Nefropatia związana z zakażeniem wirusem HIV (HIVAN) Michał Nowicki Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek Michał Nowicki Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek

HIV – początek historii groźnej epidemii końca XX wieku Najwcześniejsze ofiary AIDS 1959: David Carr – brytyjski pomocnik drukarza i marynarz, który zmarł w 1959 z powodu zakażeń związanych z nieznanym defektem odporności. Lekarze przechowali jego tkanki i w 1990 roku wykryto w nich wirusa HIV i to szczep identyczny z tym znajdowanym ówcześnie 1959 : mężczyzna z Leopoldville w Kongo o nieznanej tożsamości. W jego tkankach przechowanych po jego śmierci odkryto wirusa HIV : Kobieta z Kongo o nieznanej tożsamości, wirusa HIV-1 wykryto w zachowanym węźle chłonnym. Zmarła ona z powodu ciężkich zakażeń płuc. 1969: Robert Rayford, Amerykanin, zmarł w wieku 15 lat z powodu mięsaka Kaposiego. W 1987 roku wykryto wirusa HIV-1 w jego zachowanych tkankach i krwi. 1969: Arvid Noe, Norweg, marynarz, który pływał między innymi do ortów w Zachodniej Afryce w latach Zachowały się z tych czasów dowody na to, że zakaził się tam rzeżączką. W 1988 roku przebadano próbki tkanek jego i jego żony wykazując obecność HIV 1973: Dziecko z Ugandy, jednak z próbek kontrolnych w badaniu nad chłoniakiem Burkitta pobranych od 75 dzieci. W 1985 roku wykazano w nich przeciwciała anty-HIV – oficjalny początek nowej epidemii. Raport amerykańskiej CDC powiązał występowanie zakażeń Pneumocystis pneumonia (obecnie jirovecii) w grupie 5 homoseksualnych mężczyzn w Los Angeles Czerwiec 1982: Nową chorobę nazwano GRID - Gay-Related Immune Deficiency. Sierpień 1982: oficjalna nazwa AIDS - Acquired Immune Deficiency Syndrome Pan troglodytes troglodytes (szympans właściwy - centralny)

Gaëtan Dugas – znany jako „Pacjent Zerowy” Gaëtan Dugas, żył – ) Kanadyjczyk, steward linii Air Canada Zmarł w mieście Quebec w wyniku niewydolności nerek spowodowanej powikłaniami AIDS. Od 1972 roku miał ponad 2500 partnerów seksualnych na całym świecie Powiązano z nim ponad 40 wczesnych przypadków AIDS wśród mieszkańców USA

Gaëtan Dugas – znany jako „Pacjent Zerowy”

Auerbach, D.M.; W.W. Darrow, H.W. Jaffe, and J.W. Curran "Cluster of cases of the acquired immune deficiency syndrome. Patients linked by sexual contact". Am J Med. 1984; 76: 487–92 Gaëtan Dugas - „Pacjent Zerowy” – analiza szerzenia się choroby

Rock Hudson i Ian Charleston – Szkocki aktor filmowy i teatralny Rola m.in. Pastora Charliego Andrews w filmie Gandhi Zakażenie HIV rozpoznano w roku 1986, zmarł w 1990 roku. Poprosił aby po śmierci ujawniono, że zmarł z powodu AIDS – Amerykański aktor filmowy Role w wielu komediach romantycznych i w operze mydlanej „Dynastia” Po jego śmierci w 1985 roku, ogłoszono oficjalnie, że przyczyną zgonu były powikłania w przebiegu AIDS Zainicjowało to szeroką dyskusję, która wpłynęła na zmianę obyczajów seksualnych ludzi na całym świecie

Dr T. K. Sreepada Rao Dr T. K. Sreepada Rao, urodzony w 1940 roku, indyjski nefrolog Jego największe osiągnięcia naukowe to opisanie: – nefropatii związanej z dożylnym podawaniem heroiny we wczesnych latach 70. – nefropatii związanej z zakażeniem HIV w 1984 roku Przetransportował też dwie nerki pobrane od zmarłych dawców z Bostonu do Bombaju inicjując program przeszczepiania narządów w Indiach. …. obserwowano 92 chorych z AIDS, wśród których 9 miało cechy zespołu nerczycowego a 2 mocznicę. 5 z nich stosowało heroinę dożylnie. U 9 chorych obserwowano szybki postęp choroby nerek aż do fazy schyłkowej. U 10 chorych przebadano tkankę pobraną z nerek przyżyciowo lub w czasie autopsji stwierdzając u 3 z nich ogniskowe stwardnienie kłębuszków z odkładaniem się w kłębuszkach depozytów IgG i C3 oraz zmiany w śródmiąższu. U jednego chorego obserwowano chorobę kompleksów immunologicznych….

drugi opis zmian w kłębuszkach nerkowych związanych z AIDS PARDO V, ALDANA M & COLTON RM et al. Glomerular lesions in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1984; 101: 429–434.

