Przewlekła niewydolność nerek Dr med. Justyna Matulewicz-Gilewicz

PNN Niewydolność nerek zdefiniowana wg aktualnych amerykańskich wytycznych NKF jako schyłkowa przewlekła niewydolność nerek Wartość filtracji kłębuszkowej GFR<15 ml/min/1,73 powierzchni ciała z towarzyszącymi w większości przypadków podmiotowymi i przedmiotowymi objawami mocznicy (uremia) Konieczność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego (dializy lub przeszczepianie nerki) z powodu powikłań związanych ze zmniejszeniem GFR,które pociąga za sobą zwiększone ryzyko innych niekorzystnych następstw i zgonu PNN

PChN Uszkodzenie nerek utrzymujące się powyżej 3 m-cy-obecność strukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowości nerek, z prawidłowym lub zmniejszonym GFR co objawia się: -nieprawidłowości morfologiczne -wskaźnikami uszkodzenia nerek – w składzie krwi lub moczu lub nieprawidłowośći badań obrazowych GRF<60 ml/min/1.73 m2 pow ciała przez > 3 m-ce, z uszkodzeniem nerek lub bez uszkodzenia nerek

PChN Uszkodzenie nerek zdefiniowane jako obecność strukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowości nerek początkowo bez zmniejszenia GFR ,które z czasem może prowadzić do zmniejszenia GFR Najprostsze i najczęściej stosowane wskaźniki uszkodzenia nerek-kreatynina, mikroalbuminuria ,białkomocz,nieprawidłowy mocz osad,usg nerek i dróg moczowych

PChN-stadia zaawansowania Stadium 1:uszkodzenie nerek z prawidłowym lub zwiększonym GFR>90ml/min/1.73 m2 3,3% Stadium 2:uszkodzenie nerek z obniżeniem GFR 60-89 ml/min/1.73 m2 3,0% Stadium 3: GFR 30-59 ml/min/1.73 m2 4,3% Stadium 4:GFR 15-29 ml/min/1.73 m2 0,2% Stadium 5 :GFR poniżej 15 ml/min/1.73 m2 pow ciała lub dializoterapia 0,1%

Najczęstsze przyczyny niewydolności nerek w Polsce(USA) Choroby kłębuszków nerkowych-29% (19) Nefropatia cukrzycowa -19,2%(33) Choroby naczyń(zwężenie tętnicy nerkowej,naczyniowe stwardnienie nerek,choroby małych naczyń)-9%(21) Choroby cewkowo-śródmiąższowe-16,5%(4) Choroby z obecnością torbieli-8,9%(6) Inne choroby ,przyczyny nieznane lub niedokładnie określone 12% (17)

PChN-Etiopatogeneza Niekorzystne konsekwencje zmniejszonej liczby nefronów Czynniki ryzyka progresji -niepodlegające i niepodlegające modyfikacji terapeutycznej Choroby lub zaburzenia współistniejące z PChN

PChN -etiopatogeneza Teoria wspólnej drogi progresji-reakcja na ogniskowe zniszczenie nefronów to hiperfiltracja i przerost pozostałych ,nieuszkodzonych nefronów ,kompensacja tego uszkodzenia ,a nastepnie ich stwardnienie i atrofia cewek z towarzyszącym rozwojem zmian zapalnych i włóknienia w tkance śródmiąższowej.

PChN-etiopatogeneza Nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i przerost mniej licznych kłębuszków-aktywacja wewnątrznerkowego układu RAA,niezależnie od ustrojowej aktywności tego układu,obkurczenie kłębuszkowych tętniczek odprowadzających,podwyższone ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe,zwiększenie współczynnika ultrafiltracji i wzrost SNGFR. Endotelina, prostaglandyny, przedsionkowy peptyd natriuretyczny, tlenek azotu.

