Ocena dokumentacji - aspekty mikrobiologiczne Tomasz Zaręba Zakład Antybiotyków i Mikrobiologii NIZP

Ocena dokumentacji - aspekty mikrobiologiczne Elementy podlegające ocenie skład produktu leczniczego surowce proces technologiczny produkt leczniczy

Ocena dokumentacji - aspekty mikrobiologiczne Produkty jałowe surowce klasy czystości pomieszczeń proces technologiczny sterylizacja zwalnianie parametryczne rodzaj opakowania badania jałowości

Ocena dokumentacji - aspekty mikrobiologiczne Produkty niejałowe surowce proces technologiczny opakowania wielodawkowe badanie czystości mikrobiologicznej

Surowce brak jednoznacznych wymagań czystości mikrobiologicznej dla surowców i substancji pomocniczych wymagania określone w monografiach szczegółowych tylko wybranych surowców różnice pomiędzy opracowaniami farmakopealnymi Jakość surowców powinna uwzględniać ich przeznaczenie (preparaty jałowe, do stosowania zewnętrznego, doustne) oraz proces technologiczny i postać farmaceutyczną

CPMP/QWP/297/97 Rev. 1 corr Guideline on Summary of Requirements for Active Substances in the Quality Part of the Dossier W przypadku substancji jałowych, w dokumentacji powinien być zamieszczony pełen opis procesu sterylizacji wraz z wynikami badań i danymi z walidacji. Nowe substancje czynne i znane substancje niefarmakopealne - stosowanie się do wytycznych zmierzających do ograniczenia TSE. (.....)

CPMP/QWP/130/96 Rev. 1 Note for Guidance on Chemistry of the New Active Substance (CPMP adopted December 2003) Należy zamieścić odpowiednie dane wskazujące, że każdy materiał pochodzenia zwierzęcego używany podczas procesu wytwarzania substancji aktywnej jest bezpiecznych (ograniczenie rozprzestrzeniania się TSE)

Ocena dokumentacji - aspekty mikrobiologiczne Wymagania dla surowców do produktów leczniczych jałowych muszą obejmować jakość mikrobiologiczną Wymagania dla surowców do produktów leczniczych niejałowych nie muszą uwzględniać parametru czystości mikrobiologicznej pod warunkiem, że badana jest każdorazowo jakość mikrobiologiczna produktu końcowego.

Ocena dokumentacji - aspekty mikrobiologiczne Proces technologiczny opis procesu wytwarzania klasy czystości pomieszczeń punkty krytyczne sterylizacja lub produkcja w warunkach aseptycznych

CPMP/QWP/2054/03 Annex II to Note for Guidance on Process Validation Non-Standard Processes Należy dostarczyć wyniki walidacji metody niestandardowej stosowanej przy wytwarzaniu Niestandardowe metody sterylizacji sterylizacja końcowa gorącą para wodną w warunkach innych niż określone w Farmakopei sterylizacja końcowa przez napromieniowanie dawką mniejszą niż 25 kGy proces aseptyczny standardowe metody sterylizacji przy zwalnianiu parametrycznym

CPMP/QWP/486/95 Note for Guidance on Manufacture of Finished Dosage Form (CPMP adopted September 1995) W przypadku sterylizacji przez filtrację należy określić maksymalne dopuszczalne zanieczyszczenie (zwykle 10 cfu/100 ml). Stosowanie sączków 0,22 mm lub mniejszych nie wymaga uzasadnienia. Wyniki badania dozowania aseptycznego zgodnie z GMP niekoniecznie muszą być zamieszczane w dokumentacji. Inne metody sterylizacji - stosowanie się do odpowiednich Guidance CPMP (CPMP/QWP/159/01 Note dor Guidance on Limitations to Use of Ethylene Oxide in Manufacture of Medicinal Products)

CPMP/QWP/3015/99 Note for Guidance on Parametric Release (CPMP adopted February 2001) Zwalnianie parametryczne może być stosowane tylko do produktów sterylizowanych w opakowaniach końcowych pod warunkiem że metoda jest w pełni zwalidowana a dane z procesu sterylizacji są prawidłowe Wszystkie parametry procesu są kontrolowane i udokumentowane Wybór metody sterylizacji udokumentowany (stabilność produktu) Konieczne jest udokumentowanie powtarzalności procesu a walidacja powinna być przeprowadzona zgodnie z wytycznymi (lub normami)

Ocena dokumentacji - aspekty mikrobiologiczne Środki konserwujące Roz. MZ z dn 16.01.2003 nr 169 (dz. U. 19 ) Wykaz środków konserwujących, które mogą wchodzić w skład produktów leczniczych dotyczy produktów zawierających wodę (roztwory, zawiesiny (również jałowe) emulsje, kremy) w opakowaniach wielodawkowych