Opis zmian w nerkach pobranych w czasie autopsji 36 chorych zmarłych z powodu AIDS w latach

Zakażenie HIV a choroba(y) nerek Występuje u 2,4% do 12% zakażonych. W 10-30% przypadków obserwuje się białkomocz. Choroba nerek ma bardzo różny charakter Proces chorobowy może być: – bezpośrednio związany z zakażeniem HIV czego przykładem jest HIVAN (HIV-associated nephropathy) – najczęstsza postać – związany z innymi chorobami towarzyszącymi AIDS takimi jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze i dożylne stosowanie narkotyków i leków o znanej nefrotoksyczności Prawdopodobnie rasa jest jednym z czynników ryzyka HIVAN W przypadku choroby kompleksów immunologicznych (druga co do częstości postać) występującej w przebiegu zakażenia HIV podłoże genetyczne i czynniki ryzyka są słabo poznane. Jest to raczej spektrum zmian niż określona patologia (od zmian poinfekcyjnych do przypominających nefropatię toczniową). Cechuje się ona mniejszym białkomoczem i wolniejszym postępem choroby nerek niż HIVAN

HIVICK – choroba kompleksów immunologicznych związana z zakażeniem HIV Haasa M et al. Kidney Int 2005; 67: 1381–1390

Spektrum zmian histopatologicznych w nerkach w przebiegu zakażenia HIV HIVAN błoniastorozplemowe GN postać mezangialna z depozytami immunologicznym zmiana minimalna glomerulopatia „toczniopodobna” nefropatia kryształkowa śródmiąższowe zapalenie nerek TTP/HUS paraproteinemie chłoniaki

Cechy: – obserwowane w 20% (2004) do 80% (1997) biopsji nerek wykonanych u chorych z zakażeniem HIV-1 – zmiany w nerkach powodujące białkomocz (przeważnie nerczycowy) i szybko postępującą niewydolność nerek – przyczyna około 1% przypadków ESRD w USA – typowe zmiany histopatologiczne pod postacią ogniskowego stwardnienia kłębuszków. HIVAN (HIV-Associated Nephropathy)

Szybkość postępu do schyłkowej choroby nerek u chorych zakażonych HIV z bioptycznymi cechami HIVAN w porównaniu do osób bez HIVAN Szczech LA et al. Kidney Int 2004; 66: 1145–1152

Przeważnie mała liczba komórek CD4 (< 250) plus inne kryteria rozpoznania AIDS Pomimo nerczycowego białkomoczu rzadko obrzęki obwodowe Rzadko nadciśnienie tętnicze Nerki w badaniu USG prawidłowej wielkości lub nawet powiększone HIVAN (HIV-Associated Nephropathy) - pozostałe cechy

 Ogniskowe stwardnienie kłębuszków z zapadaniem pętli naczyniowych  Poszerzenie cewek nerkowych z tworzeniem mikrotorbieli  Wiele całkowicie stwardniałych kłębuszków  Nacieki z limfocytów w śródmiąższu i cechy włóknienia  Proliferacja podocytów i utrata przez nie markerów różnicowania  w mikroskopii elektronowej w komórkach śródbłonka wtręty tubularno-siateczkowe HIVAN Główne cechy histologiczne

 Obserwowany częściej u osób rasy czarnej i Latynosów  W USA Afroamerykanie mają 12-krotnie większe ryzyko rozwoju HIVAN niż osoby innych ras  Jest to obecnie trzecia najczęstsza przyczyna schyłkowej choroby nerek wśród Afroamerykanów w USA w wieku lat  ryzyko rozwoju HIVAN wykazuje związek z polimorfizmem genu apolipoproteiny L1 i genu kodującego łańcuch IIa miozyny (MYH9) – te warianty genetyczne są częstsze u rasy czarnej Predyspozycja rasowa do rozwoju HIVAN i czynniki genetyczne Ross MJ Kidney Int 2014; 86:

