Farmakoterapia choroby niedokrwiennej serca

Choroba niedokrwienna serca (ch. n Choroba niedokrwienna serca (ch.n.s) = choroba wieńcowa (ischemic heart disease) stan upośledzenia czynności serca wywołany ograniczeniem możliwości dostawy tlenu do mięśnia sercowego w stosunku do zapotrzebowania metabolicznego zespół objawów klinicznych wywołanych zaburzeniem równowagi pomiędzy wielkością przepływu wieńcowego a zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen i związki energetyczne

ch.n.s - przyczyny 1) Zmiany miażdżycowe tt. wieńcowych 2) Inne przyczyny dotyczące tt. wieńcowych: skurcz naczyń wieńcowych (dławica typu Prinzmetala 3) inne przyczyny nie dotyczące bezpośrednio nn. wieńcowych zakażenia wirusowe mięśnia sercowego (myocarditis viralis)

Klasyfikacja ch.n.s według WHO I) Angina pectoris (dusznica bolesna, piersiowa) a. wysiłkowa (stabilna) b. spontaniczna (Prinzmetala) c. niestabilna = zawał zagrażający II) Nagły zgon sercowy III) Zawał mięśnia serca: a. świeży b. przebyty IV) ch.n.s. Pod postacią niewydolności krążenia V) ch.n.s. Pod postacią zaburzeń rytmu

Przed i równolegle z farmakoterapią Postępowanie w ch.n.s Przed i równolegle z farmakoterapią a. zmiana trybu życia: rzucenie palenia, normalizacja masy ciała, aktywność fizyczna, dieta b. leczenie chorób współistniejących: HA, DM, dyslipidemie, niedokrwistość, zwężenie drogi odpływu z LK, kardiomiopatia przerostowa, zaburzenia rytmu

Leczenie ch.n.s polega głownie na zmniejszeniu zapotrzebowania mięśnia serca na tlen poprzez zastosowanie objawowych leków „wieńcowych” CELE - zmniejszenie śmiertelności - prewencja pierwotna lub wtórna zawału mięśnia serca - poprawa tolerancji wysiłku - zapobieganie bólom dławicowym i ich doraźne leczenie

Zasady farmakoterapii ch.n.s. - systematyczna: zwiększenie tolerancji wysiłku fizycznego, zmniejszenie częstości incydentów bólowych, zapobieganie powstawania zmian zakrzepowych w zmienionych miażdżycowo naczyniach - doraźna: przerwanie napadu bólu i zapobieganie jego wystąpienia

Prewencja farmakologiczna ch.n.s. I rzędowa leki zmniejszające zapotrzebowanie serca na tlen II rzędowa leki hamujące agregację krwinek czerwonych III rzędowa hamowanie rozwoju płytki miażdżycowej

Farmakoterapia ch.n.s. 1. Azotany organiczne 2. Leki beta adrenolityczne 3. Antagoniści kanałów wapniowych 4. Inne środki: antyagregacyjne (kwas acetylosalicylowy, tiklopidyna, klopidogrel) i leki hipolipemizujące (statyny), inhibitory konwertazy angiotensyny

„Azotany organiczne” - mechanizm działania (1) 1. Działanie systemowe rozszerzenie łożyska żylnego (zmniejszenie pre-load - odciążenie serca - zmniejszenie ilości wykonywanej pracy - zmniejszenie zapotzrebowania na tlen) rozszerzenie tętnic i tętniczek (zmniejszenie oporu obwodowego - zmniejszenie after-load - zmniejszenie ilości pracy wykonywanej przez serce - zmniejszenie zapotzrebowania na tlen) = korzystny efekt przy podawaniu systematycznym 2. Działanie wieńcoweacetylosalicylowy, tiklopidyna, klopidogrel) i leki hipolipemizujące (statyny)

„Azotany organiczne” - mechanizm działania (2) 2. Działanie wieńcowe wzrost przepływu wieńcowego rozszerzenie tętnic ponadwsierdziowych rozszerzenie naczyń krążenia obocznego działanie przeciwskurczowe na naczynia poprawa ukrwienia podwsierdziowej warstwy mięśnia serca 3. Zmniejszenie adhezji i agregacji płytek krwi 4. Działanie antyarytmiczne 5. Wpływ na przebudowę mięśnia serca

„Azotany organiczne” - mechanizm działania (3) Działanie szybkie, gwałtowne, krótkotrwałe (szybki rozkład), zależne od dawki Efekt - obniżenie ciśnienia i odruchowa tachykardia Powodują także rozkurcz mięśniówki gładkiej przewodu pokarmowego, dróg moczowych, żółciowych, oskrzeli - działanie niewykorzystywane w lecznictwie

Azotany organiczne - działania niepożądane bóle głowy (rozszerzenie naczyń mózgowych) tachykardia hipotonia, omdlenie nudności, wymioty zaczerwienienie skóry objawy podrażnienia skóry przy zastosowaniu plastrów lub maści methemoglobinemia (rzadko)

