Podstawy chemioterapii nowotworów Maria Litwiniuk

Historia rozwoju chemioterapii nowotworów 1866 – Lissauer zaobserwował regresję objawów u chorych na białaczkę szpikową leczonych roztworem Fowlera (arsenian potasu) 1897 – William Coley zaobserwował ustępowanie objawów białaczkowych pod wpływem infekcji bakteryjnych

Historia rozwoju chemioterapii nowotworów lata 40. – chlorowodorek chlormetyny (Gilman i Goodman) 1948 – Farber (aminopteryna) lata 50. – 5-fluorouracil, cyklofosfamid, antybiotyki przeciwnowotworowe 1962 – Barclay − wyciąg z kory cisów kalifornijskich 1965 – Rosenbeg − pochodne platyny

Historia rozwoju chemioterapii nowotworów lata 80. – winorelbina lata 90. – fludarabina, klodrybina, kapecytabina, gemcytabina ostatnie lata – terapie celowane: przeciwciała monoklonalne, leki hamujące angiogenezę, nowe „stare” – postacie doustne, liposomalne

Leki przeciwnowotworowe Wybiórcza toksyczność oparta na różnicach pomiędzy komórkami nowotworowymi i zdrowymi Leki przeciwnowotworowe śmierć komórki hamowanie wzrostu komórki hamowanie różnicowania 1. Cytotoxic Agents: Effects of Chemotherapy The beneficial effects of cancer chemotherapy derive from the selective toxicity of these agents. Selective toxicity is based on characteristics, such as metabolic requirements or patterns of gene expression, that may distinguish rapidly-growing cells from normal cells. Clinically useful agents may be cytotoxic by inducing cell death through specific or nonspecific mechanisms. Alternately, they may be cytostatic by suppressing malignant cells without inducing cell death. Some agents may exert their effects by actually inducing cell differentiation.

Faza-S replikacja chromosomów Cykl komórkowy Różnicowanie komórki Podział komórki Faza G1 CYKL KOMÓRKOWY Faza G2 2. Cytotoxic Agents: Cell Cycle and Cytotoxic Opportunities Uncontrolled cell cycling and differentiation are hallmarks of cancer pathology. Rapidly-dividing cells, such as many cancerous cells, are susceptible to interventions that disrupt the molecular events of the various phases of the cell cycle. For example, the S phase, during which cellular DNA is synthesized in preparation for cell division, offers important cytotoxic opportunities due to the cell’s requirement for purines and pyrimidines with which to assemble the macromolecular nucleic acids. The process of cell division is another phase of the cell cycle that is particularly amenable to interruption with chemotherapy. CZAS Faza-S replikacja chromosomów

Miejsce działania leków Antybiotyki Antymetabolity S (2-6h) G2 (2-32h) Alkaloidy vinka M (0.5-2h) Inhibitory mitozy Taksoidy 4. Principles of Chemotherapy: Action Sites of Cytotoxic Agents/Cell Cycle Level Understanding the cell cycle is important because chemnicals with different modes of action may be rationally combined to increase antitumor effects at different times in the cell cycle. Leki alkilujące G1 (2-h) Cell cycle level G0

Cytostatyki Leki alkilujące Pochodne iperytu azotowego (cyklofosfamid, melfalan) Pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna) Inne leki alkilujace (prokarbazyna, busulfan, dakarbazyna) 3. Cytotoxic Agents: Alkylating Agents: Classes Alkylating agents have long been essential components of many chemotherapeutic regimens. Five categories of these agents have traditionally been recognized. These include the nitrogen mustards (eg, cyclophosphamide and melphalan); aziridines (eg, thiotepa); the alkyl alkone sulfonate, busulfan; the nitrosoureas (eg, carmustine); and nonclassic alkylating agents (eg, procarbazine). The platinum compounds, carboplatin and cisplatin, can also be considered alkylating agents due to their mechanism of action.

Leki alkilujące - mechanizm działania Tworzenie wiązań chemicznych z grupami aminowymi, karboksylowymi i fosforanowymi Alkilują: DNA, RNA, białka Działają na komórkę niezależnie od fazy cyklu komórkowego 4. Cytotoxic Agents: Alkylating Agents: Mechanism of Action Alkylating agents used in cancer chemotherapy are polyfunctional compounds that may interfere with cellular processing of genetic material in several ways. The predominant action that leads to cytotoxicity is the alkylation of guanine at the N-7 position, which disrupts DNA replication, transcription of RNA, and other related cellular functions. The alkylating agents are cell-cycle–phase nonspecific because they interfere with cellular processes that are not dependent on the cell cycle.

