Przemiany substancji obcych (ksenobiotyków) w organizmie człowieka

Ksenobiotyki To substancje nie będące naturalnym składnikiem organizmu i nie posiadające wartości odżywczych, a także nie syntetyzowane przez organizm, a więc są to substancje obce dla organizmu

Metabolizm substancji obcych w organizmie Etapy: wchłanianie (absorpcja) rozmieszczenie (dystrybucja) przemiany biochemiczne (biotransformacja) wydalanie

Wchłanianie Wchłanianie substancji obcych zawartych w żywności odbywa się w przewodzie pokarmowym Jama ustna – wchłaniają się nieliczne związki i w niewielkich ilościach Żołądek – dobrze wchłania się alkohol, substancje o charakterze słabych kwasów oraz zasady Jelito cienkie – główne miejsce wchłaniania większości ksenobiotyków

Wchłanianie Na wchłanianie w żołądku duży wpływ ma kwaśne pH, enzymy trawienne, obecność pokarmu i bakterii

Wchłanianie Na wchłanianie w jelicie cienkim ma wpływ: jego stan czynnościowy skład i obecność pożywienia skład mikroflory jelitowej

Przemiany (biotransformacja) ksenobiotyków Zaabsorbowane w przewodzie pokarmowym związki ulegają biotransformacji, głównie w wątrobie i nerkach, do specyficznych metabolitów Biotransformacja ma na celu przekształcenie ksenobiotyków w bardziej polarne, lepiej rozpuszczalne w wodzie związki - co ułatwia ich usuwanie z organizmu

Biotransformacja Procesy biotransformacji zachodzą przy udziale: monooksygenaz – głównie wątroby (cytochrom P-450) peroksydaz – znajdujących się w różnych narządach

Biotransformacja Reakcje metabolizmu ksenobiotyków w organizmie zachodzą w 2 fazach: I faza obejmuje reakcje: hydroksylacji, utleniania, redukcji, hydrolizy II faza - sprzęgania

Biotransformacja Reakcje I fazy mają za zadanie przekształcić substancje obce w bardziej hydrofilowe i bardziej reaktywne pochodne

Biotransformacja Reakcje II fazy (sprzęgania) polegają na łączeniu się ksenobiotyku, przekształconego w reakcjach I fazy, z innym związkiem występującym naturalnie w organizmie, tzw. czynnikiem endogennym: kwasem glukuronowym, octowym, siarkowym, glutaminowym, glicyną, glutationem

Biotransformacja Reakcje II fazy – prowadzą z reguły do utworzenia produktów mniej toksycznych niż związek pierwotny, a więc są to reakcje detoksykacji

Biotransformacja Na przebieg biotransformacji substancji obcych w organizmie wpływa wiele czynników biologicznych i środowiskowych takich jak:

Biotransformacja wiek płeć uwarunkowania genetyczne skład diety a także: stan zdrowia (choroby wątroby, jelit), rodzaj pracy (stres: temperatura, hałas, zmęczenie), ciąża

Biotransformacja Wiek U noworodków aktywność enzymów biorących udział w biotransformacji stanowi ok. 20-50% aktywności występujących u osób dorosłych

Biotransformacja Płeć U kobiet aktywność enzymów CYP1A2 i CYP2E1 jest często większa niż u mężczyzn U mężczyzn z kolei większą aktywność ma cytochrom P-450

Biotransformacja Uwarunkowania genetyczne Mogą występować mutacje genetyczne niektórych enzymów, np. N-acetylotransferazy, co pozwala wyróżnić wśród populacji tzw. wolnych i szybkich acetylatorów

Biotransformacja Skład diety może warunkować aktywność enzymów biorących udział w biotransformacji, np. niedobór białka obniża stężenie wielu enzymów

Biotransformacja W chorobach wątroby Ulegają zaburzeniu reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym Zmniejsza się zdolność reakcji utleniania i innych Obniża się stężenie cytochromu P-450 i aktywność enzymów mikrosomalnych Uszkodzenie wątroby może powodować większe wytwarzanie metabolitów o działaniu rakotwórczym

Transport Substancje zmetabolizowane i sprzężone w wątrobie transportowane są we krwi: w postaci rozpuszczonych cząsteczek w osoczu, odwracalnie związanych z białkiem lub w krwinkach czerwonych

Rozmieszczenie i odkładanie w organizmie Na ogół substancje po biotransformacji ulegają w krótkim czasie wydaleniu z organizmu Jednak kiedy często i stale wnikają do organizmu w dużych ilościach mogą się odkładać w niektórych tkankach, np. Pb w kościach, Hg w mózgu, J w tarczycy

Kumulacja W tkance tłuszczowej kumulują się substancje lipofilne Przy szybkiej utracie tej tkanki, np. w czasie odchudzania lub choroby, istnieje niebezpieczeństwo nagłego uwolnienia substancji, wzrostu jej stężenia we krwi, wątrobie, nerkach, mózgu – co może prowadzić do zatrucia

Kumulacja Niektóre substancje kumulują się w tkance kostnej i mogą być praktycznie obojętne dla organizmu (Pb) lub działać szkodliwie (F – zmiany w szkielecie i zębach) Pozostają w tkance kilka lub kilkanaście lat od przerwania ekspozycji – im większy był stopień ekspozycji tym dłużej związek się uwalnia z kości

Wydalanie ksenobiotyków Są wydalane w postaci metabolitów lub w postaci niezmienionej głównie z: moczem kałem ale także z: śliną potem wydychanym powietrzem

Wydalanie z moczem Przez nerki z moczem są wydalane substancje chemiczne i metabolity dobrze rozpuszczalne w wodzie o małej masie cząsteczkowej, m.in.: insektycydy fosforoorganiczne kwasy organiczne związki metali: Cd, Cr, nieorganiczne Hg

Wydalanie z kałem Niektóre substancje po przemianach są eliminowane do żółci, z którą przechodzą do jelit i są wydalane z kałem Tą drogą są wydalane substancje o dużej masie cząsteczkowej, dobrze rozpuszczalne w tłuszczach lub wodzie, m.in. insektycydy chloroorganiczne, PCB, WWA, związki metali-Pb, As, organiczne Hg