Politechnika Rzeszowska Modelowanie molekularne błony komórkowej, wpływ leków na błonę komórkową mgr Małgorzata Semik Politechnika Rzeszowska

W KTÓRYM MIEJSCU DZIAŁAJĄ LEKI? LEK KOMÓRKI ORGAZNIZMU Lipidy (rozrywają warstwę lipidową błon komórkowych) Białka (enzymy, receptory, białka transportujące, białka strukturalne) Węglowodany Kwasy nukleinowe 2

Błona komórkowa, błona plazmatyczna, plazmolemma Występuje u wszystkich organizmów żywych (Procaryota, Eucaryota) Procaryota – mają tylko jedną błonę - zewnętrzną błonę komórkową. Komórki eukariotyczne zawierają dodatkowo błony wewnątrzkomórkowe: błony ER, błony jądra komórkowego aparatu Golgiego błony mitochondriów błony rybosomów i in.

FUNKCJE BŁONY KOMÓRKOWEJ oddziela środowisko wewnętrzne od zewnętrznego, otacza wszystkie żywe składniki komórki tworzy wewnątrz komórki przedziały, dzieli ją na sektory, po to, aby oddzielić przeciwstawne procesy zachodzące w komórce chroni przed wnikaniem szkodliwych substancji i drobnoustrojów wybiórczo przyjmuje i oddaje różne substancje do środowiska zewnętrznego i wewnętrznego

RODZAJE BŁON KOMÓRKOWYCH Zgodnie z funkcją i strukturą wyróżniamy różne rodzaje błon biologicznych: Zewnętrzna błona cytoplazmatyczna Błony komórkowe bakterii (podobne do wewnętrznej błony chloroplastów i mitochondriów) Błony komórkowe wirusów Wewnątrzkomórkowe błony cytoplazmatyczne: Błona retikulum endoplazmatycznego Błona aparatu Golgiego Błona jądra komórkowego Błony mitochondriów i plastydów (zewnętrzna stosunek lipidów do białek 1:1, wewnętrzna 1:4) Błona cytoplazmatyczna osłonki mielinowej (wysoka zawartość cholesterolu w lipidach) Różne rodzaje błon same z siebie mogą się przekształcać i stopniowo zmienia się w nich zawartość enzymów oraz ich skład lipidowy, (np. niektóre rodzaje bakterii przystosowują swoje błony do zmieniających się warunków otoczenia)

BUDOWA BŁONY KOMÓRKOWEJ Wszystkie błony w komórce są zbudowane z lipidów oraz białek. Komponent lipidowy stanowią miliony cząsteczek lipidów ułożonych w dwie ściśle do siebie przylegające, przeciwstawnie zorientowane warstwy tworzące dwuwarstwę lipidową. Komponent białkowy stanowią różnorodne białka: Integralne (integralne białka błonowe) Powierzchniowe (białka peryferyczne) Błona komórkowa widziana pod mikroskopem elektronowym składa się z dwóch warstw.

MODEL PŁYNNEJ MOZAIKI Model płynnej mozaiki Singer i Nicolson (1972) Dwuwarstwa lipidowa = płynna część błony Mozaika = białka błonowe

LIPIDY BŁONOWE Lipidy błonowe zbudowane są z hydrofilowej (polarnej) głowy oraz z jednego lub dwóch hydrofobowych (niepolarnych) ogonów węglowodorowych. Łańcuchy hydrofobowe skierowane są ku sobie, tworzą centrum błony, natomiast grupy polarne umieszczone od strony zewnętrznej i wewnętrznej tworzą powierzchnią błony. Trzy typy lipidów błonowych: glicerofosfolipidy sfingolipidy steroidy

BIAŁKA BŁONOWE Ze względu na stopień związania z błoną dzielimy je na: Integralne (1) ściśle związane z rdzeniem dwuwarstwy są: amfipatyczne (rejony hydrofobowe i hydrofilowe) asymetrycznie rozmieszczone mogą swobodnie przemieszczać się w płaszczyźnie dwuwarstwy Powierzchniowe (2) luźno związane z błonami nie mają kontaktu z dwuwarstwą lipidową występują tylko na powierzchni błony związane wiązaniami wodorowymi i jonowymi 1 2

BIAŁKA BŁONOWE Ze względu na pełnioną funkcję można wyróżnić białka: - transportujące - wiążące - receptorowe - enzymatyczne

CUKROWCE BŁONOWE Zewnątrzkomórkowa powierzchnia błony komórkowej jest często pokryta ochronnym płaszczem cukrowców. Cukrowce przyłączone są do lipidów błonowych, tworząc glikolipidy (2), lub do białek błonowych, tworząc glikoproteiny (1). Wszystkie cukrowce wchodzące w skład glikolipidów i glikoprotein są umieszczone tylko po jednej stronie błony, tworzą na powierzchni komórki płaszcz cukrowy o nazwie glikokaliks. 1 2

ŚCIANA KOMÓRKOWA BAKTERII U niemal wszystkich prokariontów (brak u mykoplazm) komórki wytwarzają sztywną ścianę komórkową. Zasadniczy zrąb tej ściany tworzą łańcuchy mukopeptydu, zwanego peptydoglikanem (makrocząsteczka złożonej z oligosacharydów i białek) Na podstawie różnic w budowie ściany komórkowej wyróżnia się dwie główne grupy bakterii; bakterie – gramdodatnie G+ bakterie – gramujemne G - Różnice w składzie ściany komórkowej bakterii mają duże znaczenie praktyczne. Antybiotyk penicylina zakłóca proces syntezy peptydoglikanu, prowadząc do powstanie osłabionej ściany komórkowej, która przestaje zapewniać komórce skuteczną ochronę. Penicylina działa najskuteczniej na bakterie gramdodatnie.