PChN-etiopatogeneza Mechanizmy powodujące kompensacyjny przerost zmniejszonej liczby nefronów -zmieniona hemodynamika w kłębuszku nerkowym -zwiększony ładunek substancji rozpuszczonych ulegających przefiltrowaniu w pojedyńczym kłębuszku -nasilona czynność reabsorpcyjna cewek proksymalnych -zwiększona aktywność hipotetycznych czynników renotropowych, endokrynnych i czynników wzrostu IGF-1,EGF ,HGF

PChN-etiopatogeneza Zwiększenie aktywności współczulnego układu nerwowego-droga bodźców aferentnych Mikroalbuminuria lub białkomocz -zwiększona przepuszczalność kłębuszkowej bariery filtracyjnej dla białek -zwiększona przepuszczalność dla albumin:nefropatia cukrzycowa,nefropatia nadciśnieniowa, nefropatia zmian minimalnych -otwarcie połączeń śródendotelialnych,uszkodzenie podocytów i składowych błony szczelinowej

PChN -etiopatogeneza Zwiększone stężenie albumin lub białek w cewce –zwiększone wychwytywanie przez nabłonki cewek,aktywacja transkrypcyjnego czynnika NF-kB,zwiększona sekrecja endoteliny,białka chemotaktycznego makrofagów(MCP1), -zwiększona aktywność enzymów lizosomalnych -zwiększona ekspresja przekształcającego czynnika wzrostu (TGFbeta),osteopontyny i białek macierzy pozakomórkowej -zwiększona aktywność inhibitorów proteaz-inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu PAI-1,tkankowy inhibitor metaloproteinaz-1TIMP-1 (komórki cewek i tkanki śródmiąższowej)

PChN-etiopatogeneza Zmiany w tkance śródmiąższowej -nacieki makrofagów i komórek jednojądrzastych -przefiltrowane składowe C3,C5b-C9 dopełniacza,lipoproteiny o wysokiej i niskiej gęstości (HDL i LDL) -utlenione LDL-uszkodzenie komórek cewek proksymalnych, HDL –zwiększenie syntezy endoteliny 1 -insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF 1)-nasilenie proliferacji komórek cewek,zwiększone wytwarzanie kolagenu typu I i typu IV

PChN-etiopatogeneza Zmiany w mezangium-uczestniczące w rozwoju sklerotyzacji kłębuszków: -białka i proteiny utleniają się w komórkach mezangium -pobudzenie wytwarzania macierzy pozakomórkowej np. fibronektyny -pobudzanie wytwarzania cytokin np.MCP-1,PDGF-czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego

PChN-etiopatogeneza Pogorszenie GFR powoduje: -nasilenie białkomoczu -sklerotyzacja kłębuszków nerkowych -nasilenie zmian śródmiąższowych Zmniejszenie białkomoczu hamuje progresję upośledzenia czynności nerek

PChN-czynniki progresji Niepodlegające modyfikacji terapeutycznej -wrodzona zmniejszone liczba nefronów -rasa czarna-Afroamerykanie -wiek podeszły -płeć męska

PChN-czynniki progresji Podlegające modyfikacji terapeutycznej -NT, -dieta bogatobiałkowa, -zaburzenia gospodarki wodno-sodowej,wapniowo-fosforanowej,potasowej,kwasowo-zasadowej, -metabolizmu białek,węglowodanów i tłuszczów -niedokrwistość, -palenie papierosów -zaburzenia hormonalne-androgeny przyspieszają procesy uszkadzające nerki

PChN-nadciśnienie tętnicze Typ choroby nerek-większe w KZN Stopień upośledzenia GFR(odzwierciedla ilość czynnych nefronów) Podaż sodu-zaburzenie mechanizmu natriurezy ciśnieniowej Nasilenie dysfunkcji śródbłonka(tlenek azotu,angiotensyna II,endotelina) Predyspozycja genetyczna do nadciśnienia(dziedziczenie poligenowe,wrodzona zmniejszona liczba nefronów).

PChN-nadciśnienie tętnicze Uwalniany z mózgu uabainopodobny inhibitor Na+K+ATPazy,niezależnie od wpływu na natriurezę powoduje podwyższenie stężenia wapnia w komórkach mięśni gładkich naczyń i zwiększa wrażliwość na substancje presyjne. Podwyższone stężenie PTH w osoczu-strukturalne zmiany i przerost ścian naczyń tętniczych. Podwyższone stężenie insuliny w surowicy ,insulinooporność tkanek-progresja przerostu ścian tętnic i tętniczek.

