Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Leki przeciwnowotworowe Anna Wiela-Hojeńska, Krystyna Orzechowska-Juzwenko Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Leki przeciwnowotworowe Anna Wiela-Hojeńska, Krystyna Orzechowska-Juzwenko Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu."— Zapis prezentacji:

1 Leki przeciwnowotworowe Anna Wiela-Hojeńska, Krystyna Orzechowska-Juzwenko Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu

2 Chemioterapia podstawowa metoda leczenia nowotworów rozsianych oraz metoda wspomagająca leczenie nowotworów ograniczonych

3 Zasady współczesnego leczenia nowotworów Leczenie należy rozpoczynać jak najwcześniej Leczenie należy rozpoczynać jak najwcześniej Należy dążyć do maksymalnego zniszczenia populacji komórek nowotworowych Należy dążyć do maksymalnego zniszczenia populacji komórek nowotworowych Stosować największe tolerowane dawki leków z przerwami Stosować największe tolerowane dawki leków z przerwami Terapia powinna wybiórczo niszczyć tkankę nowotworową z minimalnym i odwracalnym uszkodzeniem prawidłowych tkanek chorego Terapia powinna wybiórczo niszczyć tkankę nowotworową z minimalnym i odwracalnym uszkodzeniem prawidłowych tkanek chorego

4 Zasady współczesnego leczenia nowotworów Racjonalna chemioterapia wymaga uwzględnienia wpływu leków cytostatycznych na cykl komórkowy (okres od jednego do drugiego podziału komórki) Racjonalna chemioterapia wymaga uwzględnienia wpływu leków cytostatycznych na cykl komórkowy (okres od jednego do drugiego podziału komórki) G 1 - faza wzrostu; S – faza aktywnej syntezy DNA; G 2 – faza wzrostu; M – faza mitozy G 1 - faza wzrostu; S – faza aktywnej syntezy DNA; G 2 – faza wzrostu; M – faza mitozy pod względem ingerencji w proliferację komórkową wyróżniamy leki – nieswoiste; swoiste dla cyklu (niszczące komórki znajdujące się w cyklu komórkowym, słabiej działające na fazę G 0 – fazę nieproliferacji); swoiste dla fazy pod względem ingerencji w proliferację komórkową wyróżniamy leki – nieswoiste; swoiste dla cyklu (niszczące komórki znajdujące się w cyklu komórkowym, słabiej działające na fazę G 0 – fazę nieproliferacji); swoiste dla fazy

5 Zasady współczesnego leczenia nowotworów Ustalając leczenie należy brać pod uwagę nie tylko rodzaj nowotworu ale także charakterystykę jego wzrostu, stopień zaawansowania procesu rozrostowego Ustalając leczenie należy brać pod uwagę nie tylko rodzaj nowotworu ale także charakterystykę jego wzrostu, stopień zaawansowania procesu rozrostowego Od początku do końca choroby należy prowadzić terapię wspomagającą i ochronną Od początku do końca choroby należy prowadzić terapię wspomagającą i ochronną Terapia wielolekowa (polichemioterapia) daje lepsze wyniki niż stosowanie pojedynczych leków Terapia wielolekowa (polichemioterapia) daje lepsze wyniki niż stosowanie pojedynczych leków

6 Zasady współczesnego leczenia nowotworów Chemioterapia monitorowana stężeniami cytostatyków w organizmie Chemioterapia monitorowana stężeniami cytostatyków w organizmie Farmakogenetyczne aspekty optymalizacji chemioterapii nowotworów Farmakogenetyczne aspekty optymalizacji chemioterapii nowotworów Chronoterapia Chronoterapia Chemioprewencja (polega na hamowaniu i odwracaniu molekularnego i komórkowego procesu karcynogenezy – retinoidy, witamina E, witamina C, selen, kwas foliowy) Chemioprewencja (polega na hamowaniu i odwracaniu molekularnego i komórkowego procesu karcynogenezy – retinoidy, witamina E, witamina C, selen, kwas foliowy)

