Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny Mariola PĘCZKOWSKA INSTYTUT KARDIOLOGII

Pheochromocytoma/paraganglioma jest nowotworem wywodzącym się z ciał przyzwojowych układu współczulnego i przywspółczulnego zbudowanym z komórek chromochłonnych zdolnych do syntezy i uwalniania katecholaminy. Około 85 % guzów powstaje w obrębie rdzenia nadnerczy (największe ciało przyzwojowe), pozostałe na terenie pozanadnerczowych ciał przyzwojowych (paraganglioma). INSTYTUT KARDIOLOGII

INSTYTUT KARDIOLOGII paraganglioma głowy i szyi paraganglioma (pozanadnerczowy guz chromochłonny) nadnerczowy guz chromochłonny INSTYTUT KARDIOLOGII paraganglioma głowy i szyi

Guz chromochłonny Zasłużona nazwa ‘ great mimic ‘ Manger , Gifford Clin Exp Pheochromocytoma , 1996 Zasłużona nazwa ‘ great mimic ‘ Bardzo duża różnorodność objawów [ > 70 ! ] Nadmiar katecholamin i/lub nadciśnienie tętnicze Bóle głowy, pocenie się, kołatanie serca, niepokój, ból w klatce piersiowej, bóle brzucha, utrata masy ciała, zaparcia, inne Powikłania Układ sercowo-naczyniowy Z uwagi na bogatą symptomatologię guz chromochłonny zasłużył sobie w literaturze anglo-saskiej na miano great mimic. Dodatkowe objawy mogą wynikać z miejscowego rozrostu nowotworu Współistniejące choroby / zespoły Rak rdzeniasty tarczycy Nerwiakowłókniakowatość Choroba von Hippel Lindau Inne Ucisk / naciekanie struktur przylegających 4

Częstość występowania objawów Doświadczenie wielu ośrodków Utrwalone nadciśnienie tętnicze 80 – 92 % Napadowe nadciśnienie 56 – 60 % Bóle głowy 43 – 82 % Nadmierne pocenie się 37 – 89 % Uczucie kołatania serca 44 – 84 % Januszewicz W i wsp., 2002 5

Ostre rozwarstwienie aorty [Azizi et al., 1994] Obrzęk płuc [Wark et al., 1978] Wstrząs kardiogenny [Grasselli et al., 2008] Zatrzymanie akcji serca [Paschalis-Purtak et al., 2004] Niewydolność serca [Col et al., 1999] Klasyczna / odwrócona kardiomiopatia takotsubo [various] OBJAWY ZE STRONY UKŁADU S-N MOGĄ BYĆ PIERWSZYMI OBJAWAMI PHEO - WYNIKAJĄ Z NADMIARU KATECHOLAMIN Kardiomiopatia [Mootha et al., 2000] Zapalenie mięśnia serca [Baratella et al., 1998] Zawał serca Nawracające komorowe zaburzenia rytmu serca [McNeill et al., 1992] Rzucawka [Hudsmith et al., 2006] torsades de Pointes [Methe et al., 2007]

Kiedy należy podejrzewać pheo w praktyce ? Nadciśnienie z dużą zmiennością wartości RR Na przemian występujące – zwyżki RR i hipotensja Hipotonia ortostatyczna i / lub tachykardia po pionizacji Paradoksalna reakcja na leki hipotensyjne / wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Zmienność rytmu serca Tachykardia / zab. rytmu serca Retinopatia nadciśnieniowa [III-IV] / encefalopatia Manger, Gifford. Clinical and Experimental Pheochromocytoma, Blackwell Science , Second edition , 1996 7

Przypadek

53-letni mężczyzna z pogorszeniem kontroli NT 2-letni wywiad NT Od tygodnia pogorszenie kontroli NT z napadowymi zwyżkami RR, bóle głowy Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010

53-letni mężczyzna TYPOWY OBRAZ KARDIOMIOPATII TAKO-TSUBO Przy przyjęciu: - Ból w klatce piersiowej, RR 180/100mmHg EKG - ↑ST – II, III, aVF ↑Troponina I Koronarografia – prawidłowa Echokardiografia „DYŻUR” – akineza koniuszka i segmentów środkowych, hiperkineza segmentów podstawnych z EF - 23% TYPOWY OBRAZ KARDIOMIOPATII TAKO-TSUBO Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010

53-letni mężczyzna TK – guz prawego nadnercza Stężenie metoksykatecholamin w DZM >12x norma Pheochromocytoma Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010