PChN-mech.regulacyjne Bilansu wodno-sodowego-przy GFR <60ml/min zwiększa się objętość moczu niezbędna do wydalenia produktów przemiany materii; poliuria; wzmożone pragnienie,polidypsja,następnie izostenuria,nadmierne przyjmowanie płynów,przewodnienie –hyponatremia. W torbielowatości rdzenia nerek,wielotorbielowatości nerek,cewkowo-śródmiąższowym zapaleniu nerek występuje zwiększona utrata sodu w moczu i hyponatremia z towarzyszącym odwodnieniem

PChN-mech.regulacyjne Zaburzenia gospodarki wapniowo fosforanowej-upośledzenie wydalania fosforanów w moczu,wzrost PTH w celu zmniejszenia reabsorpcji fosforanów w cewkach nerkowych,wzrost PTH 2-3 razy,wtórna nadczynność przytarczyc,zwiększone wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego , reabsorpcji w cewkach nerkowych i mobilizacji z kości, stężenia wapnia w granicach normy lub nieznacznie obniżone do poziomu GFR 30 ml/min

PChN-mech.regulacyjne Zmniejszenie ilości komórek wykazujących aktywność 1alfa hydroksylazy przekształcającej 25 hydroksy- do 1,25 hydroksy- vit.D (kalcitriolu) Zniesienie hamującego wpływu kalcitriolu na transkrypcję genu pre-pro- PTH co nasila sekrecję PTH przez przytarczyce, zmniejszenie zawartości receptorów witaminy D (VDR) w komórkach przytarczyc, co ułatwia proliferację tych komórek Zmniejszenie wrażliwości komórek przytarczyc na stężenie zjonizowanego wapnia hamującego wydzielanie PTH

PChN-mech .regulacyjne Działanie pośrednie niedoboru kalcitriolu -zmniejszenie wchłaniania wapnia z pp -pojawia się hypokalcemia stymulująca wydzielanie PTH -rozwój oporności kośćca na mobilizujące wapń działanie PTH co również daje hypokalcemię Pojawia się przerost komórek przytarczyc Obecność guzków o monoklonalnej ekspansji komórek przytarczyc

PChN-mech .regulacyjne PTH- główna toksyna mocznicowa Działanie PTH ułatwia dokomórkowy napływ jonów wapnia i podwyższa wewnątrzkomórkowe stężenie tego jonu Objawy kliniczne –zaburzenia OUN,mięśni-drżenia metaboliczne,skóry-świąd,pp-nudności, wymioty,owrzodzenia,układu krwiotwórczego-niedokrwistość,oporność na erytropoetynę,narządów wydzielania wewnętrznego-zaburzenia wzrostu,hipogonadyzm

PChN-mech regulacyjne Osteodystrofia nerkowa z wysokim obrotem kostnym, Zwapnienia w tkankach miękkich-w sercu,naczyniach krwionośnych,kalcyfilaksja Manifestacja objawów klinicznych-pojawiają się miarę spadku GRF,najbardziej nasilone w schyłkowej niewydolności nerek i u chorych dializowanych

PChN-mech regulacyjne Zaburzenia gospodarki potasowej-przyjmowanie 60 mmol potasu / dobę do wartości GFR 10 ml/min utrzymuje zakres K+ w surowicy w granicach normy Mech kompensacyjny-nasilona sekrecja potasu przez cewki,zwiększone wydalanie potasu w stolcu. Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u chorych z GFR 60-90 ml/min przy okolicznościach „ryzykownych”

PChN-mech regulacyjne Przyczyny hiperkaliemii: -blokowanie działania aldosteronu przez spironolaktony -blokowanie dystalnej sekrecji potasu przez leki moczopędne oszczędzające potas (amiloryd lub tiamteren) -nadmierne spożywanie produktów bogatopotasowych -nasilona kwasica metaboliczna powodująca przesunięcie potasu z komórek do przestrzeni pozakomórkowej