7 Podział leków przeciwnowotworowych leki alkilujące leki alkilujące antymetabolity kwasu foliowego, pirymidyn i puryn, analogi nukleozydów antymetabolity kwasu foliowego, pirymidyn i puryn, analogi nukleozydów topoizomerazo-aktywne leki topoizomerazo-aktywne leki antybiotyki cytostatyczne antybiotyki cytostatyczne alkaloidy alkaloidy taksany taksany lignany lignany enzymy enzymy hormony hormony inne leki przeciwnowotworowe inne leki przeciwnowotworowe

8 Leki alkilujące mechanizm działania: tworzenie wiązań kowalencyjnych z grupami funkcyjnymi DNA (fosforanowymi, aminowymi, sulfhydrylowymi, hydroksylowymi, imidazolowymi) oraz z adeniną, cytozyną, guaniną, atomami tlenu i azotu, zahamowanie wzrostu komórek oraz ich zdolności do podziału i różnicowania się działają nieswoiście niszczą komórki znajdujące się w okresie fazy podziału uszkadzają granulocyty i limfocyty w ciągu 8 h od podania dużej dawki po 2-3 tygodniach występuje erytrocytopenia i trombocytopenia szpik regeneruje się po 4-6 tyg. od zakończenia ostatniego cyklu

9 Leki alkilujące Pochodne iperytu azotowego (bis-chloroetyloaminy) –chlormetyna, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan Pochodne etylenoiminy –tiotepa Estry kwasu sulfonowego –busulfan Pochodne nitrozomocznika –karmustyna, lomustyna, semustyna, fotemustyna, bendamustyna, streptozocyna Triazeny –dakarbazyna, temozolomid Inne –cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna

10 Antymetabolity hamują syntezę DNA, RNA i białek w szybko dzielących się komórkach nowotworowych swoiste fazowo, zabijają komórki w fazie S

11 Antymetabolity Antagoniści kwasu foliowego –metotreksat, edatreksat, trimetreksat, raltitreksed, pemetreksed Antagoniści pirymidyn –fluorouracyl, kapecytabina, uracyl + tegafur, eniluracyl Antagoniści puryn –merkaptopuryna Analogi nukleozydów – cytarabina, azacytydyna, gemcytabina, fludarabina, kladrybina, pentostatyna

12 Topoizomerazo-I-aktywne leki działają w czasie wszystkich faz cyklu, niezależnie od szybkości wzrostu nowotworu kamptotecynairinotekantopotekan

13 Antybiotyki cytostatyczne Antracykliny –I generacji daunorubicyna, doksorubicyna –Il generacji aklarubicyna, epirubicyna, zorubicyna, mitoksantron, pirarubicyna, walrubicyna daktinomycynaplikamycynableomycynapeplomycynamitomycyna

14 Alkaloidy winkrystyna, winblastyna, windezyna, winorelbinaTaksany paklitaksel, docetaksel Lignany etopozyd, tenipozyd Enzymyasparaginaza

15 Hormonoterapia nowotworów wymagających do swego wzrostu hormonów wytwarzanych przez narządy, w których ma miejsce rozrost nowotworowy opiera się na zmianie środowiska hormonalnego w tkankach nowotworowych, co wpływa hamująco na wzrost nowotworu

16 Hormony Glikokortykosteroidy Hormony płciowe –estrogeny, androgeny antyestrogeny, antyandrogeny, progestyny, analogi lutropiny Inhibitory aromatazy –aminoglutetimid –II generacji formestan, anastrozol, letrozol, worozol –III generacji eksemestan

17 Inne leki przeciwnowotworowe hydroksykarbamidprokarbazynamitotanaltretaminaamsakrynarazoksaneliptyniumbizantrentretinoinamiltefosyna