Środki konserwujące dodaje się do preparatów w opakowaniach wielodawkowych, które same nie posiadają właściwości przeciwdrobnoustrojowej. Nie powinny być dodawane do produktów jałowych w CPMP/QWP/159/96 Note for Guidance on Maximum Shelf-life for Sterile Products after First Opening or following Reconstitution (CPMP adopted January 1998) Z mikrobiologicznego punktu widzenia jeżeli przygotowanie (otwarcie, rekonstytucja, rozcieńczenie) nie wykluczają możliwości zanieczyszczenia mikrobiologicznego produkt powinien być zużyty natychmiast. Zasadniczo produkty do infuzji nie powinny być przechowywane dłużej niż 24 godziny w temp 2-8oC chyba że przygotowanie było prowadzone w warunkach aseptycznych.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, opakowanie raz otwarte może być przechowywane przez „z” dni w temp. toC wytwórca powinien udowodnić wybór wartości „z i „t” na podstawie badań Zwykle wartość „z” nie przekracza 28 dni

CPMP/CVMP/QWP/115/95 Note for Guidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives in Medicinal Products Dla każdego środka konserwującego należy uzasadnić jego stosowanie udokumentować jego skuteczność określić metodę oznaczania w produkcie końcowym podać informację na temat bezpieczeństwa

Skuteczność ochrony przeciwdrobnoustrojowej powinna być przeprowadzona podczas badań rozwojowych Jeżeli produkt nie zawiera konserwantów i sam z siebie nie posiada skutecznej ochrony przeciwdrobnoustrojowej to nie powinien być pakowany w pojemniki wielodawkowe bez uzasadnienia (np. rodzaj zamknięcia, dozownik). Bezpieczeństwo danego środka konserwującego powinno być poparte danymi literaturowymi lub doświadczalnymi.

CPMP/QWP/486/95 Note for Guidance on Manufacture of Finished Dosage Form (CPMP adopted Septemeber 1995) Specyfikacja produktu przy zwalnianiu i w okresie ważności powinna obejmować jałowość lub czystość mikrobiologiczną oraz zawartość środka konserwującego Preferowana jest sterylizacja w opakowaniu bezpośrednim Sterylizacja powinna być prowadzona zgodnie z farmakopeą W przypadku sterylizacji termicznej w krótszym czasie lub niższej temperaturze należy podać nie tylko akceptowalne granice ale również maksymalny dopuszczalny poziom zanieczyszczenia. W dokumentacji powinny być zamieszczone wyniki walidacji sterylizacji z odniesieniem do skuteczności - wartość SAL

Ocena dokumentacji - aspekty mikrobiologiczne Produkt Końcowy Badania jałowości lub czystości mikrobiologicznej - wymagania farmakopealne - walidacja metod badania Badania stabilności specyfikacja przy zwalanianiu i w okresie ważności skuteczność ochrony przeciwdrobnoustrojowej stabilność in-use dla opakowań wielodawkowych

CPMP/QWP/2934/99 Note for Guidance for In-Use Stability Testing of Human Medicinal Products - Annex to Note for Guidance on Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products and Note for Guidance on Stability Testing of New Drug Substances and Products (CPMP adopted February 2001) Badania czystości mikrobiologicznej lub jałowości Badania skuteczności ochrony przeciwdrobnoustrojowej Badania stabilności dla produktów w opakowaniach wielodawkowych (dla 2 serii przynajmniej skali pilotażowej, dla jednej serii badania na koniec terminu ważności).

CPMP/QWP/122/02 Rev. 1 Note for Guidance on Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products (CPMP adopted December 2003) Badania stabilności powinny obejmować analizę 1 serii produktu końcowego uwzględniając zawartość środków konserwujących oraz ich skuteczność (metoda powinna być zwalidowana) Badania przy zwalnianiu i okresie ważności powinny obejmować zawartość środków konserwujących (metody chemiczne) natomiast dane dotyczące skuteczności powinny być przedstawione w części dotyczącej badań rozwojowych. Różnice w specyfikacjach powinny być udokumentowane określeniem korelacji pomiędzy zawartością środków konserwujących i ochroną przeciwdrobnoustrojową.

CPMP/QWP/2819/00 (EMEA/CVMP/8145/00) Note for Guidance on Quality of Herbal Medicinal Products (CPMP/CVMP adopted July 2001) CPMP/QWP/2820/00 (EMEA/CVMP/815/00) Note for Guidance on Specifications: Test procedures and Acceptance Criteria for Herbal Drugs, Herbal Drug Preparations and Herbal Medicinal Products (CPMP/CVMP adopted July 2001) Ogólna liczba komórek drobnoustrojów tlenowych, drożdży i pleśni, brak drobnoustrojów wskaźnikowych oraz poziom mykotoksyn Zaleca się wykonywanie badań czystości mikrobiologicznej tabletek, płynów itd. jednak badanie może być pominięte gdy surowce są badane przed produkcją a z badań walidacyjnych wynika, że nie ma istotnego niebezpieczeństwa zanieczyszczenia drobnoustrojami.

Ocena dokumentacji - aspekty mikrobiologiczne Produkt Końcowy Rezygnacja z badania czystości mikrobiologicznej każdej serii produktu końcowego i określenie częstości wykonywania tego badania powinny być uzasadnione i poparte badaniami walidacyjnymi Należy precyzyjnie określić częstotliwość badania. Konieczne jest określenie, co która seria produktu końcowego podlega pełnym badaniom. Parametr „czystość mikrobiologiczna” powinien być wpisany do obu specyfikacji tj. przy zwalnianiu i w terminie ważności bez względu na częstotliwość wykonywanych badań.