ŚCIANA BAKTERII BAKTERIE GRAMDODATNIE – ściana komórkowa (25nm), zbudowana z mureiny która jest połączona z innymi polimerami wielocukrowymi - z kwasami tejchojowymi, ściana otacza błonę komórkową. BAKTERIE GRAMUJEMNE – ściana komórkowa (3nm), składa się z dwu warstw: cienkiej ściany z peptydoglikanu oraz grubej błony zewnętrznej zbudowanej z lipoprotein i lipopolisacharydu. Ściana bakterii G+ Ściana bakterii G-

LIPIDY JAKO MIEJSCE DZIAŁANIA LEKÓW Liczba leków działających na lipidy jest względnie mała, i na ogół wszystkie działają w ten sam sposób – rozrywając warstwę lipidową błon komórkowych. Leki znieczulające działają na lipidy błon komórkowych zmieniając strukturę jak i właściwości przewodzące tych błon, Środki przeciwgrzybicze – amfoterycyna B, działa na lipidy błon komórkowych grzybów, tworząc w błonie „tunele” przez które zawartość komórki jest drenowana na zewnątrz, Antybiotyki – walinomycyna, gramicydyna A, działają wewnątrz błony komórkowej, jako nośniki jonów i kanały jonowe.

BIAŁKA JAKO MIEJSCE DZIAŁANIA LEKÓW Większość leków stosowana w medycynie jest skierowana na białka. Leki oddziaływają z wieloma różnymi białkami o charakterze: Enzymów (katalizatorów reakcji chemicznych) Receptorów (przenoszących informacje w organizmie) Białek transportujących (specyficzni „przemytnicy komórkowi”) Białek strukturalnych – tubulina (białko budujące mikrotubule)

DZIAŁANIE LEKÓW NA RECEPTORY Leki, które działają na receptory, należą do najważniejszych leków w medycynie. Pozwalają one na leczenie takich dolegliwości, jak ból, depresje, choroba Parkinsona, psychozy, zawał serca, astma. Receptory są rozpoznawane przez specyficzne neuroprzekaźniki (np. acetylocholina, noradrenalina) lub hormony które je aktywują, można więc zaprojektować leki: Leki naśladujące naturalne neuroprzekaźniki, działające jak agoniści (przekaźniki zastępcze), w przypadku braku w organizmie właściwego przekaźnika Leki blokujące receptor specyficzny dla naturalnego przekaźnika, działające jak antagoniści, jeżeli jest zbyt dużo neuroprzekaźnków w komórkach

DZIAŁANIE LEKÓW NA ENZYMY Działanie większości leków jest skierowane na enzymy. Leki działające jak inhibitory kompetycyjne (współzawodniczące z naturalnym substratem o miejsce aktywne, wiązanie jest odwracalne) Sulfonamidy – hamują działanie enzymów bakteryjnych Leki będące inhibitorami acetylochilinoesterazy – hamują działanie enzymu ssaków (acetylocholinoesterazy), Diuretyki – stosowane w leczeniu nadciśnienia krwi Leki działające jak inhibitory niekompetycyjne (wiążące się nieodwracalnie z miejscem aktywnym enzymu, blokując je na stałe) Penicylina – nieodwracalnie hamuje działanie enzymów biorących udział w budowie ściany bakterii Aspiryna – lek przeciwzapalny, blokuje cyklooksygenaze (COX), enzym niezbędny do syntezy prostaglandyn

DZIAŁANIE LEKÓW NA ENZYMY Leki działające jak inhibitory allosteryczne Odwracalnie wiążące się z enzymem w innym obszarze niż miejsce aktywne, ale zmieniające profil cząsteczki enzymu, Leki przeciwnowotworowe, stosowane w leczeniu białaczki 6-merkaptopuryna – hamuje działanie pierwszego enzymu uczestniczącego w syntezie puryn, blokując syntezę puryn, hamuje tym samym syntezę DNA Leki jako analogi stanu przejściowego, Leki przeciwnowotworowe stosowane w leczeniu raka piersi, wątroby, skóry 5-fluorouracyl – hamuje enzym syntazę tymidylanową, powoduje to blokadę syntezy tymidyny i w efekcie syntezę DNA