53-letni mężczyzna Follow-up: prawidłowa funkcja LK, EF → 23% → 71% Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010

Postępowanie z chorym z guzem chromochłonnym – Zalecenia PTNT 2006 Diagnostyka biochemiczna Najbardziej przydatna metoda: Oznaczanie frakcjonowanych metoksykatecholamin w osoczu i/lub moczu Najbardziej miarodajna: Oznaczanie metoksykatecholamin w moczu Niższa czułość i specyficzność: Oznaczanie katecholamin w moczu Oznaczanie kwasu wanilinomigdałowego - mniejsza wartość diagnostyczna

Pheochromocytoma Tomografia komputerowa (CT) Rezonans magnetyczny (MRI) Tomografia komputerowa (CT) Scyntygrafia MIGB (131I; 123I) Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) 18F-DOPA 18F-Dopamina Scyntygrafia receptorowa Analog somatostatyny (Ind, Technet) 14

Pozytronowa Tomografia Emisyjna (PET) [18F]DA, [18F]DOPA Wysoka przydatność Guzy pozanadnerczowe i przerzuty Małe guzy, guzy uwarunkowane genetycznie Bardzo ograniczona dostępność Koszt badania

INSTYTUT KARDIOLOGII GUZ CHROMOCHŁONNY S poradyczny LUB PGL SDHB/SDHD/SDHC/SDHA/SDHAF2 Zespół mnogiej gruczolakowatości MEN2, MEN1 LUB Choroba von Recklinghausena NF1 Choroba von Hippla – Lindaua VHL Nowopoznane geny predysponujące TMEM127, MAX, SDHA, SDHAF2, KIF1B, EGLN1 INSTYTUT KARDIOLOGII

Nerwiakowłókniakowatość typu I Gen supresorowy nowotworów NF1 –chromosom 17q11, koduje neurofibrominę Dziedziczenie autosomalne dominujące Częstość występowania: 1: 4000 urodzeń 50% mutacji to mutacje spontaniczne INSTYTUT KARDIOLOGII

INSTYTUT KARDIOLOGII Nerwiakowłókniakowatość typu I Kryteria rozpoznania wg NIH (obecność dwóch objawów) 6 lub więcej plam typu café au lait 2 lub więcej nerwiakowłókniaków jakiegokolwiek typu lub jeden splotowaty Piegi w okolicy pach lub pachwin Glejak nerwu ocznego Dwa lub więcej guzków Lischa (hamartoma tęczówki) Zmiany w układzie kostnym INSTYTUT KARDIOLOGII

Nerwiakowłókniakowatość typu I Guzki Lisha widoczne w postaci brązowych plamek w obrębie tęczówki. Zmiany skórne w przebiegu NF1. Widoczne liczne nerwiakowłókniaki skóry, plamy typu cafe au lait oraz piegi w okolicy pach. INSTYTUT KARDIOLOGII

INSTYTUT KARDIOLOGII Guz chromochłonny w NF1 Częstość występowania – ok. 5%. Wiek w chwili rozpoznania pheo – podobny jak w przypadkach sporadycznych – najczęściej 4-5 dekada życia Częściej niż w przypadkach sporadycznych – obustronny (ok. 20%) Częściej niż w przypadkach sporadycznych - złośliwy (ok. 10) INSTYTUT KARDIOLOGII

Złosliwe nowotwory występują częściej niż w populacji ogólnej 70 chorych z NF1 Liczba nowotworów w latach 1978-1989 w porównaniu do populacji ogólnej Złosliwe nowotwory występują częściej niż w populacji ogólnej Zöller MET et al. Cancer 1997;79:2125–31.

Nerwiakowłókniakowatość typu I Nowotwory towarzyszące NF1: Pheochromocytoma – 5 - 20% Złośliwe guzy z osłonek nerwów obwodowych (malignant peripheral nerve sheath tumor) Nowotwory układu pokarmowego – najczęściej guzy neuroendokrynne Guzy mózgu – glejaki, gwiaździaki, oponiaki Białaczka Zespoły mielodysplastyczne INSTYTUT KARDIOLOGII

INSTYTUT KARDIOLOGII Choroba von Hippel - Lindau - VHL Gen supresorowy nowotworów Hamowanie elongacji transkrypcji ubikwitynizacja i degradacja białek Mutacje i delecje Łagodne i złośliwe nowotwory INSTYTUT KARDIOLOGII