Schyłkowa niewydolność nerek w przebiegu HIVAN w USA w latach

Leczenie (HAART) a występowanie HIVAN HIV-1-associated nephropathy incidence stratified by AIDS status and antiretroviral use. White bars, no antiretroviral therapy; light grey bars, nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy; dark gray bars, highly active antiretroviral therapy. The incidence of HIV-1-associated nephropathy by calendar period and AIDS status. Lucas: AIDS, Volume 18(3).February 20, bez leczenia tylko inhibitory r-transkryptazy HAART

Występowanie schyłkowej choroby nerek w zależności od rodzaju zmian w przebiegi zakażenia HIV (HIVAN lub HIVICK) Foy M C et al. CJASN 2013;8:

Występowanie schyłkowej choroby nerek w zależności od leczenia skojarzoną terapią antyretrowirusową Foy M C et al. CJASN 2013;8: HIVICK (choroba kompleksów immunologicznych) HIVAN

Schyłkowa niewydolność nerek w przebiegu HIVAN w USA w latach Analiza 7988 chorych rozpoczynających dializoterapię

Czynniki ryzyka HIVAN i HIVICK Foy MC et al. CJASN 2013; 8:

Retrospektywna analiza 99 biopsji nerek wykonanych u chorych zakażonych wirusem HIV (Afryka Południowa) HIV-related nephropathy: A South African perspective T E Gerntholtz, S J W Goetsch and I Katz, Kidney Int 2006; 69, 1885–1891 Najczęstsze rozpoznania stanowily klasyczny HIVAN (27%) i HIVICK (21%).

Nefrotoksyczność terapii antyretrowirusowej Większość leków jest dobrze tolerowana nawet przy znacznym uszkodzeniu nerek Nefrotoksyczne są inhibitory odwrotnej transkryptazy (głównie toksyczny wpływ na cewki nerkowe): – nukleozydowe (zydowudyna, didanozyna, zalcytabina, stawudyna, lamiwudyna, abacawir, emtrycytabina) – nukleotydowe (tenofowir*, adefowir i cydofowir) * jedyny stosowany w AIDS lek z tej grupy

Nefrotoksyczność terapii powikłań zakażenia HIV leczenie zakażeń oportunistycznych

Leczenie HIVAN mające na celu zwolnienie postępu choroby nerek Inhibitory enzymu konwertującego – pojedyncze badania z kaptoprylem – opóźnienie postępu od zaawansowanej do schyłkowej choroby nerek o dni. Podawanie w kolejnym badaniu fozynoprylu związane było ze średnim czasem przeżycia nerek 480 dni w porównaniu do 146 dni u nieleczonych Mechanizm ochronnego działania IKA nie jest znany (przeciwproliferacyjny?) Kortykosteroidy – wykazano niewielkie spowolnienie postępu choroby i zmniejszenie nacieków z limfocytów i makrofagów Terapie eksperymentalne – badania u zwierząt z inhibitorami kinazy zależnej od cykliny oraz z blokowaniem NKF kappa B

Przeszczepianie nerek u chorych zakażonych HIV zakażenie HIV nie jest już bezwzględnym przeciwskazaniem do przeszczepienia nerki jest to uznana metoda leczenia w wielu ośrodkach nerka przeszczepiona jest rezerwuarem HIV a konsekwencje tego są niejasne przeżycie nerek u zakażonych HIV (w selekcjonowanej populacji) podobne do tego u niezakażonych

Przeszczepianie nerek u chorych zakażonych HIV Stock PG et al. N Engl J Med. 2010; 363:

Przeszczepianie nerek u chorych zakażonych HIV (150 chorych, obserwacja 20 m-cy, kwalifikowani chorzy z komórkami T CD4+ >200 mm 2, nieoznaczalnym RNA HIV-1 i stabilną terapią antyretrowirusową) Stock PG et al. N Engl J Med. 2010; 363: przeżycie choregoprzeżycie przeszczepionej nerki

Podsumowanie Zakażenie HIV wiąże się bezspornie z rozwojem nefropatii, klasycznie w postaci HIVAN, rzadziej choroby kompleksów immunologicznych Zmiany w nerkach mają różny charakter i różne przyczyny a obraz kliniczny choroby jest najczęściej odmienny od spotykanego w „typowych” glomerulopatiach, w HIVAN zwykle choroba ma agresywny przebieg i występuje znaczny białkomocz Leczenie antyretrowirusowe zmniejsza ryzyko postępu choroby nerek do okresu schyłkowego, inne możliwości leczenia nerkoochronnego pozostają nieustalone Chorzy zakażeni HIV ze stabilną postacią choroby są kwalifikowani do przeszczepienia nerki a wyniki tego leczenia są zadowalające i porównywalne do obserwowanych u niezakażonych