DZIAŁANIE LEKÓW NA BIAŁKA STRUKTURALNE Większość białek strukturalnych nie jest miejscem działania leków, wyjątkiem jest tubulina Tubulina białko tworzące mikrotubule (utrzymują kształt komórki, ruchliwość komórek - neutrofili, biorą udział w podziałach komórkowych) Leki przeciwzapalne – kolchicyna, stosowane w leczeniu artretyzmu, wiążąc białko tubulinę (depolimeryzacja mikrotubli) zapobiega migracji neutrofili do stawów Leki przeciwnowotworowe – wiążą tubulinę, zapobiegają procesom polimeryzacji i depolimeryzacji tubuliny i tworzenia wrzeciona podziałowego, i hamują dzięki temu wzrost komórek nowotworowych. Winkrystyna - zapobiega polimeryzacji tubuliny przez co nie dopuszcza do tworzenia wrzeciona podziałowego

DZIAŁANIE LEKÓW NA BIAŁKA TRANSPORTOWE Białka transportowe, występują w błonach komórkowych – jako integralne białka transportujące, uczestniczą w transporcie wielu cząstek do komórek dla których błona jest nieprzepuszczalna. Białka te są hydrofobowe od swej zewnętrznej strony i mogą przez tę błonę przechodzić swobodnie Leki luźno wiążąc się z białkami transportującymi mogą zakłócać specyficzność wiązania zmieniając strukturę tych białek i wraz z białkami dostawać się do wnętrza komórek Leki mogą również ściśle wiązać się z białkami transportującymi Kokaina – hamują transport noradrenaliny do komórek nerwowych Leki przeciwdepresyjne (fluksetyna) – selektywny inhibitor białka transportującego, odpowiedzialnego za przenoszenie innego neuroprzekaźnika - serotoniny

DZIAŁANIE LEKÓW NA WĘGLOWODANY Niewiele jest klinicznie użytecznych leków działających bezpośrednio na węglowodany. Prowadzi się badania w zakresie: Stworzenia leków wiążących węglowodany odgrywające ważna rolę w rozpoznawaniu komórek gospodarza, co zmniejszyłoby zdolność inwazyjną bakterii i wirusów, Stworzenia leków skutecznych w leczeniu chorób autoimmunologicznych i nowotworowych, Stworzenie szczepionek wykorzystujących struktury węglowodanów, rozpoznawalnych przez bakterie w zainfekowanych komórkach, Znanych jest wiele leków będących węglowodanami lub zawierającymi węglowodany, np. antybiotyki (streptomycyna)

DZIAŁANIE LEKÓW NA DNA Leki mogą działać bezpośrednio na kwasy nukleinowe, zaburzając ich replikację, transkrypcję i translację. Cytostatyczne interkalatory – wnikające miedzy warstwy par zasad kwasów nukleinowych, powodując rozerwanie podwójnej helisy, Proflawina – lek przeciwbakteryjny, rozrywa helisą DNA, zapobiega replikacji i transkrypcji Czynniki alkilujące – leki silnie wiążące się z grupami nukleofilowymi DNA, blokując dostęp enzymów Cisplastyna – w leczeniu nowotworów jąder i jajników, wiąże się do DNA w miejscach guaniny, hamując transkrypcję „Przecinacze łańcuch” DNA – tnące łańcuchy DNA na fragmenty Bleomycyna – stosowana do leczenie nowotworów skóry, tnie helisę DNA, oraz uniemożliwiaj ligazie naprawę szkody.

DZIAŁANIE LEKÓW NA RNA Leki działające na RNA zakłócają proces transkrypcji i translacji Antybiotyki działające antybakteryjnie Leki o charakterze oligonukleotydów antystreowych służące do blokowanie zakodowanych informacji przenoszonych przez mRNA Nukleotydy antystresowe otrzymane syntetyczne są komplementarne do odpowiednich odcinków mRNA, po przyłączeniu kowalencyjnym hamują działanie enzymów biorących udział w procesie translacji i blokują syntezę białka Pierwszym antystresowym oligonukleotydem, zatwierdzonym do badań klinicznych w 1992 roku, był lek stosowany w leczeniu brodawczaka Terapia antystresowa weszła obecnie w fazę specjalizacji

DZIAŁANIE NIEKTÓRYCH LEKÓW

LEKI PRZECIWBAKTERYJNE LEK PRZECIWBAKTERYJNY– naturalny bądź syntetyczny związek niszczący komórki bakteryjne lub hamujący ich wzrost. Znanych jest 5 podstawowych mechanizmów działania związków antybakteryjnych: Hamowanie matabolizmu komórki przez antymatabolity (hamują one metabolizm mikroorganizmów, nie wpływając na metabolizm gospodarza) – sulfonamidy, trimetoprim. Hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii (prowadzi do lizy komórki bakteryjnej i do jej śmierci) – penicylina, cefalosporyna Oddziaływanie z błoną cytoplazmatyczną (zwiększanie jej przepuszczalności) – polimyksyny Zakłócenie syntezy białek – aminoglikozydy, tetracykliny, chloramfenikol Hamowanie transkrypcji i replikacji kwasu nukleinowego (zapobiega podziałowi komórki) - proflawina

HAMOWANIE METABOLIZMU KOMÓRKI SULFONAMIDY – to kompetycyjne inhibitory enzymów, blokują biosyntezę kwasu foliowego w komórce bakteryjnej, poprzez zablokowanie enzymu -syntazy dihydropterydynowej - odpowiedzialnej za łączenie części składowych kwasu foliowego. Kwas foliowy jest prekursorem tetrahydrofolianu (związku o decydującym znaczeniu w biologii komórki na szlakach biosyntezy). Brak tetrahydrofoliany hamuję zwłaszcza biosyntezę kwasów nukleinowych, doprowadzając do zahamowania wzrostu i podziałów komórki. Efekt działania sulfonamidów może być odwracalny. Sulfonamidy są to leki niezwykle długo działające, np. sulfometaksynę można podawać raz na tydzień. mają zastosowanie w lecznictwie: infekcji dróg moczowych, infekcji oczu, stanów zapalnych błon śluzowych.