18 Immunoterapia polega na postępowaniu zmierzającym do pobudzenia obrony immunologicznej organizmu

19 Terapia genowa najnowocześniejsza, działająca na struktury molekularne, metoda leczenia nowotworów opiera się na ingerencji w proces rozwoju nowotworu polegający na aktywacji onkogenów i inaktywacji genów przeciwnowotworowych

20 Inhibitory matriksmetaloproteinaz m atriksmetaloproteinazy należą do rodziny enzymów zaangażowanych w proces degradacji macierzy (matrix) zewnątrzkomórkowej m atriksmetaloproteinazy należą do rodziny enzymów zaangażowanych w proces degradacji macierzy (matrix) zewnątrzkomórkowej destrukcja zewnątrzkomórkowej macierzy może ułatwiać inwazję nowotworu destrukcja zewnątrzkomórkowej macierzy może ułatwiać inwazję nowotworu zahamowanie aktywności matriksmetaloproteinaz utrudnia inwazję nowotworu, upośledza unaczynienie tkanki nowotworowej, prowadzi do hamowania procesu angiogenezy i powstawania przerzutów zahamowanie aktywności matriksmetaloproteinaz utrudnia inwazję nowotworu, upośledza unaczynienie tkanki nowotworowej, prowadzi do hamowania procesu angiogenezy i powstawania przerzutów do najbardziej znanych inhibitorów matriksmetaloproteinaz należą: marimastat, batimastat i prinomastat do najbardziej znanych inhibitorów matriksmetaloproteinaz należą: marimastat, batimastat i prinomastat

21 Modulatory przekazu sygnałów związki te w różny sposób hamują przekazywanie sygnałów odpowiedzialnych za proces proliferacji i różnicowania komórek nowotworowych i dzięki temu zapobiegają rozrostowi tkanki nowotworowej związki te w różny sposób hamują przekazywanie sygnałów odpowiedzialnych za proces proliferacji i różnicowania komórek nowotworowych i dzięki temu zapobiegają rozrostowi tkanki nowotworowej do modulatorów przekazu sygnałów należą: imatinib i gefitinib do modulatorów przekazu sygnałów należą: imatinib i gefitinib

22 Przeciwciała monoklonalne –rituksumab –trastuzumab –gemtuzumab –cetuksimab –bewacizumab ich działanie jest skierowane przeciwko antygenom obecnym w komórkach nowotworowych

23 Znaczny postęp w leczeniu nowotworów stanowi chemioterapia wielolekowa, polegająca na stosowaniu najbardziej odpowiednich dla danego nowotworu kombinacji leków cytostatycznych, podawanych w odpowiedniej sekwencji

24 Skojarzona chemioterapia przeciwnowotworowa Rodzaj nowotworu LekiZestaw Ostra białaczka limfatyczna Cyklofosfamid, daunorubicyna, winkrystyna, asparaginaza, prednizon CDVAP Nieziarniczy chłoniak złośliwy Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon CHOP Rak piersi Cyklofosfamid, metotreksat, fluorouracyl CMF Nowotwory mózgu Prokarbazyna, lomustyna, winkrystyna PCV

25 Główny cel postępowania leczniczego w chorobach nowotworowych wyprowadzenie chorego z ewolucyjnej fazy choroby oraz jak najdłuższe utrzymanie uzyskanej poprawy, co pozwala na przedłużenie życia i zachowanie sprawności chorego

26 Leki zmniejszające toksyczność leków przeciwnowotworowych Leki przeciwwymiotne (ondansetron – Zofran, tropisetron – Navoban, granisetron – Kytril, palonosetron – Aloxi, ramosetron – Nasea) Lek zapobiegający kardiotoksycznemu działaniu antybiotyków antracyklinowych – deksrazoksan – Cardioxane Lek zapobiegający niepożądanym działaniom cisplatyny – amifostyna Lek zapobiegający niepożądanym działaniom cyklofosfamidu i ifosfamidu na pęcherz moczowy – mesna – Uromiteksan Lek zmniejszający toksyczny wpływ metotreksatu na szpik kostny i błonę śluzową przewodu pokarmowego – folinian wapniowy - leukoworyna