Choroba von Hippel - Lindau - VHL Gen supresorowy nowotworów VHL – chromosom 3p25.3, koduje białko VHL Dziedziczenie autosomalne dominujące Częstość występowania: 1: 36.000 urodzeń INSTYTUT KARDIOLOGII

Choroba von Hippel - Lindau - VHL Centralny układ nerwowy Haemangioblastoma móżdżku – 40% podstawy mózgu – 10% rdzenia kręgowego – 50% siatkówki – 60% Guzy worka śródchłonki Organy wewnętrzne Guz chromochłonny – nadnercza i pozanadnerczowo – 50% Rak jasnokomórkowy nerki – 50% Wyspiaki trzustki Torbiele INSTYTUT KARDIOLOGII

Guz chromochłonny w chorobie VHL Guz chromochłonny w VHL Guz chromochłonny w chorobie VHL Wiek w chwili rozpoznania – 1-2 dekada życia (średni wiek – 29 lat) Najczęściej w nadnerczach, często obustronnie (ok. 40%) W ok. 40% przypadków wieloogniskowy i pozanadnerczowy Najczęściej są to guzy łagodne INSTYTUT KARDIOLOGII

Choroba von Hippel - Lindau - VHL Guz chromochłonny w chorobie VHL Obraz dna oka. Naczyniakowatość siatkówki w przebiegu choroby von Hippla i Lindaua INSTYTUT KARDIOLOGII

Choroba von Hippel - Lindau - VHL GCH RN Choroba von Hippla i Lindaua. Badanie MR jamy brzusznej. Obustronny guz chromochłonny (GCH). Obustronny rak nerek (RN). INSTYTUT KARDIOLOGII

Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 Protoonkogen RET – chromosom 10q11.21 Mutacje aktywujące funkcję produktu białkowego Dziedziczenie autosomalnie dominujące Produkt genu: kinaza tyrozynowa – receptor błony komórkowej INSTYTUT KARDIOLOGII

Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 MEN 2A, MEN 2B, FMTC – rodzinny rak rdzeniasty tarczy Dziedziczenie autosomalne dominujące Częstość występowania: 1: 40.000 urodzeń INSTYTUT KARDIOLOGII

Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 Cechy kliniczne Rak rdzeniasty tarczycy – 100% Guz chromochłonny – powyżej 50% Nadczynność przytarczyc (tylko MEN 2A) – 15 – 30% W przypadku MEN 2B charakterystyczne cechy fenotypowe INSTYTUT KARDIOLOGII

Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 MEN 2B - Cechy fenotypowe Marfanoidalna budowa ciała Dominująca, wydłużona żuchwa i mięsiste wargi związane z przerostem zwojów podśluzówkowych. Powiększenie objętości języka oraz nagromadzenie nerwiaków podśluzówkowych na brzegu języka, nadające mu charakterystyczny postrzępiony wygląd INSTYTUT KARDIOLOGII

Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 Ścisła korelacja fenotyp/genotyp ! FMTC: kodon: 609, 768, 790, 791, 804, 891 MEN 2A: kodon: 611, 618, 620, 630, 634 choroba Hirschprunga: kodon 609, 611, 618, 620 – exon 10 liszaj skórny amyloidowy: kodon 634 nadczynność przytarczyc: głównie kodon 634 pheochromocytoma: głównie kodon 634 MEN 2B: kodon: 883, 918 (90% wszystkich przypadków MEN 2B), 922 INSTYTUT KARDIOLOGII

Zespół paraganglioma - pheochromocytoma Mutacje genów kodujących podjednostki dehydrogenazy bursztynianowej: geny SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD. Geny supresorowe nowotworów Dziedziczenie autosomalne dominujące SDHD – imprinting matczyny – aktywna choroba dziedziczy się od ojca. INSTYTUT KARDIOLOGII

INSTYTUT KARDIOLOGII Zespół paraganglioma - pheochromocytoma Klasyfikacja genetyczna PGL4 Pheo, pozanadnerczowe pheo, paraganglioma, RCC Mutacje SDHB PGL3 Paraganglioma głowy i szyi, Pheo Mutacje SDHC Mutacje SDHD PGL1 Pheo, poznadnerczowe Pheo, paraganglioma Mutacje SDHAF2 PGL2 Rodzinne paraganglioma głowy i szyi Mutacje SDHA PGL5 Paraganglioma głowy i szyi, Pheo INSTYTUT KARDIOLOGII