HAMOWANIE METABOLIZMU KOMÓRKI TRIMETOPRIM – lek o działaniu przeciwbakteryjnym i przeciwmalarycznym. Działa na reduktazę dihydrofolianową – enzym zmieniający kwas foliowy w tetrahydrofolian, efekt to hamowanie syntezy DNA i wzrostu komórki. Hamowane są więc dwa enzymy jednego szlaku biosyntetycznego

ANTYBIOTYKI – MECHANIZM DZIAŁANIA ANTYBIOTYK – środek przeciwbakteryjny, pochodzenia naturalnego. Główne mechanizmy działania antybiotyków to: Zakłócanie syntezy ściany komórkowej bakterii np. penicylina, cefalosporyna Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii. np. gramicydyna Zakłócanie syntezy kwasów nukleinowych: hamowanie biosyntezy folianów niezbędnych do syntezy DNA hamowanie na różnych etapach hamowanie działania topoizomeraz Zakłócanie syntezy białek np. streptomycyna

ZAKŁÓCENIE SYNTEZY ŚCIANY KOMÓRKOWEJ BAKTERII - PENICYLINA 1887 rok – Pasteur odkrywa że niektóre pleśnie wytwarzają substancje toksyczne zabijające bakterie, 1928 – Fleming identyfikuje grzyb Pencilium, i odkrywa penicylinę. Mechanizm działania penicylin polega na: blokowaniu aktywności enzymów bakteryjnych – transpeptydaz (PBP) biorących udział w ostatnim etapie syntezy peptydoglikanu ściany komórki bakteryjnej. penicylina łączy się z transpeptydazą w jej centrum aktywnym i w ten sposób blokuje jej aktywność. komórka bakteryjna pozbawiona prawidłowo działającego enzymu nie jest w stanie syntetyzować ściany bakteryjnej co prowadzi do upośledzenia jej zdolności życia w niekorzystnych warunkach środowiska. PENICYLINA – działa na pałeczki G+ (gronkowiec), oraz niektóre G- (ziarenkowce), nietoksyczna

ZAKŁÓCENIE SYNTEZY ŚCIANY KOMÓRKOWEJ BAKTERII - CEFALOSPORYNA 1948 rok –Giuseppe Brotzu izoluje cefalosporynę, z grzyba Cephalosporium acremonium uzyskanego z wody ściekowej na Sardynii Mechanizm działania CEFALOSPORYNY jako antybiotyku β-laktamowego polega na: hamowaniu tworzenia mostków łączących podjednostki peptydoglikanu (mureiny) w integralną całość. kowalencyjnie wiąże się z centrum aktywnym bakteryjnych enzymów: karboksypeptydazy i transpeptydazy, blokując ich działanie, co doprowadza do hamowania procesu syntezy bakteryjnej ściany komórkowej. podobne w budowie do penicyliny, ale mniej od nich aktywne działa bardzo aktywnie na bakterie gram-ujemne i gram-dodatnie,

UPOŚLEDZENIE PRZEPUSZCZALNOŚCI BŁONY KOMÓRKOWEJ BAKTERII Antybiotyki działające na strukturę błony cytoplazmatycznej, to polipeptydy przewodzące jony, pozwalają na niekontrolowane przechodzenie jonów przez błonę komórkową. WALINOMYCYNA – związek cykliczny umożliwiający niekontrolowany transport jonów K+ na zewnątrz komórki, co zaburza równowagę janową w komórkach, GRAMICYDYNA A – polipeptydowy antybiotyk, pełniący funkcję tunelu umożliwiającego ucieczkę jonów prze błonę komórkową. Działanie: Wyłącznie na bakterie gram-dodatnie. Zastosowanie: Preparaty do oczu i uszu, często jako składnik preparatów złożonych z neomycyną

ZAKŁÓCENIE SYNTEZY BIAŁEK Antybiotyki działające głownie na rybosomy, STREPTOMYCYNA - została wyizolowana z promieniowców Streptomyces griseus. Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy białek, wiąże się ona z mniejszą podjednostką rybosomu i uniemożliwia wzrost łańcucha polipeptydowego. Zastosowanie: Gruźlicze zapalenie opon mózgowych Skuteczna przeciwko opornym pałeczkom ropy błękitnej CHLORAMFENIKOL – pierwotnie wyizolowany z promieniowca Streptomyces venezuela, Łączy się z większą podjednostką rybosomu, hamuje przemieszczanie się rybosomu wzdłuż mRNA, Infekcje bakteryjne Tyfus