27 Kierunki optymalizacji leczenia nowotworów Chemioterapia monitorowana stężeniami cytostatyków w organizmie Chemioterapia monitorowana stężeniami cytostatyków w organizmie Farmakogenetyczne aspekty chemioterapii przeciwnowotworowej Farmakogenetyczne aspekty chemioterapii przeciwnowotworowej Chronoterapia Chronoterapia

28 Terapia monitorowana stężeniami leków w płynach organizmu (Therapeutic Drug Monitoring - TDM) działanie zmierzające do takiego dawkowania leku u chorego, aby uzyskane stężenia mieściły się w zakresie przedziału terapeutycznego

29 Istota terapii monitorowanej stężeniem leku zależność między działaniem farmakologicznym a stężeniem substancji leczniczej we krwi lub w innym dostępnym do analizy materiale biologicznym

30 Czynniki warunkujące skuteczność terapeutycznego monitorowania leków wykorzystywanie zasad farmakokinetyki wykorzystywanie zasad farmakokinetyki łączne analizowanie otrzymanego wyniku łączne analizowanie otrzymanego wyniku z obserwacją stanu klinicznego chorego kontrolowanie innymi dostępnymi metodami działania farmakologicznego stosowanych leków kontrolowanie innymi dostępnymi metodami działania farmakologicznego stosowanych leków

31 Przyczyny ograniczonego zastosowania terapeutycznego monitorowania leków w onkologii w przypadku większości leków przeciwnowotworowych brak danych dotyczących zależności między ich stężeniem we krwi i w tkance nowotworowej a działaniem farmakologicznym w przypadku większości leków przeciwnowotworowych brak danych dotyczących zależności między ich stężeniem we krwi i w tkance nowotworowej a działaniem farmakologicznym skutki działania cytostatyków mogą być oceniane dopiero po długim okresie obserwacji skutki działania cytostatyków mogą być oceniane dopiero po długim okresie obserwacji istnieje duże zróżnicowanie wrażliwości chorych na te same dawki leków istnieje duże zróżnicowanie wrażliwości chorych na te same dawki leków

32 Przyczyny ograniczonego zastosowania terapeutycznego monitorowania leków w onkologii istnieją znaczne różnice wewnątrz- istnieją znaczne różnice wewnątrz- i międzyosobnicze w zakresie farmakokinetyki leków przeciwnowotworowych w zależności od okresu choroby i wielkości stosowanej dawki właściwości farmakokinetyczne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne cytostatyków nie zostały w pełni poznane, jak również zależność pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a skutecznością ich działania

33 Przyczyny ograniczonego zastosowania terapeutycznego monitorowania leków w onkologii leki przeciwnowotworowe często są podawane leki przeciwnowotworowe często są podawane z przerwami, co utrudnia uzyskanie stężenia stacjonarnego zapewniającego równowagę między stężeniem leku we krwi a jego działaniem na receptor stosowanie chemioterapii wielolekowej może prowadzić do interakcji, zmieniających zależność między stężeniem cytostatyków we krwi a obserwowanym efektem farmakologicznym stosowanie chemioterapii wielolekowej może prowadzić do interakcji, zmieniających zależność między stężeniem cytostatyków we krwi a obserwowanym efektem farmakologicznym

34 Metotreksat (MTX) antagonista kwasu foliowego cytostatyk z grupy antymetabolitów silnie hamuje dehydrogenazę tetrahydrofolianową oraz syntetazę tymidylanową, zaburza syntezę DNA, RNA, białek silnie hamuje dehydrogenazę tetrahydrofolianową oraz syntetazę tymidylanową, zaburza syntezę DNA, RNA, białek stosowany w ostrej białaczce limfoblastycznej, szpikowej, oponowej postaci białaczki, raku piersi, jajnika, płuca, nowotworach litych głowy, szyi stosowany w ostrej białaczce limfoblastycznej, szpikowej, oponowej postaci białaczki, raku piersi, jajnika, płuca, nowotworach litych głowy, szyi

