi w tętnicach wieńco-wych przepływ przez naczynia wień-cowe jest znacznie mniejszy podczas skurczu niż podczas rozkurczu Różnice przepływu krwi przez lewą a prawą tętnicę wieńcową uwarun-kowane różną grubością mięśnia lewej i prawej komory, różnym ciśnie-niem generowanym w komorach ser-ca podczas skurczu a za tym różnym stopniem ucisku na naczynia wieńco-we Podczas rozkurczu wielkość przepły-wu krwi przez naczynia wieńcowe wzrasta ponad zapotrzebowanie me-taboliczne (przekrwienie czynnoś-ciowe) Ciśnienie w aorcie Ciśnienie w lewej komorze Przepływ krwi w lewej tętnice wieńcowej Przepływ krwi w prawej tętnice wieńcowej

0.80 0.30 0.27 0.16 0.53 0.14  CYKL PRACY SERCA  HR = 75 sk/min Czas trwania skurczu i rozkurczu mięśnia sercowego w zależności od częstości skurczów serca (HR) HR = 75 sk/min HR = 200 sk/min Czas trwania każdego cyklu pracy serca 0.80 0.30 Czas trwania skurczu 0.27 0.16 Czas trwania rozkurczu 0.53 0.14

0.8 3.2 14 16 6 4 WYSIŁEK FIZYCZNY SPOCZYNEK Przepływ krwi oraz różnica tętniczo-żylna zawartości tlenu we krwi w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego SPOCZYNEK WYSIŁEK FIZYCZNY Przepływ wieńcowy (ml/g/min) 0.8 3.2 A-VO2, (ml/dL) krwi 14 16 Zawartość O2 w żyłach wieńcowych (ml/dL) 6 4

W normalnym krążeniu wieńco-wym zmiany średnicy, spowodowa-ne zmianami czynnego napięcia mięśni gładkich budujących ściany naczyniowe, są ostatecznym regula-torem przepływu wieńcowego.

Współdziałanie między regulacją miogenną, metaboliczną i śródbłonkową jest czynnikiem umożliwiającym precyzyjne dostosowanie przepływu wieńcowego do zapotrzebowania energetycznego mięśnia sercowego Regulacja metaboliczna – tętniczki o średnicy <100 μm; regulacja miogenna – tętniczki o średnicy 80-150 μm; regulacja śródbłonkowa – tętniczki o średnicy 120-200 μm

Spadek PO2 w przestrzeni międzykomórkowej  LOKALNE CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE PRZEPŁYW WIEŃCOWY  Spadek PO2 w przestrzeni międzykomórkowej Spadek stężenia ATP – aktywacja ATP - zależnych kanałów K+ – hiperpolaryzacja komórki mięśniowej Spadek pH – zmniejszenie wrażliwości układów kurczliwych na jony Ca2+ – rozkurcz mięśni gładkich naczyń Wzrost PCO2 w przestrzenie międzykomórkowej Wzrost stężenia jonów K+ w przestrzeni zewnątrz-komórkowej Wzrost intensywności syntezy z wydzielania tlenku azotu (NO) Wzrost stężenia adenozyny (Ado) – aktywacja ATP- zależnych kanałów K+ (receptor A1) – hiperpolaryzacja komórki mięśniowej

 TLENEK AZOTU  Zjawisko szerzącego się rozszerzenia wstępującego tętnic doprowadzających krew do narządów można schematycznie przedstawić w następujący sposób: lokalne czynniki roz-szerzające naczynia mikrokrążenia ↑ liniowej prędkości strumienia krwi w dużych tętnicach uwalnianie NO z ko-mórek śródbłonka zwiększenie przekroju tętnicy doprowadzającej krew do narządu pracującego