ZAKŁÓCENIE SYNTEZY BIAŁEK TETRACYKLINY – szeroki zakres działania, Aureomycyna – działa na bakterie G+ jak i G-, hamuje syntezę białek wiążąc się z mniejsza podjednostka rybosomów (30S), zapobiega wiązaniu się aminoacylo-tRNA, następuje brak oddziaływanie kodon-antykodon i zahamowane zostaje uwalnianie białek. MAKROLIDY Erytromycyna – najbardziej znany metabolit wytwarzany przez promieniowca Streptomyces erytreus. Mechanizm działania polega na wiązaniu się z podjednostką 50S rybosomów, hamując przemieszczanie się rybosomów Zastosowanie: Choroba legionistów

MECHANIZM DZIAŁANIA PRZECIWBAKTERYJNEGO ANTYBIOTYKÓW

LEKI CHOLINERGICZNE I ANTYCHOLINERGICZNE Leki cholinergiczne i antycholinergiczne to leki działające na ośrodkowy OUN i obwodowy układ nerwowy. Najważniejszym neuroprzekaźnikiem w cholinergicznym układzie nerwowym jest ACETYLOCHOLINA. Leki cholinergiczne i antycholinergiczne to leki zaprojektowane jako agoniści (zastępują) lub antagoniści (blokują) naturalne neuroprzekaźniki- acetylocholinę. Acetylocholina sama nie ma obecnie zastosowania leczniczego ze względu na nieswoiste, zbyt toksyczne i bardzo krótkie działanie

MECHANIZM DZIAŁANIA ACETYLOCHOLINY ACETYLOCHOLINA (ACh) – organiczny związek chemiczny, neuromediator (neuroprzekaźnik) syntetyzowany w neuronach cholinergicznych. Prekursorem acetylocholiny jest cholina, która przenika z przestrzeni międzykomórkowej do wnętrza neuronów. Cholina ulega przekształceniu do acetylocholiny przy udziale enzymu acetylotransferazy cholinowej. Powstała acetylocholina jest uwalniana z zakończeń presynaptycznych do przestrzeni synaptycznej przez dopływające impulsy nerwowe Uwolniona acetylocholina działa na receptory cholinergiczne znajdujące się w zakończeniach postsynaptycznych (drugiej komórki nerwowej) Acetylocholina jest bardzo szybko rozkładana przez enzym acetylocholinesterazę.

RECEPTORY CHOLINERGICZNE Wyróżniamy dwa rodzaje typów receptorów cholinergicznych: Nikotynowe (mięśnie szkieletowe i synapsy włókien nerwowych) Nikotyna (obecna w tytoniu) – działa jak agonista acetylocholiny, ale wywołuje odmienne efekty fizjologiczne Muskarynowe (mięśnie gładkie i mięsień sercowy), aktywują białko G znanych jest 5 typów tego receptora M1-M5, u człowieka (M1-M4) Muskaryna – (występująca w trujących grzybach) – także agonista acetylocholiny

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW MUSKARYNOWYCH Antagoniści receptorów muskarynowych – to leki które wiążą się z receptorem muskarynowym ale go nie „włączają”, uniemożliwiają wiązanie naturalnego neuroprzekaźnika do receptora, np. acetylocholiny Antagoniści działając na receptor muskarynowy powodują: Zmniejszenie perystaltyki jelit Rozszerzenie źrenicy oka Rozkurcz mięśni gładkich Zmniejszenie wydzielania soku żołądkowego Przykłady: Atropina, stosowana w zatruciach Skopolamina, stosowana w chorobie lokomocyjnej

ATROPINA I JEJ DZIAŁANIE ATROPINA - jest alkaloidem występującym głównie w roślinie pokrzyku wilczej jagodzie (Atropa belladonna) jest to substancja zaliczana do leków cholinergicznych, jest konkurencyjnym antagonistą receptorów muskarynowych i konkuruje z acetylocholiną o wiązanie z tymi receptorami, tego powodu znosi działanie acetylocholiny MECHANIZM DZIAŁANIA: Atropina wiąże się z receptorem muskarynowym M2, powodując jego zablokowanie Uniemożliwia to wiązanie acetylocholiny z receptorem Ma to wpływ na przewodnictwo impulsów nerwowych do mięśni gładkich jelit (zwalnia perystaltykę), dróg moczowych (rozkurcz mięśni)

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW NIKOTYNOWYCH Antagoniści receptorów nikotynowych – leki które wiążą się z receptorem nikotynowym, powodując jego zablokowanie, W terapii znaczenie mają leki działające jak antagoniści receptorów znajdujących się na połączeniach nerwowo-mięśniowych, Blokują one przewodnictwo nerwowo-mięśniowe Kurrara i tubokuraryna – stosowane dawniej do rozluźniania mięśni (blokery nerwowo-mięśniowe), dość toksyczne i dziś niepożądane Dekametonium, pankuronium, wakuronium – rzadko obecnie stosowane

INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY Najbardziej obecnie preferowane leki cholinergiczne. Inhibitory acetylocholinesterazy – to grupa leków które blokują enzym acetylocholinesterazę. Mają działanie podobne jak agoniści receptorów cholinergicznych. MECHANIZM DZIAŁANIA: zablokowanie enzymu acetylocholinesterazy (inhibicja odwracalna lub nieodwracalna) brak rozkładu acetylocholiny, która ponownie aktywuje receptor cholinergiczny, Zastosowanie kliniczne: karbaminiany, związki fosforoorganiczne

LEKI ADRENERGICZNE Leki adrenergiczne, to leki działające na obwodowy i ośrodkowy układ nerwowy (układ adrenergiczny). Najważniejszym przekaźnikiem chemicznym jest noradrenalina i adrenalina (naturalne przekaźniki chemiczne które „włączają” receptory w układzie adrenergicznym, ogólne efekty działania są takie same). Są dwa główne typy receptorów adrenergicznych (oba sprzężone z białkiem G): α –adrenoreceptory (α1, α2), skurcz mięśni gładkich β-adrenoreceptory (β1, β2), rozkurcz mięśni gładkich Noradrenalina działa na wszystkie typy i podtypy tych receptorów. Zaprojektowane leki adrenergiczne będą działać selektywnie na poszczególne typy tych receptorów.

LEKI ADRENERGICZNE Przekaźniki adrenergiczne – adrenalina i noradrenalina należą do katecholamin (nazwa pochodzi od pierścienia katecholu) METABOLIZM KATECHOLAMIN: Biosynteza katecholamin jest kontrolowana przez enzym hydroksylazę tyrozynową (jest kilkuetapowa) Metabolizm katecholamin ma miejsce w komórkach peryferyjnych, z udziałem 2 enzymów: Monoaminooksydazy (MAO), Katecholo-O-metylotransferazy (COMT) Końcowym produktem działania obu enzymów jest kwas karboksylowy wydalany z organizmu

MECHANIZM DZIAŁANIA NORADRENALINY Noradrenalina jest biosyntetyzowana z zakończeniach włókien nerwowych i magazynowana w pęcherzykach błonowych Impuls nerwowy powoduje otwarcie kanałów jonowych Na+ Pęcherzyki łączą się z błoną komórkową, uwolniona zostaje noradrenalina Łączy się z receptorami adrenergicznymi komórki docelowej (np. mięśniowej), indukując odpowiedź komórkową Przy udziale specyficznych białek transportujących noradrenalina powraca do zakończeń nerwowych i cykl się powtarza

AGONIŚCI ADRENERGICZNI Leki działające jak agoniści adrenergiczni (aktywacja receptorów adrenergicznych) stosowane są najczęściej w leczeniu astmy. Aktywacja β-adrenoreceptorów powoduje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli i rozszerzenie dróg oddechowych Izoprenalina Izoeteryna Salbutamol – najpopularniejszy środek przeciwastmatyczny ADRENALINA – agonista dla całego układu adrenergicznego, stosowana w nagłych sytuacjach jak np. zatrzymanie akcji serca, w miejscowym znieczuleniu (obkurcza naczynia krwionośne)

ANTAGONIŚCI ADRENERGICZNI Leki działające jak antagoniści adrenergiczni (blokada receptorów adrenergicznych) stosowane są w leczeniu duszności bolesnej i nadciśnienia. Zablokowane α-receptory adrenergiczne działają na α-receptory naczyń krwionośnych powodując rozkurcz mięśni gładkich, rozszerzanie naczyń krwionośnych, spadek ciśnienia krwi. Zablokowane β-receptory adrenergiczne działają na β -receptory w sercu, powodując zwolnienie akcji serca i zmniejszenie siły skurczu Blokery β-receptorów adrenergicznych wywierają również szereg działań w innych częściach organizmu, w efekcie dochodzi do obniżenia ciśnienia (np. propranolol, atenolol)

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE - OPIOIDY OPIOIDY - grupa substancji działających na receptory opioidowe. Mogą to być: naturalnie występujące w ludzkim organizmie peptydy, (endorfiny, enkefaliny) leki przeciwbólowe (alkaloidy opium oraz ich pochodne, np. kodeina, morfina, oraz heroina) MECHANIZM DZIAŁANIA: Opioidy oddziałują na receptory opioidowe znajdujące się w ośrodkowym układzie nerwowym. Główne typy to: μ (mi), κ (kappa), δ (delta); Aktywacja receptorów μ i κ skutkuje głównie działaniem przeciwbólowym, podczas gdy rola receptorów δ została najmniej poznana

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE – ALKALOIDY OPIUM MORFINA – główny składnik aktywny opium, najskuteczniejszy środek przeciwbólowy znany w medycynie. MECHANIZM DZIAŁANIA MORFINY: Morfina łączy się z receptorami opioidowymi μ i κ Receptor μ – morfina łącząc się z tym receptorem indukuje: zmianę jego kształtu i otwarcie kanałów jonowych w błonie komórkowej jony K+ wypływają na zewnątrz komórki zmniejsza się dopływ jonów Ca+ do zakończeń nerwowych zmniejsza się uwalnianie neuroprzekaźników „zamknięcie” włókna nerwowego i blokada informacji bólu