35 Metotreksat stosowany zakres dawek – 0,5 do 88 g/m² p.c. stosowany zakres dawek – 0,5 do 88 g/m² p.c. ze względu na dużą toksyczność terapię monitorowaną jego stężeniami w organizmie należy prowadzić u wszystkich chorych otrzymujących lek ze względu na dużą toksyczność terapię monitorowaną jego stężeniami w organizmie należy prowadzić u wszystkich chorych otrzymujących lek w przypadku stosowania małych dawek MTX postępowanie to może być zaniechane w przypadku stosowania małych dawek MTX postępowanie to może być zaniechane

36 Wskazania do monitorowania stężeń metotreksatu (MTX) leczenie dużymi dawkami leku z ochroną folinianem wapniowym leczenie dużymi dawkami leku z ochroną folinianem wapniowym współistniejąca niewydolność wątroby, nerek, obecność płynu wysiękowego w jamach ciała współistniejąca niewydolność wątroby, nerek, obecność płynu wysiękowego w jamach ciała równoczesne stosowanie innych leków nasilających toksyczność cytostatyku równoczesne stosowanie innych leków nasilających toksyczność cytostatyku

37 Terapeutyczne monitorowanie MTX dla MTX nie ma ustalonego jednoznacznie przedziału stężeń terapeutycznych dla MTX nie ma ustalonego jednoznacznie przedziału stężeń terapeutycznych dla komórek nowotworowych stężenia dla komórek nowotworowych stężenia MTX > 1 mol/L są uważane za cytotoksyczne efekt cytotoksyczny MTX zależy od jego stężenia w surowicy, czasu ekspozycji na lek i od odsetka komórek znajdujących się w fazie S (faza aktywnej syntezy DNA) efekt cytotoksyczny MTX zależy od jego stężenia w surowicy, czasu ekspozycji na lek i od odsetka komórek znajdujących się w fazie S (faza aktywnej syntezy DNA)

38 Terapeutyczne monitorowanie MTX n iebezpieczeństwo nawrotu choroby jest tym mniejsze, im większe jest stężenie w stanie stacjonarnym n iebezpieczeństwo nawrotu choroby jest tym mniejsze, im większe jest stężenie w stanie stacjonarnym u dzieci chorych na ostrą białaczkę, leczonych dużymi dawkami MTX w 24 h wlewie, niebezpieczeństwo nawrotu choroby jest mniejsze, gdy stężenie leku w stanie stacjonarnym > 16 mol/L u dzieci chorych na ostrą białaczkę, leczonych dużymi dawkami MTX w 24 h wlewie, niebezpieczeństwo nawrotu choroby jest mniejsze, gdy stężenie leku w stanie stacjonarnym > 16 mol/L oznaczanie stężeń i parametrów farmakokinetycznych MTX pozwala na ujawnienie chorych o dużym ryzyku toksyczności oznaczanie stężeń i parametrów farmakokinetycznych MTX pozwala na ujawnienie chorych o dużym ryzyku toksyczności zmniejszona eliminacja leku u chorych z okresem półtrwania dłuższym niż 3,5 h w czasie pierwszych 24 h po zakończeniu wlewu zmniejszona eliminacja leku u chorych z okresem półtrwania dłuższym niż 3,5 h w czasie pierwszych 24 h po zakończeniu wlewu