Antybiotyki cytostatyczne Antracykliny (doxorubicyna, daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna) Mitomycyna C Bleomycyna Daktynomyna Plicamycyna 5. Cytotoxic Agents: Antitumor Antibiotics An array of antitumor antibiotics has been developed and found to be clinically useful. The anthracyclines are the largest group, represented by doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, and idarubicin. Other agents include the anthracenedione, mitoxantrone, as well as mitomycin C, bleomycin, dactinomycin, and plicamycin.

Antybiotyki cytostatyczne − mechanizm działania Tworzenie dodatkowych, nieprawidłowych wiązań pomiędzy zasadami azotowymi nici DNA, co powoduje zaburzenia syntezy DNA i RNA Inne mechanizmy tworzenie wolnych rodników, które uszkadzają DNA chelatowanie ważnych metali hamowanie topoizomerazy I i II 6. Cytotoxic Agents: Antitumor Antibiotics: Mechanism of Action The antitumor antibiotics can exert their cytotoxic effects through a number of mechanisms. The principal mechanism of these agents involves binding directly to DNA by intercalation, which causes uncoiling and breakage of the DNA helix and impairment of DNA and RNA synthesis. The contribution of other mechanisms, such as free-radical formation, chelation of specific metal ions with resultant oxidative cell damage, and inhibition of topoisomerase II in regions of transcriptionally active DNA, are also important for various agents within this class.

Antymetabolity - mechanizm działania Strukturalne analogi naturalnych metabolitów syntezy DNA i RNA Wbudowywanie w miejsce prawidłowych metabolitów Konkurencyjne przyłączanie do miejsc regulatorowych lub katalitycznych enzymów kluczowych dla syntezy DNA i RNA 7. Cytotoxic Agents: Antimetabolites: Mechanism of Action The antimetabolites are structurally related to normal metabolites that cells require for basic functioning and replication. These drugs can exert cytotoxic effects through three mechanisms. They can replace normal metabolites in the structure of key cellular molecules, thereby impairing the function of those molecules. They can compete with normal metabolites at the catalytic site of key enzymes and interfere with the normal metabolic functioning performed by these enzymes. In addition, they can compete with normal metabolites at regulatory sites of key enzymes to change the catalytic rate at which the enzyme can work.

Antymetabolity Analogi kwasu foliowego (metotreksat) Analogi puryn (fludarabina, merkaptopuryna, tioguanina) Analogi pirymidyn (fluorouracil, cytarabina, gemcytabina, kapecytabina) 8. Cytotoxic Agents: Antimetabolites: Classes The antimetabolites are a large group of cytotoxic agents that have been in use since the late 1940s. Three major classes of antimetabolites have been described. The antifols were the first such agents discovered and, in the 1950s, methotrexate was the first drug of any kind used to treat patients with metastatic disease. The class of purine analogues includes thioguanine, pentostatin, and cladribine. The class of pyrimidine analogues includes fluorouracil (5-FU), cytarabine, and gemcitabine. Chiao J, et al. Current Cancer Therapetuics. 3rd ed. 1998;50-66.

Leki działające na wrzeciono mitotyczne Alkaloidy barwinka różowatego (winkrystyna, winblastyna, winorelbina) Taksoidy 9. Cytotoxic Agents: Spindle-Tubule Inhibitors Rather than interfere with the cellular processing of genetic material, spindle-tubule inhibitors interfere with normal functioning of the mitotic spindle that is central to the process of cell division. These agents include the vinca alkaloids and the taxanes. .

Inhibitory topoizomerazy Pochodne podofilotoksynowe (etopozyd, tenipozyd) Pochodne kamptotecyny (topotecan, irinotecan) 10. Cytotoxic Agents: Topoisomerase Inhibitors: Classes The podophyllotoxin derivatives and the camptothecin derivatives target the nuclear enzymes DNA topoisomerase II and topoisomerase I, respectively. The activity of podophyllotoxin, which is obtained from the May apple or mandrake plant, has led to the development of two clinically useful derivatives, etoposide (VP-16) and teniposide (VM-26). Camptothecin, which is obtained from a specific Chinese tree, is too toxic for clinical use, but has led to the development of two synthetic compounds, topotecan and irinotecan, which are promising newer agents. .