Zespół paraganglioma - pheochromocytoma 8% - 12% sporadycznych pheochromocytoma – mutacja genów SDH – N Engl J Med., 2002, JAMA 2004 Penetracja mutacji genów SDH – niepełna – część nosicieli mutacji może nie mieć objawów choroby Ekspresja – bardzo zróżnicowana – u części chorych obserwuje się pojedyncze zmiany, inni rozwijają mnogie guzy na wielu poziomach. INSTYTUT KARDIOLOGII

Zespół paraganglioma-pheochromocytoma SDHD SDHC SDHB Kl.piersiowa/brzuch/miednica ++ + +++ nadnercza pozanadnerczowo mnogie - złośliwe + (rzadko)* Głowa/szyja rzadko? Havekes i wsp. JCEM 2007 Timmers i wsp. Clin Endocrinol 2007 Manelli i wsp. J Med. Genetics, 2007 Pęczkowska i wsp. Nature Clin Practice E&M 2008 *D92Y, G148D, Y114X, 85X, W43X, IVS2+5G>T, C11X

Zespół paraganglioma - pheochromocytoma Obecność mutacji genu SDHB jest głównym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym w złośliwym guzie chromochłonnym Badanie retrospektywne 54 chorych ze złośliwym guzem chromochłonnym/paraganglioma Średni czas przeżycia: 42 miesiące (SDHB +) versus 244 miesiące (SDHB -) INSTYTUT KARDIOLOGII Gimenez-Roqueplo i wsp. J Clin Endocrinol Metab 2002, Gimenez-Roqueplo i wsp. Cancer Res 2003, Amar i wsp. J Clin Oncol 2005, Amar i wsp. J Clin Endocrinol Metab 2007

Zespół paraganglioma - pheochromocytoma SDHx – inne związki Sporadyczny guz pęcherza moczowego – somatyczna mutacja SDHB. Nederveen i wsp. NEJM 2007 Zespół Carney – Stratakis (KIT, PDGFRA): PGL, GIST – SDHB/C/D McWhinney i wsp. NEJM 2007 Zespół Cowden/ Cowden like (multiple hamartoma syndrome) – gen PTEN: nowotwory sutka, tarczycy i endometrium. U 10/375 PTEN ujemnych chorych – mutacje SDHD i SDHB – rak sutka, tarczycy i nerki Ni i wsp. AJHG 2008 Rak jasnokomórkowy nerki, rak tarczycy – SDHB Vaharanta i wsp. AJHG 2004 INSTYTUT KARDIOLOGII

46% 366 chorych z PHEO/PGL 26 % Z PREDYSPOZYCJĄ GENETYCZNĄ Najczęściej występujący zespół – PGL - 46% TMEM127 – 1 chory, MAX – 1 chory SDHB – 16% 46% NF1 – 8% SDHD – 27% VHL – 15% SDHC – 3% RET – 28% SPORADYCZNY Klinika Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii w Warszawie

Zespół paraganglioma - pheochromocytoma SDHD C11X – polska mutacja założycielska INSTYTUT KARDIOLOGII

Zespół paraganglioma – pheochromocytoma SDHD C11X – mutacja założycielska 89% Głowa i szyja 40% Głowa i szyja + pheochromocytoma 50% Pheochromocytoma 68 % 28 % Nadnerczowe Pozanadnerczowe - klatka piersiowa 33% INSTYTUT KARDIOLOGII Pęczkowska M i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2008 93: 4818-25.

Przypadek

Przypadek 33-letni mężczyzna Nadciśnienie tętnicze – od 3 lat Objawy – okresowo: bóle głowy, kołatanie serca – w okresie ostatnich dwóch tygodni: krótkie epizody zwyżek RR z towarzyszącym zblednięciem i niepokojem Obecne leczenie Inhibitor konwertazy, antagonista wapnia, diuretyk tiazydopodobny

33-letni chory z NT Badanie przedmiotowe: Badania laboratoryjne BMI – 27,4 kg/m2 Obwód pasa - 94 cm HR - 88/min RR (pozycja siedząca) - 150/105 mmHg Badania laboratoryjne Stężenie glukozy na czczo ↑ EKG Prawidłowe

33-letni chory z NT Wydalanie metoksykatecholamin z moczem: 8538, 9345, 9761 µg/24h (norma <1000) Stężenie metoksykatecholamin we krwi: - normetanefryna – 3283 pg/mL (norma <112) - metanefryna – 25 pg/ml (norma <61)