AMFETAMINA I JEJ WPŁYW organiczny związek chemiczny o silnym działaniu psychotropowym, pobudzający ośrodkowy układ nerwowy uwalnia neuroprzekaźniki (noradrenalinę i dopaminę) z zakończeń nerwowych i blokuje ich wychwyt zwrotny, jest mieszaniną dwóch odmian prawoskrętnej i lewoskrętnej które różnią się działaniem fizjologicznym amfetamina

MECHANIZM DZIAŁANIA AMFETAMINY amfetamina jest przenoszona przez transporter dopaminy DAT do wnętrza synapsy nerwowej, po wniknięciu do synapsy jest przenoszona do pęcherzyków synaptycznych przy udziale VMAT (pęcherzykowy transporter amin) amfetamina współzawodniczy z dopaminą o DAT, dlatego dopamina jest wolniej resorbowana do komórek nerwowych i szybciej usuwana z synapsy wskutek tego zwiększa się aktywność układu nerwowego i w efekcie pobudzany jest cały organizm

KOKAINA I JEJ WPŁYW Alkaloid otrzymywany z liści krasnodrzewu pospolitego (Erythroxylon coca) potocznie znanego jako koka. Kokaina hamuje wychwytywanie noradrenaliny w obwodowym układzie nerwowym, następstwem jest wzrost noradrenaliny w synapsach nerwowych Kokaina hamuje transporter dopaminy (DAT), co zwiększa usuwanie dopaminy z synapsy, ma to wpływ na pobudzenie psychoruchowe, uczucie euforii, omamy W czasie żucia liści koka do układu krwionośnego zostaje zaabsorbowana kokaina, działająca głównie na receptory adrenergiczne zwiększając aktywność układu adrenergicznego Żucie liści koka było sposobem Inków na zwiększenie swojej wytrzymałości i tłumienie głodu

NITROGLICERYNA I JEJ WPŁYW NITROGLICERYNA (triazotan gliceryny) substancja, która powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, powszechnie stosowana jako lek w leczeniu dławicy piersiowej MECHANIZM DZIAŁANIA NITROGLICERYNY: nitrogliceryna jest rozkładana przez transferazę-S-glutationu uwalnia się jon azotynowy NO2-, następnie przekształcany do tlenku azotu (NO) powoduje aktywację cyklazy guanylowej, enzymu który produkuje cGMP, wzrost stężenia cGMP jest pierwszym krokiem do rozszerzenia naczyń krwionośnych

GLIKOZYDY NASERCOWE Podgrupa glikozydów mająca zdolność pobudzania pracy serca, zwiększają siłę skurczu mięśnia sercowego, a jednocześnie obniżają częstość tego skurczu. Zalicza się tu: kardenolidy oraz glikozydy bufadienolidowe MECHANIZM DZIAŁANIA: glikozydy nasercowe hamują działanie pompy sodowo-potasowej Na+/K+ ATP-azy w komórkach mięśnia sercowego powoduje to zwiększenie stężenia wewnątrzkomórkowego sodu i wapnia, co prowadzi do zwiększenia siły skurczów serca

LEKI WPŁYWAJĄCE NA ŚLUZÓWKĘ ŻOŁĄDKA W normalnych warunkach, błona śluzowa dwunastnicy i żołądka jest chroniona przed uszkodzeniem przez kwas solny, naruszenie bariery ochronnej powoduje uszkodzenie tych organów (wrzody żołądka i dwunastnicy) INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ – grupa leków których działanie polega na zahamowaniu wytwarzania kwasu solnego przez enzym ATPazę zależną od K+ i H+ (H+/K+ ATPaza), znajdującą się w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka. Enzym ten nazywany jest pompą protonową, odpowiada za transport jonów wodorowych H+ do światła żołądka,

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol – organiczny związek chemiczny, najstarszy lek z grupy inhibitorów pompy protonowej, zmniejszający wydzielanie do światła żołądka jonów wodorowych. Omeprazol jest pochodną benzymidazolu. MECHANIZM DZIAŁANIA: nieodwracalnie blokuje grupę cystynową pompy protonowej (K+/H+ ATP-aza). w efekcie zmniejsza się wydzielania do światła żołądka jonów wodorowych, co powoduje zmniejszenie kwaśności soku żołądkowego. jest stosowany głównie w terapii choroby wrzodowej.

LEKI PRZECIWWYMIOTNE Leki przeciwwymiotne to bardzo duża i zróżnicowana grupa leków. Antagoniści receptorów serotoninowych – blokują receptory serotoninowe w ośrodkowym układzie nerwowym Antagoniści receptorów dopaminergicznych D2 w mózgu – neuroleptyki (metaklopramid) Kannaboidy – stosowane w chemioterapii Cholinolityki – antagoniści receprorów muskarynowych - skopolamina Oprócz specyficznych własność leki przeciwwymiotne mają duże znaczenie działając nieswoiści (uspokajająco)