Azotany organiczne - farmakokinetyka łatwo wchłaniają się z błony śluzowej policzka, przewodu pokarmowego, płuc, skóry szybko rozkładane w wątrobie (efekt pierwszego przejścia) podawanie p.o wymaga stosowania dużych dawek

Azotany organiczne - tolerancja niedobór wewnątrzkomórkowych grup sulfhydrylowych zmniejszona wrażliwość na cyklazę guanylową upośledzona biotransformacja azotanów organicznych wzrost aktywności fosfodiesterazy prowadzący do wzmożonego rozpadu cGMP wzmożona produkcja anionu nadtlenkowego - degeneracja NO

Azotany organiczne - tolerancja mylnie rozpoznawana jako postęp choroby pozytywna w odniesieniu do działań niepożądanych unikanie tolerancji (intermittent [on/off] dosing strategy) przerwy 10-12 godzin dostosowane do dobowego rytmu występowania bólów wieńcowych

Azotany organiczne brak prospektywnych badań dowodzących korzystny wpływ na odległe rokowanie w ch.n.s. brak prac dotyczących redukcji śmiertelności czy ostrych incydentów wieńcowych wymagających hospitalizacji 1999 r. - metaanalizy dotyczące przewlekłego przyjmowania długodziałających azotanów w stabilnej ch.wieńcowej w prewencji wtórnej po zawale

MOLSIDOMINA uzupełnienie leczenia azotanami (zapobieganie tolerancji i przy złej tolerancji) tabletki prolongatum a 8 mg na noc podawana doustnie, początek działania po 10-15 min bezpośrednio stymuluje cyklazę guanylową prolek stanowiący źródło egzogennego NO aktywny metabolit linsydomina działania niepożądane jak dla azotanów, ale kazuistycznie posądzana o karcynogenność

Receptory beta 1948 r Ahlquist - koncepcja podwójnych receptorów alfa- i beta-adrenergicznych 1967 r Lands i wsp. - podział receptorów beta na dwa podtypy beta1 i beta2 beta1 głównie w sercu, mniej w nerkach beta 2 - mięśniówka gładka naczyń, oskrzeli, macicy, trzustka, wątroba, mięśnie szkieletowe, tkanka tłuszczowa, nieliczne w sercu

Leki beta-adrenolityczne większość blokuje oba podtypy receptorów beta, blokujące beta1 - kardioselektywne niektóre wykazują wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczna (ISA) - działanie antagonistyczno-agonistyczne niektóre mają zdolność stabilizacji błony komórkowej - dodatkowe działanie na układ przewodzący i mięsień serca (silniej zwalniają czynność serca), mogą być niebezpieczne - zaburzenia rytmu z blokiem III0 włącznie

Leki beta-adrenolityczne Kardioselektywność żaden nie jest bezwzględnie kardioselektywny, szczególnie w większych dawkach nie ma tkanki, która zawierałaby wyłącznie jeden podtyp receptorów w przypadku zapotrzebowania na wysokie stężenie endogennych katecholamin (napad astmy oskrzelowej) nawet niwielka blokada rec. beta2 może spowodować poważne następstwa zmniejszenie przepływu obwodowego może być nie tylko następstwem blokowania beta2, ale także zmniejszeniem objętości minutowej serca (blokada beta1)

Leki beta-adrenolityczne w ch.n.s 1. Zmniejszenie zapotrzebowania na tlen mięśnia serca poprzez: zwolnienie rytmu serca zmniejszenie szybkości i zakresu skracania włókien mięśniowych zmniejszenie ciśnienia tętniczego 2. Poprawa przepływu wieńcowego przez: wydłużenie czasu rozkurczu redystrybucję przepływu wieńcowego na drodze poprawy przepływu w warstwie podwsierdziowej

Leki beta-adrenolityczne w ch.n.s 3. Ochronne działanie na komórki mięśnia serca w warunkach niedokrwienia i zmniejszenie lipolizy, obniżenie poziomu WKT, wzrost glikolizy, lepsze wykorzystanie glukozy - zapobieganie spadkowi Mg i K 4. Zmniejszenie ryzyka pęknięcia blaszki miażdżycowej 5. Potencjalne działanie antyarytmiczne

Leki beta-adrenolityczne 1) hydrofilne (rozpuszczalne w wodzie): atenolol, sotalol, nadolol - dłuższy okres półtrwania (!uwaga niewydolność nerek) 2) lipofilne (rozpuszczalne w tłuszczach): propranolol, metoprolol, alprenolol, penbutolol - metabolizowane w wątrobie, podawane 2x dziennie (!uwaga niewydolność wątroby)