33-letni chory z NT Wydalanie metoksykatecholamin z moczem: 8538, 9345, 9761 µg/24h (norma <1000) Stężenie metoksykatecholamin we krwi: - normetanefryna – 3283 pg/mL (norma <112) - metanefryna – 25 pg/ml (norma <61) USG jamy brzusznej: 3 guzy w obrębie jamy brzusznej Modyfikacja leczenia: - dołączono alfa-adrenolityk, następnie beta-adrenolityk

Tomografia komputerowa jamy brzusznej

Scyntygrafia z zastosowanie I123-MIBG

Scyntygrafia receptorów somatostatynowych

Tomografia komputerowa klatki piersiowej

Tomografia komputerowa szyi

Zabieg operacyjny - usunięto 3 guzy - paraganglioma Badania genetyczne

Badania genetyczne - mutacja genu SDHD - c.33 C→A (p.Cys11X)

29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna Podwyższone RR w pomiarach klinicznych i ABPM Wydalanie metoksykatecholamin z moczem: 2973, 3133 µg/24h (norma <1000) Stężenie metoksykatecholamin we krwi: - normetanefryna – 1239 pg/mL (norma <112) - metanefryna – 28 pg/ml (norma <61)

29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna

Pheochromocytoma lewego nadnercza, paraganglioma j. brzusznej 3 paraganglioma - j. brzuszna Paraganglioma – klp Kłębczak prawej t. szyjnej Pheochromocytoma lewego nadnercza, paraganglioma j. brzusznej Przyzwojaki w obrębie głowy i szyi

Przypadek 19-letni chory - ↑RR podczas mikcji Badanie TK: - guz zlokalizowany w bocznej ścianie pęcherza moczowego - wymiary 5 cm x 3,5 cm - gęstość 38 H.U. - drugi guz (2 x 4 cm) lewa strona miednicy w pobliżu górnej części pęcherza moczowego i żyły biodrowej wspólnej lewej Pęczkowska M, Gessek J, Januszewicz A et al., Blood Press 2002 60

Przypadek Badania genetyczne: SDHB –exon 6, 721 G/A, C196Y Zespół pheochromocytoma- paraganglioma MRI szyi, klatki piersiowej, j.brzusznej – b.o. Badania genetyczne – krewni 1- szego stopnia Matka (l. 44), Siostra (l.16) – SDHB /+/ Katecholaminy, metoksykatecholaminy – prawidłowe G721A SDHB G721A SDHB The patient was discharged 19 days after the surgery. Lifelong periodic follow-up was recommended to diagnose late recurrences. An outpatient evaluation of the family of the patient including parents and sister demonstrated normal 24-hour urine catecholamine and metoxycatecholamine levels. Also CT of the abdomen and pelvis did not reveal any abnormal masses in any of the family members. Pęczkowska M et al., ESH 2005 61

Przypadek Pęczkowska M et al., ESH 2005 62

Przypadek TK i MRI j.brzusznej – 4 guzy wielkości ok. 1 cm wzdłuż lewej tętnicy biodrowej Pęczkowska M et al., ESH 2005

Przypadek I123 MIBG – 4 ogniska nieprawidłowego gromadzenia znacznika w lewym dole biodrowym Pęczkowska M et al., ESH 2005

Przypadek Operacyjne usunięcie guzów z okolicy lewej tętnicy biodrowej Badanie hist-pat - pheochromocytoma Pęczkowska M et al., ESH 2005

Przypadek 2 lata później - nieznacznie podwyższone wydalanie metoksykatecholamin z moczem Dalsza diagnostyka obrazowa: - 2 guzy o typie paraganglioma w lewym dole biodrowym

We recommend a surveillance protocol that includes: annual history and physical examination, annual biochemical testing, MRI of the neck, chest, abdomen, and pelvis every 1–2 yrs Timmers HJLM et al. Endocrine-Related Cancer 2009

Nowe geny predysponujące Gen KIF1B, chromosom 1p.36,22 Gen supresorowy nowotworów, koduje kinezy uczestniczące w apoptozie Dziedziczenie autosomalnie dominujące Opisano dwa przypadki Predysponuje do pheochromocytoma, ganglioneuroma, leiomiosarkoma, raka płuc INSTYTUT KARDIOLOGII