LEKI ZNIECZULAJĄCE Leki znieczulające dzielimy na: Leki znieczulenia ogólnego (dożylne) szybkie i trwałe znieczulenia – katamina działająca bezpośrednio na receptor GABA, Leki znieczulające wziewne – podtlenek azotu, Benzodiazepiny – działajace na recepror benzodiazepinowy Receptor GABA – receptor błonowy neuronów wiążący kwas-γ aminomasłowy (GABA) aminokwas hamujący, Receptor GABA jest związany z kanałem chlorkowym, aktywacja receptora powoduje otwarcie kanału jonowego, co z kolei skutkuje zwiększeniem napływu jonów chlorkowych do wnętrza komórki. napływ jonów Cl- powoduje wzrost różnicy potencjałów po obu stronach błony, czyli jej hiperpolaryzację, utrudnione zostaje przekazywanie informacji w układzie nerwowym jonotropowy GABA A i powiązany z białkiem G - GABA B

LEKI ZNIECZULAJĄCE Receptor GABA oprócz miejsca wiążącego GABA, posiada również domeny rozpoznające anestetyki, benzodiazepiny tzw. receptor benzodiazepinowy (BDZ) RECEPTOR BENZODIAZEPINOWY – rodzaj receptora błonowego, który jest częścią większego kompleksu - receptora GABA, z receptorem BZD łączą się benzodiazepiny, anestetyki wziewne, barbiturany, neurosteroidy największa liczba tych receptorów występuje w korze mózgu. pobudzenie tego receptora powoduje stymulację receptora GABA i nasilenie działania neuroprzekaźnika hamującego – GABA (kwasu aminomasłowego) następuje otwarcie sprzężonych z receptorem GABAA kanałów chlorkowych, napływ Cl- do wnętrza neuronu i hiperpolaryzację błony neuronu Efekt to zahamowanie pobudzenia neuronu.

RECEPTOR GABA

LEKI PRZECIWLĘKOWE LEKI ANKSJOLITYCZNE, anksjolityki (popularne benzodiazepiny) - grupa leków psychotropowych o zróżnicowanej budowie chemicznej, działająca na przekaźnictwo impulsów nerwowych w OUN, powodująca działanie zmniejszające lęk, niepokój, napięcie emocjonalne. Leki dodatkowo mają też działanie uspokajające i nasenne. Mechanizm działania wiąże się z pobudzeniem receptora benzodiazepinowego (BDZ), otwarciem kanałów jonowych, napływem jonów Cl- do komórki nerwowej Procesy te prowadzą do zmniejszenia pobudliwości neuronów i zahamowania przewodzenia impulsów, co objawia się działaniem uspokajającym i nasennym.

LEKI PRZECIWLĘKOWE Poszczególne leki z tej grupy różnią się powinowactwem do receptora BDZ, czasem i siłą działania oraz profilem. Wśród benzodiazepin można wyróżnić leki: o zaznaczonym charakterze nasennym/uspokajającym (flunitrazepam, nitrazepam, estazolam) o silniejszym działaniu przeciwlękowym (medazepam, prazepam, alprazolam, o silniejszym działaniu przeciwdrgawkowym (diazepam, klonazepam). Benzodiazepiny są pozbawione wielu wad leków uspokajająco-nasennych poprzedniej generacji (np. barbituranów, praktycznie wycofanych już z użycia w Polsce, ze względu na swoją toksyczność)

LEKI PRZECIWPADACZKOWE - ANTYLEPTYCZNE ANTYLEPTYKI - to leki stosowane w leczeniu padaczki (epilepsji). Padaczka polega na samorzutnym wyładowywaniu się neuronów w pewnych rejonach OUN, MECHANIZM DZIAŁANIA: stabilizują błony komórkowe neuronów przeciwdziałając rozprzestrzenianiu się impulsów wpływają na czynność pompy Na+/K+ zlokalizowanej w błonie komórkowej, lub blokują kanały jonowe, najczęściej Na+. neurony są niezdolne do depolaryzacji i wywoływania potencjału czynnościowego. przywracają równowagę pomiędzy ilością neuroprzekaźników pobudzających i hamujących zwiększają ilości GABA - naturalnej substancji zatrzymującej przewodzenie impulsu, lub wpływają na powinowactwo GABA do receptorów GABA-ergicznych (przekaźnictwo hamujące), co zwiększa efektywność jego działania.

LEKI MOCZOPĘDNE DIURETYKI - grupa leków, których działanie polega na zwiększaniu objętości wydalanego moczu, czyli zwiększaniu diurezy. MECHANIZM DZIAŁANIA – opiera się na powodowaniu wzrostu wydalania jonów sodowych (Na+) co zwiększa wydalania wody z organizmu. Diuretyki blokują poszczególne etapy filtracji i zwrotnej resorpcji jonów sodu w kanalikach nerkowych. Spowodowany działaniem leków wzrost stężenia Na+ w świetle kanalików powoduje pozostanie w nich wody, która jest następnie wydalana z moczem.

DIURETYKI TIAZYDY (hydrochlorotiazyd) hamują zwrotne wchłanianie jonów Na+ i Cl- w części dystalnej kanalika nerkowego, zwiększają wydzielanie jonów K+ oraz Ca2+ wzmagają produkcje moczu, jednocześnie obniżają ciśnienie krwi

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