Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Heksenozy jako bloki budulcowe glikokoniugatów. Piotr Krzeczyński, Grzegorz Grynkiewicz, Wiesław Szeja

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Heksenozy jako bloki budulcowe glikokoniugatów. (od chemii do działania) Piotr Krzeczyński, Grzegorz Grynkiewicz, Wiesław Szeja

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy polifenole rozpowszechnione w świecie roślinnym 3

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy 4

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy 5

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy 6

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy 7

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy 8

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy 9

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy 10

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy 11 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy 12 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy 13 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OMeH

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy 14 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OMeH potencjalne leki m.in. przeciwnowotworowe

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy 15 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OMeH potencjalne leki m.in. przeciwnowotworowe substancje aktywne

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Flawonoidy 16 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OMeH potencjalne leki m.in. przeciwnowotworowe substancje aktywne preparaty wspomagające efektywność konwencjonalnych metod przeciwnowotworowych

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Genisteina 17 wyjątkowa z uwagi na różnorodną aktywność biologiczną

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Genisteina 18 wyjątkowa z uwagi na różnorodną aktywność biologiczną stała się już składnikiem suplementów diety

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Genisteina 19

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Genisteina 20 wyjątkowa z uwagi na różnorodną aktywność biologiczną stała się już składnikiem supl. diety dieta azjatycka

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Izoflawony 21 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OmeH źródło: fasola sojowa (Glycine max Merril)

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Izoflawony 22 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OmeH źródło: fasola sojowa (Glycine max Merril) postać: β– D – O – glukozydy Gen, Dai, Gli

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Izoflawony 23 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OmeH źródło: fasola sojowa (Glycine max Merril) postać: β– D – O – glukozydy Gen, Dai i Gli wydzielenie: b. trudne i kosztowne

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Genisteina 24 niska biodostępność + szybki metabolizm = niska skuteczność terapeutyczna

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Genisteina 25 niska biodostępność + szybki metabolizm = niska skuteczność terap. syntetyczne pochodne Gen

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Genisteina 26 niska biodostępność + szybki metabolizm = niska skuteczność terap. syntetyczne pochodne Gen biodostępność ↑metabolizm ↓

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa pochodne Genisteiny – 2005 IF 7 4’

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa IF021 (IFG021) 28

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa IF własności cytostatyczne i proapoptyczne in vitro IC 50 : IF021: 5 μM, Gen: 54 μM stabilna struktura Tox: canc: wysoka, norm: niska

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa IF własności cytostatyczne i proapoptyczne in vitro IC 50 : IF021: 5 μM, Gen: 54 μM stabilna struktura Tox: canc: wysoka, norm: niska inny niż Gen mechanizm dzialania, wpływ na wrzeciona mitotyczne

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa synteza IF reakcja Ferriera donor w reakcji glikozylacji

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa synteza IF021 32

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa inne Hex-2-eno-Gen 33 

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa inne Hex-2-eno-Gen 34 aktywność nieco wyższa lub porównywalna z Gen 

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa IF dalsze badania aktywności (Instytut Onkologii, Gliwice)

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Lac-Gen 36 7–O–α (w przewadze) 7–O–β 4’–O–α 4’–O–β

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Lac-Gen 37 7–O–α–Lac–Gen = IF021* 7–O–β 4’–O–α 4’–O–β *na podstawie wyników badań biologicznych próbek o różnym składzie

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Lac-Gen 38 selektywna synteza z Gen:× rozdział mieszaniny × sterowanie reakcją × rozdział poprzez pochodne:  estry pNB×  estry pTSA×  sililo× IF021 = 7–O–α–Lac–Gen

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Lac-Gen 39 7–O vs. 4’–O — różnice w reaktywności 7–O silniej kwasowa 4’ –O bardziej nukleofilowa IF021 = 7–O–α–Lac–Gen

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Lac-Gen 40 selektywna synteza: Gen → 7–O–Bn–Gen 7–O–Bn–Gen → 7–O–Bn–4’–Lac–Gen 7–O–Bn–4’–Lac–Gen → 4’–Lac–Gen  IF021 = 7–O–α–Lac–Gen