Nowe geny predysponujące Gen EGLN1, chromosom 1q42.1 Gen supresorowy nowotworów, koduje białko EGLN1 – hydroksylazę prolinową odpowiedzialną za hydroksylację HIF- 1α 1 przypadek, nawrotowe pheochromocytoma, czerwienica. INSTYTUT KARDIOLOGII

Nowe geny predysponujące TMEM127, chromosom 2q11.2 Gen supresorowy nowotworów, reguluje negatywnie kompleks kinazy mTOR. Dziedziczenie autosomalnie dominujące Częstość występowania (143 chorych) – ok. 2%, 96% PHEO, 39% - obustronne, 9% - HNP, sporadycznie – pozanadnerczowe Inne nowotowory: MTC, rak sutka, zespoły mielodysplastyczne INSTYTUT KARDIOLOGII

Nowe geny predysponujące MAX – chromosom 14p.23.3 Gen supresorowy nowotworów, koduje czynnik transkrypcyjny MAX Dziedziczenie autosomalnie dominujące PHEO – częstość występowania w grupie 1694 chorych – 1,12% nadnerczowe (50% - obustronnie) i pozanadnerczowe, 10% - złośliwe. INSTYTUT KARDIOLOGII

Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym SKALA PROBLEMU Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:1459-1466 INSTYTUT KARDIOLOGII

Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym Mutacje germinalne 4 genów 271 niespokrewnionych chorych z pozornie sporadycznym guzem chromochłonnym 66 (24%) nosiciele germinalnej mutacji INSTYTUT KARDIOLOGII Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:1459-1466

Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym Czy istnieją cechy kliniczne pozwalające podejrzewać tło genetyczne choroby? INSTYTUT KARDIOLOGII

Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:1459-1466 Wiek w chwili rozpoznania u chorych z guzem chromochłonnym uwarunkowanym i nieuwarunkowanym genetycznie Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:1459-1466 INSTYTUT KARDIOLOGII

Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:1459-1466 Lokalizacja guza u chorych z guzem chromochłonnym uwarunkowanym i nieuwarunkowanym genetycznie INSTYTUT KARDIOLOGII Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:1459-1466

Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym znaczenie kliniczne Identyfikacja mutacji określonego genu pozwala ustalić rozpoznanie zespołu genetycznego ukierunkowanie diagnostyki oraz aktywnej obserwacji Zależności genotyp-fenotyp – ocena profilu ryzyka i wybór strategii postępowania INSTYTUT KARDIOLOGII

Table 2. Hyperadrenergic and Hyperadrenergic-like States. INSTYTUT KARDIOLOGII Lenders JW 78

INSTYTUT KARDIOLOGII 79

Złośliwy guz chromochłonny Pewne kryterium rozpoznania: obecność przerzutów odległych: kości, wątroba, płuca. INSTYTUT KARDIOLOGII

Złośliwy guz chromochłonny - rokowanie Przerzuty – w chwili rozpoznania, lub po pewnym czasie od usunięcia guza pierwotnego – średni czas – ok. 5 lat Całkowite 5 letnie przeżycie - 34-60% Przeżycie zależy od lokalizacji przerzutów: short-term survivors – wątroba, płuca long-term survivors – kości INSTYTUT KARDIOLOGII

4 x większe ryzyko niż nadnerczowe, 40% złośliwych guzów 10cm – 5 x większe ryzyko niż 4cm • Duży wymiar guza 4 x większe ryzyko niż nadnerczowe, 40% złośliwych guzów • Pozanadnerczowe Większe ryzyko zależy od lokalizacji pozanadnerczowej i większej masy guza • SDHB Eisenhofer et al., European Journal of Cancer 2011 82

Osoczowa metoksytyramina • Duży wymiar guza Osoczowa metoksytyramina Stężenie > 3.0 nmol/L - 3 x większe ryzyko złośliwości niż < 0.16 nmol/L. • Pozanadnerczowe Związane z pozanadnerczową lokalizacją i większą masą nowotoworu ale także niezależny czynnik ryzyka. • SDHB Eisenhofer et al., European Journal of Cancer 2011 83

Metoksytyramina we krwi: nowy biomarker złośliwego guza chromochłonnego 66% 32% 35% 8% 26% 5% Eisenhofer et al., Plasma methoxytyramine: A novel biomarker of metastatic pheochromocytoma and paraganglioma in relation to established risk factors of tumor size, location and SDHB mutation status. European Journal of Cancer “in press” 2011 84