Zasady konstruowania schematów wielolekowych Wszystkie leki zastosowane w schemacie muszą być skuteczne w monoterapii Leki doustne – szczególnie wtedy, gdy pożądany jest długi czas trwania cyklu leczniczego Pożądane działania synergistyczne pomiędzy lekami Leki powinny niszczyć komórkę nowotworową na drodze różnych mechanizmów i nie wywoływać oporności krzyżowej Działania toksyczne nie powinny się nakładać w czasie i nie powinny dotyczyć tych samych narządów

Leczenie wielolekowe Aktywność Bezpie- czeństwo Wzrost aktywności 9. Principles of Chemotherapy: Aim of Combination Therapy The aim of combination therapy is to increase efficacy while keeping an acceptable safety profile. For example, two drugs in a combination therapy may have different mechanisms of action, and/or limiting drug resistance. Różne mechanizmy działania Działania niepożądane Różna oporność

Drogi podawania cytostatyków Infuzje dożylne – podawanie cytostatyków do żył obwodowych bądź centralnych po założeniu cewników typu Port, większość leków jest podawana tą drogą Podawanie dotętnicze np. podawanie leków do tętnicy wątrobowej w przypadku przerzutów do wątroby

Drogi podawania cytostatyków Perfuzja – z zastosowaniem oksydatora często w warunkach hipertermii np. w przypadku przerzutów czerniaka „in transit” do tkanek miękkich kończyn Leczenie dokanałowe – przy zajęciu opon mózgowo-rdzeniowych lub profilaktyka CUN Leczenie dojamowe – jama opłucnej, jama otrzewnowa Leczenie doguzowe – rzadko, z biologicznymi modulatorami odpowiedzi

Chemioterapia doustna Najlepiej akceptowana przez pacjentów Tylko nieliczne leki mają postać doustną cyklofosfamid metotrexat kapecytabina vinorelbina

Wskazania do stosowania cytostatyków Chemioterapia jako radykalne leczenie wyłączne Chemioterapia jako leczenie uzupełniające inne metody leczenia onkologicznego (chemioterapia uzupełniająca, chemioterapia adjuwantowa) Chemioterapia poprzedzająca inne formy leczenia onkologicznego (chemioterapia indukcyjna, wstępna, neoadjuwantowa) Chemioterapia stosowana jednoczasowo z innymi formami leczenia Chemioterapia paliatywna

Chemioterapia jako radykalne leczenie wyłączne Stosowana w nowotworach chemiowrażliwych, o wysokiej frakcji wzrostowej Standard w leczeniu białaczek, chłoniaków, niektórych nowotworów wieku dziecięcego, niektórych nowotworów zarodkowych np. chorioncarcinoma

Chemioterapia indukcyjna Leczenie przedoperacyjno-indukcyjne w chemiowrażliwych nowotworach w zaawansowaniu lokoregionalnym, które nie gwarantuje radykalizmu operacyjnego Może również zmniejszać ryzyko rozsiewu niszcząc mikroprzerzuty Pozwala obiektywnie ocenić skuteczność chemioterapii – zmniejszenie masy guza, martwica w badaniu histopatologicznym

Chemioterapia indukcyjna w raku piersi Regresje u 50-90% pacjentek Całkowita remisja 10-20% U większości pacjentek możliwe jest wykonanie operacji, u niektórych możliwe jest wykonanie zabiegu oszczędzającego Leczenie indukcyjne umożliwia ocenę skuteczności chemioterapii

Chemioterapia jako leczenie uzupełniające Najczęściej stosowana po radykalnym zabiegu operacyjnym w celu zniszczenia potencjalnych mikroprzerzutów Udowodniona skuteczność w postaci wydłużenia czasu przeżycia i czasu przeżycia wolnego od choroby w leczeniu: raka piersi, raka jelita grubego, raka jajnika, nowotworach zarodkowych i niektórych nowotworach wieku dziecięcego

Chemioterapia uzupełniająca w leczeniu raka piersi Zastosowanie chemioterapii uzupełniającej zmniejszenie ryzyka wznowy o 28% zmniejszenie ryzyka zgonu o 17% U pacjentek z przerzutami do węzłów zmniejszenie ryzyka wznowy o 30% (młode 36%) Zmniejszenie ryzyka zgonu o 18% (młode 25%)

Chemioterapia stosowana jednoczasowo z innymi formami leczenia W przypadku radioterapii działanie radiouczulające cytostatyku zwiększa odsetek i stopień uszkodzenia komórek nowotworowych pod wpływem promieniowania jonizującego, a działanie systemowe zmniejsza prawdopodobieństwo rozsiewu choroby Leczenie stosowane w leczeniu raka szyjki macicy, w płaskonabłonkowym raku odbytu i rakach płaskonabłonkowych regionu głowy i szyi

Chemioterapia paliatywna stosowana w przypadku rozsianej choroby w celu zlikwidowania dolegliwości i poprawy jakości życia w niektórych nowotworach możliwe jest wydłużenie całkowitego czasu przeżycia