Leki beta-adrenolityczne NIESELEKTYWNE ISA (-) Nadolol, Propranolol, Timolol, Sotalol, Tertalol ISA (+) Pindolol, Korteolol, Penbutolol, Alprenolol, Oksprenolol, Dilewalol

Leki beta-adrenolityczne SELEKTYWNE ISA (-) Atenolol, Esmolol, Metoprollol, Bewantolol, Bisoprolol, Betaksolol ISA (+) Acebutolol, Praktolol, Celiprolol Z AKTYWNOŚCIĄ alfa-adrenolityczną Labetalol, Karwedilol, Bucindolol

Leki beta-adrenolityczne - działanie niepożądane efekty sercowe - bradykardia - zahamowanie zatokowe - blok przedsionkowo- komorowy - upośledzenie kurczliwości lewej komory skurcz oskrzeli zmęczenie hipotonia depresja zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Leki beta-adrenolityczne - działanie niepożądane zaburzenia erekcji niekorzystny wpływ na profil lipidowy (wzrost stęż. TG, zmniejszenie frakcji HDL) maskowanie hipoglikemii u osób leczonych insuliną nasilenie działania insuliny przez blokowanie receptorów beta2 odpowiedzialnych za hamowanie uwalniania insuliny z wysp trzustkowych hamowanie glikogenolizy hamowanie uwalniania Adrenaliny pod wpływem hipoglikemii hamowanie wystąpienia tachykardii i uczucia lęku, które są I objawami hipoglikemii reakcje skórne objaw zimnych kończyn nasilenie chromania przestankowego

Leki beta-adrenolityczne Grupa leków rekomendowana każdemu choremu po zawale mięśnia serca. Wykazano, że ich stosowanie zmniejsza prawdopodobieństwo powtórnego zawału (20%), obniża śmiertelność ogólną (o 20-25%) i nagłe zgony (o 30%). Największe korzyści odnoszą chorzy po I zawale, ze zwiększonym ryzykiem (osoby starsze, z rozległą strefą zawału, z powiększoną sylwetką serca, HA, DM, dysfunkcją lewej komory)

LBA - wskazania w stabilnej ch.n.s. bóle dławicowe podczas wysiłku fizycznego współistniejące nadciśnienie tętnicze niewydolność serca współistniejące nad- i komorowe zaburzenia rytmu współistnienie napięcia emocjonalnego

Antagoniści kanałów wapniowych poprawa przepływu wieńcowego redukcja obciążenia następczego (zmniejszenie oporu obwodowego) zmniejszenie arytmii komorowej zależnej od niedokrwienia mniejsze przeładowanie wapniem kardiomiocytów (zmniejszenie uszkodzenia mięśnia sercowego) zmniejszenie agregacji płytek krwi redukcja przerostu lewej komory poprawa relaksacji mięśnia lewej komory hamowanie rozwoju nowych zmian miażdżycowych zmniejszenie kurczliwości mięśnia serca (werapamil)

Antagoniści kanałów wapniowych - działania niepożądane hipotonia nasilenie niewydolności serca tłumienie automatyzmu i przewodzenia nasilenie dolegliwości dławicowych niedokrwienie mózgu (nifedypina) niewydolność nerek (rzadko) bóle głowy (werapamil, nifedypina, diltiazem) zawroty głowy (werapamil) zaczerwienienie twarzy (werapamil) obrzęki (nifedypina, diltaizem) tachykardia (nifedypina)

Prewencja wtórna ostrych zespołów wieńcowych a leczenie hipolipemizujące 4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study CARE - Cholesterol And Reccurent Events LIPID - Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease HPS - Heart Protection Study

Statyny - działania pleiotropowe normalizacja czynności śródbłonka (rozkurcz naczyń zależny od NO) działanie antyoksydacyjne (hamowanie utleniania LDL z wytworzeniem nadtlenków lipidów) zmniejszenie tworzenia wolnych rodników działanie antyproliferacyjne i antymigracyjne wpływ na układ krzepnięcia-fibrynolizy (hamowanie agregacji płytek) działanie przeciwzapalne i immunomodulujące

Leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron poprawa funkcji śródbłonka działanie przeciwmiażdżycowe działanie przeciwmitogenne, regresja masy lewej komory działanie profibrynolityczne korzystna modulacja neurohormonalna korzystny wpływ na gospodarkę węglowodanową i lipidową bezpośrednie korzystne działanie hemodynamiczne Inhibitory ACE - redukcja zgonów sercowych, udarów mózgu i częstości ponownych incydentów wieńcowych u pacjentów po zawale mięśnia serca z dysfunkcją lewokomorową (ramipril, kaptopril,enalapril)

„Rozpocznij farmakoterapię od kwasu acetylosalicylowego i leku beta-adrenolitycznego. Rozważ zastosowanie ACE jako leczenia pierwszego rzutu u wszystkich chorych ze stabilną chorobą wieńcową” (Braunwald, 2001)