Złośliwy guz chromochłonny Markery molekularne: białko szoku cieplnego (hsp90), odwrotna transkryptaza ludzkiej telomerazy (hTERT), naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF), receptor naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGFR2), białko indukowane hipoksją (HIF-2-alfa), cyklooksygenaza-2, tenascyna C, N- kadheryna oraz peptyd EM66 (secretogranin II-derived peptide EM66). Zwiększona ekspresja w tkance guza INSTYTUT KARDIOLOGII

Złośliwy guz chromochłonny - kryteria histologiczne PASS (Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score) Inwazja naczyń - 1 Naciekanie torebki guza - 1 Naciekanie okołonadnerczowej tkanki tłuszczowej - 2 Obecność dużych gniazd komórkowych lub rozlany charakter wzrostu - 2 Zwiększona aktywność mitotyczna - 2 Atypowe mitozy - 2 Pojawienie się martwicy - 2 Obecność komórek wrzecionowatych - 2 Duży pleomorfizm komórkowy - 1 Hyperchromazja jąder komórkowych - 1 Monotonia komórkowa - 2 Utkanie bogatokomórkowe - 2   Suma punktów skali PASS dzieli guzy chromochłonne na te o potencjalnej złośliwości (PASS ≥ 4) i łagodne (PASS < 4). INSTYTUT KARDIOLOGII

INSTYTUT KARDIOLOGII Złośliwy guz chromochłonny - diagnostyka Rezonans magnetyczny (MRI) Tomografia komputerowa (CT) Scyntygrafia MIGB (131I; 123I) Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) 18F-DOPA 18F-Dopamina Scyntygrafia receptorowa Analog somatostatyny (Ind, Technet) INSTYTUT KARDIOLOGII 87

INSTYTUT KARDIOLOGII Złośliwy guz chromochłonny leczenie Zachowawcze – zmniejszenie objawów leki blokujące receptory alfa i beta, inhibitor hydroksylazy tyrozynowej - alfa- metyloparatyrozyną Operacyjne – zmniejszenie masy guza Leczenie adiuwantowe: radioterapia, krioablacja, chemoembolizacja itp. chemioterapia INSTYTUT KARDIOLOGII

Złośliwy guz chromochłonny - leczenie radioizotopowe Leczenie I-131-MIGB – wyniki (116 chorych z 24 ośrodków) regresja nowotworu – 30% odpowiedź hormonalna – 45% zmniejszenie objawów – 76% INSTYTUT KARDIOLOGII Loh KC i wsp. J Endocrinol Invest, 1997

Złośliwy guz chromochłonny - leczenie radioizotopowe Leczenie dużymi dawkami I-131-MIGB – wyniki (30chorych) regresja nowotworu – 67% przeżycie 5 – letnie – 75% Działanie toksyczne na szpik kostny. INSTYTUT KARDIOLOGII Gonias S i wsp. J Clin Oncol, 2009

INSTYTUT KARDIOLOGII Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne Podstawą nowych metod chemioterapii są badania molekularne w dziedzicznych postaciach obejmujące profil ekspresji genów w tkance guza Ekspresja genów związanych z aktywacją szlaków zależnych od kinaz RET, NF1, KIF1B, TMEM 127, MAX Ekspresja genów związanych z hipoksją i angiogenezą (zależne od HIF-1). VHL, SDHx GUZY SPORADYCZNE INSTYTUT KARDIOLOGII Welander J i wsp. Endocrine Related Cancer, 2011

Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne Nowe metody terapeutyczne: Talidomid (działanie antyangiogenne VEGF, bFGF) +Temozolomid Imatinib (inhibitor kinazy tyrozynowej) Sunitinib (inhibitor kinazy tyrozynowej) Everolimus (inhibitor mTOR) Obiecujący lek – Sunitinib INSTYTUT KARDIOLOGII

Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne Protokół Averbucha ( cyklofosfamid, vinkrystyna, dakarbazyna) - odpowiedź hormonalna – 52-76% - regresja nowotworu – 47- 56% - mediana przeżycia – 65-216 miesięcy. Nomura K i wsp. J Clin Endocrinol Metab, 2009; Huang H i wsp. Cancer, 2008, Rao F i wsp. Hypertension 2000; Patel S i wsp. Cancer, 1995; Averbuch S i wsp. Ann Intern Med., 1988 INSTYTUT KARDIOLOGII

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