PChN-mech regulujące -Znaczne uszkodzenie mięśni wywołane urazem -Rozległe krwiaki uwalniające duże ilości potasu -Stosowanie ACE inhibitorów,NLPZ,blokerów B-adrenolitycznych -Hipoaldosteronizm hiporeninowy(neuropatia autonomiczna lub zmiany zwyrodnieniowe aparatu przykłębuszkowego )u chorych na nefropatię cukrzycową lub cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek -u chorych z nefropatią toczniową i przewlekłą nefropatią zaporową-oporność cewek na działanie aldosteronu

PChN-mech.regulujące Hipokaliemia: -dieta ubogopotasowa, -leki moczopędne, -hiperaldosteronizm związany z hipowolemią lub nadciśnieniem złośliwym , -cewkowe defekty reabsorpcji potasu.

PChN-mech. regulujące Kwasica metaboliczna: -upośledzenie wydalania jonu wodorowego przez nerki, -zmniejszenie wytwarzania jonów amonowych NH4+,których tworzenie zachodzi w cewkach bliższych i które w większości decydują o całkowitym wydalaniu jonu H+, -zmniejszenie wydalania jonu wodorowego w postaci kwaśności miareczkowej(fosforany i kreatynina). (niewydalone jony wodorowe obniżają stężenie wodorowęglanów w surowicy HCO3 i zmniejszają zasób zasad)

PChN-mech .regulujące wyrównana kwasica metaboliczna-kompensacja oddechowa-utrzymanie pH w granicach normy niewyrównana kwasica metaboliczna- GFR<15 ml/min lub przy wyższych wartościach i braku ograniczenia spożycia białka,nasilone procesy kataboliczne,stany zapalne (pH<7,38,HCO3<22 mmol/l)

PChN-mech.regulujące Niekorzystne efekty kwasicy metabolicznej -mięśnie-wzrost katabolizmu białek przy udziale glikokortykoidów poprzez aktywację procesów zależnych od ATP-ubiquityny,która wiąże białka mające ulec proteolizie w proteosomach;wzrost katabolizmu aminokwasów przez nasilenie oksydacji aminokwasów o rozgałęzionym łańcuchu:waliny, leucyny i izoleucyny; wzrost transportu potasu z komórek; wzrost oporności na działanie insuliny Efekt końcowy-zmniejszenie beztluszczowej masy ciała, hiperkaliemia,wzrost katabolizmu

PChN-mech.regulujące Niekorzystne efekty kwasicy metabolicznej -tkanka kostna -hamowanie osteoblastów,pobudzanie osteoklastów; efekt końcowy-zmniejszenie macierzy kostnej,wzrost resorpcji wapnia i fosforanów -układ pokarmowy-zmniejszenie łaknienia,nudności,wymioty -OUN-uczucie zmęczenia ,apatia,zaburzenia myślenia -układ hormonalny-wzrost PTH,spadek witaminy D3,wzrost glikokortykoidów,spadek hormonów tarczycy,hormonu wzrostu,receptora IGF-1

Toksyny mocznicowe Substancje nagromadzające się w ustroju w miarę progresji upośledzenia GFR,odpowiedzialne za zaburzenia metaboliczne Stanowią produkty metabolizmu białek egzo- i endogennych Efekt metabolizmu bakteryjnego wynikającego z nadmiernego rozrostu flory jelitowej Im wyższe stężenie azotu mocznika w surowicy krwi,którego wytwarzanie jest bezpośrednio związane z ilością spożytego białka ,tym bardziej nasilone tworzenie produktów toksycznych.

Toksyny mocznicowe Mocznik staje się toksyną przy BUN>190 mg%(wymioty,nudności,osłabienie,senność,skłonność do krwawień Rozpuszczalne w wodzie substancje drobnocząsteczkowe-masa cząsteczkowa<500 daltonów- -kreatynina,kwas moczowy,hipoksantyna, ksantyna, -guanidyna i pochodne-kwas betaguanidynopropionowy,guanidynooctowy,guanidynosukcynylowy,metylganidyna -cytydyna ,mioinozytol,kwas octowy,orotydyna,pseudourydyna,alkohol benzylowy,asymetryczna dimetyloarginina,betalipotropina

Toksyny mocznicowe Substancje związane z białkami -homocysteina,kwashipurowy,glioksal, metylglioksal, -fruktozolina,kwas indolo-3 –octowy,siarcan indoksylu, -kwas kinureninowy,kinurenina,N-karboksymetylolizyna,pentozydyna,fenol, -spermidyna,spermina.