 NERWOWA REGULACJA PRZEPŁYWU WIEŃCOWY  Naczynia wieńcowe unerwiane są przez adrenergiczne (receptory α1 i β2) i cholinergiczne (receptory M1) włókna autonomicznego układu nerwowego (AUN) Komórki mięśni gładkich naczyń wieńcowych posiadają receptory α1 których pobudzenie powoduje zwężenie naczyń (wzrost stężenia DAG i IP3 w miocycie). Komórki śródbłonka zawierają receptory α2. Wzrost aktywności części współczulnej AUN powoduje wzrost szybkości syntezy i wydalania NO. Mechanizmy te mają małe znaczenie fizjologiczne w regulacji średnicy naczyń wieńcowych Efektem pobudzenia części współczulnej AUN jest wtórne rozszerzenie naczyń wieńcowych związane ze wzrostem stężenia metabolitów w przestrzeni zewnątrzkomórkowej na skutek zwiększonej pracy serca

Komórki mięśni gładkich naczyń wieńcowych i komórki śródbłobka posiadają receptory M1 (wzrost stężenia DAG i IP3 oraz cGMP) Pobudzenie receptora M1 mięśni gładkich naczyń powoduje skurcz mięśni gładkich naczyń (wzrost stężenia DAG i IP3). Pobudzenie M1 receptorów śródbłonka powoduje wzrost szybkości syntezy i wydalania NO (wzrost cGMP) Efektem pobudzenia części przywspółczulnej AUN jest wtórne zwężenie naczyń wieńcowych związane ze zmniejszeniem stężenia metabolitów w przestrzeni zewnątrzkomórkowej na skutek zmniejszenia pracy serca

 REZERWA WIEŃCOWA  Różnica między przepływem spoczynkowym a maksymalnym możliwym nazywana jest rezerwą wieńcową i wyrażana w procentach przepływu wieńcowego U zdrowych osobników wynosi 200-300% i nigdy nie stanowi czynnika ograniczającego wysiłek fizyczny. Przy maksymalnych wysiłkach możliwy jest dalszy, choć już nie wielki rozkurcz mięśni gładkich naczyń wieńcowych

średnica i podatność oporowych naczyń  REZERWA WIEŃCOWA  Czynniki decydujące o wielkości rezerwy wieńcowej w sercu: ciśnienie perfuzyjne – wzrost ciśnienia zwiększa wielkość rezerwy wieńcowej w zakresie autoregulacji średnica i podatność oporowych naczyń rytm serca – zmniejszenie rezerwy wieńcowej na skutek wzrostu oporu kompensacyjnego przepływ spoczynkowy – im większy jest przepływ spoczynkowy tym mniejsza jest rezerwa wieńcowa (np. w przebiegu przerostu mięśnia sercowego)

REGULACJA PRZEPŁYWU MÓZGOWEGO

Aktywność metaboliczna mózgu w przeliczeniu na 1 gram tkanki jest prawie tak samo dużą jak mięśnia sercowego. Całkowity poziom metabo-lizmu mózgu prawie nie zmienia się. Zmianie ulega aktywność poszcze-gólnych obszarów mózgowych, a za tym poziom metabolizmu w poszczególnych obszarach mózgowych

 LOKALNE CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE PRZEPŁYW MÓZGOWY  Wzrost PCO2 w przestrzenie międzykomórkowej – aktywacja ATP- zależnych kanałów K+ – hiperpolaryzacja komórki mięśniowej aktywacja (w zakresie 20-60 mmHg na 1 mmHg zmiany prężności CO2 przepływ spoczynkowy zmienia się o 4%) Spadek PO2 w przestrzeni międzykomórkowej – gromadzenie adenozyny i jonów K+ (w zakresie 50-90 mmHg na 1 mmHg spadku prężności O2 przepływ mózgowy wzrasta o 3-6%) Wzrost stężenia adenozyny (Ado) – aktywacja ATP- zależnych kanałów K+ (receptor A1) – hiperpolaryzacja komórki mięśniowej Wzrost intensywności syntezy z wydzielania tlenku azotu (NO) i prostacykliny (PGI2)