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Lac-Gen 41 selektywna synteza: Gen → 7–O–Bn–Gen 7–O–Bn–Gen → 7–O–Bn–4’–Lac–Gen 7–O–Bn–4’–Lac–Gen → 4’–Lac–Gen  Gen → 7–O– TBDMS –Gen 7–O– TBDMS –Gen → … → 4’–Lac–Gen α/β: 9:1 IF021 = 7–O–α–Lac–Gen

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Lac-Gen 42 selektywna synteza: Gen → 7–O–Bn–Gen 7–O–Bn–Gen → 7–O–Bn–4’–Lac–Gen 7–O–Bn–4’–Lac–Gen → 4’–Lac–Gen  Gen → 7–O– TBDMS –Gen 7–O– TBDMS –Gen → … → 4’–Lac–Gen (α/β: 9:1) Gen → 4’–O– TBDMS –Gen 4’–O– TBDMS –Gen → … → 7–Lac–Gen 50–70% α/β: 9:1 7–Lac–Gen → 7– α –Lac–Gen (IF021) IF021 = 7–O–α–Lac–Gen

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Hex-2-eno-Pyr 43 Hex–2–enopiranozydy: nowy rodzaj szkieletu sacharydowego znaczenie medyczne modyfikacja izoflawonu

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Hex-2-eno-Pyr 44 Hex–2–enopiranozydy: przegrupowanie Ferriera glikozylowanie za pomocą katalizy metalami przejściowymi

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Gli-7-O-( ↭ )-Gen 45 łączniki 2, 3 i 5 węglowe O–glikozydy

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Gli-7-O-( ↭ )-Gen 46 synteza akceptora reakcji glikozylowania

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Gli-7-O-( ↭ )-Gen 47 synteza O–glikozydów wyd.: 48–86% α/β: 3–10:1 L –Ram D –Glu D –Gal reakcja Ferriera

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Gli-7-O-( ↭ )-Gen 48 badania biologiczne HCT 116 rak jelita grubego DU 145 gruczolakorak stercza, AGS guczolakorak żołądka A549 rak płuca LNCaP rak stercza LoVo gruczolakorak okrężnicy MCF7 gruczolakorak piersi SK-BR-3 gruczolakorak piersi

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Gli-7-O-( ↭ )-Gen 49 badania biologiczne HCT 116, DU 145, AGS, A549, LNCaP, LoVo, MCF7, SK-BR-3 IC 50 (HCT116): Ram–3 5,6 Ram–5 8,0 Glu–5 8,5 Gen34,9

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Ram-4’-O-( ↭ )-Gen 50 synteza O–glikozydów reakcja Ferriera

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Ram-4’-O-( ↭ )-Gen 51 badania biologiczne IC 50 (HCT116): Ram–2 0,07 Ram–5 7,17 Gen34,9

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa O–glikozyd 52 badania biologiczne in vivo brak aktywności… hydroliza przez glikozylohydrolazy (?)

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa C–glikozyd 53 większa trwałość i stabilność niż połaczeń O–, N–, S–

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Gli-7-C-( ↭ )-Gen/Dai 54 łączniki 2, 3 i 5 węglowe C–glikozydy

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Gli-7-C-( ↭ )-Gen/Dai 55 synteza C–glikozydów wyd.: 70–80% (Gen) 67–86% (Dai) L –Ram D –Glu D –Gal

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Gli-7-C-( ↭ )-Gen/Dai 56 synteza C–glikozydów

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Gli-7-C-( ↭ )-Gen/Dai 57 L –Ram3, 4, 5 α L –Ram3, 4, 5 β D –Glu3 α D –Gal3 α

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Gli-7-C-( ↭ )-Gen/Dai 58 badania biologiczne HCT 116, DU 145, AGS, A549, LNCaP, LoVo, MCF7, SK-BR-3 IC 50 (HCT 116): IC 50 (DU 145): Ram–C 4 –α–Gen 2,34,6 Ram–C 5 –β–Gen4,74,9 Ram–C 4 –α–Dai8,0 Ram–C 3 –β–Dai6,1 Ram–C 5 –β–Dai5,7 Gen 34,9 47,3 Dai 144,3

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Heksenozy ― bloki budulcowe glikokoniugatów. (od chemii do działania) Piotr Krzeczyński, Grzegorz Grynkiewicz, Wiesław Szeja

Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera Warszawa 60