Chemioterapia w leczeniu zaawansowanego raka piersi Remisja u 40-65% pacjentek 10-15% remisji całkowitych Mediana czasu remisji 5-13 miesięcy Mediana czasu przeżycia chorych odpowiadających na leczenie 15-35 miesięcy Raczej leczenie wielolekowe Leczenie ma charakter paliatywny Ważna jakość życia

Objawy uboczne chemioterapii Wypadanie włosów Zwłóknienie płuc Kardiotoksyczność Działanie miejscowe Nefrotoksyczność Mielosupresja Zapalenie żył Śluzówki Nudności/wymioty Biegunki Zap. pęcherza Bezpłodność Myalgia Neuropatia 10. Principles of Chemotherapy: Side Effects of Chemotherapy There are multiple side effects of chemotherapy. Some are common, such as alopecia, neutropenia. Some are rare such as cardiotoxicity. The side effects are generally the consequence of the cytotoxic effect of chemotherapy on normal cells, however they can also be related to the direct toxicity of the drug.

Objawy niepożądane leczenia chemicznego Uszkodzenie szpiku Nudności i wymioty- deksametazon 8-12 mg iv, metoklopramid 4mg/kg iv antagoniści receptorów serotoninowych: ondansetron (Zofran, Atossa), tropisetron (Navoban) Uszkodzenia mięśnia sercowego – w skrajnej formie zastoinowa niewydolność krążenia, kontrolować EKG i LVEF, nie przekraczać zalecanych dawek kumulacyjnych, preparat działający ochronnie-deksrazoksan (Cardioxane)

Leki cytostatyczne powodujące uszkodzenie szpiku Stopień „nadir” (dni) Poprawa Alkaloidy I – II 4 – 6 7 – 21 Antracykliny III 6 – 13 21 – 24 Busulfan 11 – 30 24 – 54 Pochodne nitrozomocznika 26 – 60 25 – 85 Cisplatyna I 14 21 Metotrexat 7 – 14 14 – 21

Czynniki wzrostowe układu krwiotwórczego Czynniki pobudzające granulopoezę stymulujące kolonie granulocytarne G-CSF stymulujące kolonie granulocytarno – monocytarne GM-CSF Erytropoetyna (EPO) Cytokiny stymulujące trombocytopoezę interleukina – 11 (IL-11) trombopoetyna (TPO)

Działanie pulmonotoksyczne Bleomycyna – 2% śródmiąższowe zwłókniające zapalenie pęcherzyków kaszel, duszność, sinica, 1-3 miesiące po leczeniu Mitomycyna Karmustyna Busulfan – po leczeniu długotrwałym Metotrexat w dużych dawkach

Działanie pulmonotoksyczne Bleomycyna – 2% śródmięższowe zwłókniające zapalenie pęcherzyków kaszel, duszność, sinica, 1-3 miesiące po leczeniu Mitomycyna Karmustyna Busulfan – po leczeniu długotrwałym Metotrexat w dużych dawkach

Działanie hepatotoksyczne metotrexat pochodne nitrozomocznika asparaginaza

Działanie neurotoksyczne Alkaloidy barwinka – polineuropatia obwodowa Cisplatyna – neuropatia czuciowa, uszkodzenie słuchu Fluorouracyl – objawy móżdżkowe Vinorelbina – neuropatie obwodowe, niedrożność porażenna jelit

Inne działania uboczne Działanie teratogenne Działanie rakotwórcze Uszkodzenie gonad Uszkodzenie wzroku

Inne działania uboczne Zespół stopa - ręka

Inne działania uboczne Zespół stopa - ręka

Ocena odpowiedzi na leczenie Remisja całkowita Guz Węzły Przerzuty Leczenie 9. Drug Development: Clinical Endpoints: Complete Remission One criterion for evaluating response to chemotherapy involves degrees of remission from the signs of disease. A complete remission is a response to treatment in which all clinical, radiologic, and biologic signs of a tumor have been observed to disappear. All fields demonstrating the primary tumor, node-positive disease, and metastatic disease must be confirmed to be disease-free for designation as a complete remission. Ustąpienie wszystkich zmian klinicznych, radiologicznych i innych Adapted from World Health Organization, 1980.

Ocena odpowiedzi na leczenie Częściowa remisja Leczenie 10. Drug Development: Clinical Endpoints: Partial Remission Remission that is less than complete may be designated as partial remission if the tumor bulk has been reduced by at least 50%. Zmnieszenie iloczynu 2 wymiarów guza conajmniej o 50% Adapted from World Health Organization, 1980.

Ocena odpowiedzi na leczenie Progresja choroby Leczenie Wzrost rozmiaru guza (iloczyn 2 wymiarów) co najmniej o 25% lub pojawienie się nowej zmiany Adapted from World Health Organization, 1980.