Toksyny mocznicowe Średnie cząsteczki-masa>500 i <15000 daltonów: parathormon,adrenomedulina, przedsionkowy peptyd nariuretyczny,betaendorfina, metenkefalina,cholecstokinina,endotelina, leptyna,neuropeptyd Y,beta 2 mikroglobulina,czynnik D dopełniacza cystatyna C,kwas hialuronowy,białko wiążące retinol,łańcuchy lekkie Ig,czynnik martwicy guza alfa,interleukina 1 beta,interleukina 6

Zaburzenia metabolizmu białek ,węglowodanów i tłuszczów Wzrost stężenia insuliny, peptydu C i proinsuliny Oporność na działanie insuliny w tkankach obwodowych nasilone przez kwasicę metaboliczną Upośledzona tolerancja glukozy-podwyższone stężenie glukagonu i kortyzolu nasilenie proteolizy w mięśniach,katabolizmu niezbędnych aminokwasów –waliny,leucyny, izoleucyny,tyrozyny,lizyny i seryny-rozwój MIA

Zaburzenia metabolizmu białek ,węglowodanów i tłuszczów Upośledzenie aktywności enzymów lipolitycznych:lipazylipoproteinowej, wątrobowej lipazy triglicerydowej , acetylotransferazy lecytynowo-chlesterolowej, Zmieniony skład apolipoprotein-wzrost stężenia apolipoprotein B i CIII,zmniejszenie apolipoproteiny A- I i A-II Zmniejszony wychwyt komórkowy lipoprotein za pośrednictwem receptorów i pozareceptorowo.

Zaburzenia metabolizmu białek, węglowodanów i tłuszczów Biochemicznie- wzrost VLDL,LDL,IDL; obniżenie HDL zwłaszcza HDL2, wzrost lipoproteiny a Aterogenny profil lipidowy Czy wpływa na progresję niewydolności nerek pozostaje kontrowersyjne

Potencjalne czynniki ryzyka wystąpienia PChN Czynniki społeczno-demograficzne - podeszły wiek,mały dochód,niskie wykształcenie, -niektóre grupy etniczne -czynniki chemiczne i środowiskowe

Potencjalne czynniki ryzyka wystąpienia PChN Czynniki kliniczne: cukrzyca,NT,leki-NLPZ,antybiotyki nefrotoksyczne,p/bólowe choroby autoimmunologiczne, zakażenia układowe, Zakażenia dróg moczowych, kamica moczowa,przeszkoda w dolnych drogach moczowych, nowotwór, przewlekłe choroby nerek w wywiadzie rodzinnym, zakończona wyzdrowieniem ONN,zmniejszenie masy nerek,mała masa urodzeniowa

PChN-leczenie Hamowanie aktywności choroby powodującej uszkodzenie nerek. Hamowanie upośledzenia czynności nerek, Prewencja i leczenie chorób układu sercowo- naczyniowego. Rozpoznawanie i leczenie chorób współistniejących. Optymalne przygotowanie i wybór najlepszej metody leczenia nerkozastepczego.

PChN-leczenie Przeciwdziałanie hiperfiltracji i podwyższonemu ciśnieniu wewnątrzkłębuszkowemu-ACEI i ATB. Dieta-ograniczenie spożycia białka. Leczeni zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. Leczenie nadciśnienia tętniczego. Leczenie zaburzeń gospodarki wapniowo -fosforanowej . Leczenie niedokrwistości.

PChN-kwalifikacja do leczenia nerkozastępczego Wykluczenie przeciwwskazań do leczenia tego typu:rozsiana choroba nowotworowa,zakażenie wirusem HIV,charakteropatia lub socjopatia uniemożliwiająca racjonalne leczenie,zaawansowane choroby współistniejące uniemożliwiające choremu samoobsługę,demencja Rozpoczęcie leczenia przed rozwinięciem objawów związanych z zatruciem mocznicowym i ciężkich powikłań narządowych.