39 Terapeutyczne monitorowanie MTX oznaczenie stężenia metotreksatu umożliwia wykrycie przypadków, w których nie wystarcza standardowe dawkowanie folinianu wapniowego oraz pozwala określić możliwie najwcześniejszy moment zaniechania ochrony folinianem wapniowym oznaczenie stężenia metotreksatu umożliwia wykrycie przypadków, w których nie wystarcza standardowe dawkowanie folinianu wapniowego oraz pozwala określić możliwie najwcześniejszy moment zaniechania ochrony folinianem wapniowym jeśli stężenie cytostatyku w czasie 48 h po rozpoczęciu terapii jest > 1 mol/L, należy dawkę folinianu wapniowego zwiększać o 10 mg/m² co 3 h jeśli stężenie cytostatyku w czasie 48 h po rozpoczęciu terapii jest > 1 mol/L, należy dawkę folinianu wapniowego zwiększać o 10 mg/m² co 3 h

40 Terapeutyczne monitorowanie MTX jeśli stężenie jest > 10 mol/L dawkę folinianu wapniowego należy zwiększać o 100 mg/m 2 co 3 h jeśli stężenie jest > 10 mol/L dawkę folinianu wapniowego należy zwiększać o 100 mg/m 2 co 3 h postępowanie to utrzymuje się do czasu, gdy stężenie MTX zmniejszy się < 0,5 mol/L postępowanie to utrzymuje się do czasu, gdy stężenie MTX zmniejszy się < 0,5 mol/L następnie podaje się standardowe dawki do chwili, gdy stężenie leku zmniejszy się < 0,1 mol/L następnie podaje się standardowe dawki do chwili, gdy stężenie leku zmniejszy się < 0,1 mol/L

41 Terapeutyczne monitorowanie MTX zbyt późne włączenie do leczenia lub podanie zbyt małej dawki folinianu wapniowego może prowadzić do wystąpienia nieodwracalnych skutków toksycznych wywołanych przez cytostatyk zbyt późne włączenie do leczenia lub podanie zbyt małej dawki folinianu wapniowego może prowadzić do wystąpienia nieodwracalnych skutków toksycznych wywołanych przez cytostatyk zbyt długie stosowanie folinianu wapniowego w dużej dawce może istotnie zmniejszyć działanie przeciwnowotworowe MTX zbyt długie stosowanie folinianu wapniowego w dużej dawce może istotnie zmniejszyć działanie przeciwnowotworowe MTX

42 Stężenia krytyczne metotreksatu Dawka/czas trwania wlewu Czas od początku wlewu Stężenie 1/24420,5 1-15/20680,5 1,5-6/4520,5 2/2460,8 5/6780,05 8/4760,1 12/4720,2

43 Parametry wskazujące na wzmożone ryzyko toksyczności Parametr Czas od początku wlewu Wartość Klirens całkowity 24<30 AUC24>244 Objętość dystrybucji 24<8,35 Biologiczny okres półtrwania 24-48>3, >8, >12

44 Monitorowanie stężeń MTX powinno być rozpatrywane w kontekście całości obrazu klinicznego powinno być rozpatrywane w kontekście całości obrazu klinicznego konieczne jest prowadzenie systematycznych badań biochemicznych konieczne jest prowadzenie systematycznych badań biochemicznych podstawowy zestaw badań laboratoryjnych, które powinny być wykonane obejmuje: stężenie kreatyniny, mocznika, fibrynogenu, sodu, potasu, chloru, bilirubiny, aktywność enzymów wątrobowych, liczbę w krwi obwodowej leukocytów, granulocytów, płytek krwi, hematokryt, parametry równowagi kwasowo- zasadowej, pomiar dobowej ilości moczu podstawowy zestaw badań laboratoryjnych, które powinny być wykonane obejmuje: stężenie kreatyniny, mocznika, fibrynogenu, sodu, potasu, chloru, bilirubiny, aktywność enzymów wątrobowych, liczbę w krwi obwodowej leukocytów, granulocytów, płytek krwi, hematokryt, parametry równowagi kwasowo- zasadowej, pomiar dobowej ilości moczu

45 Niepożądane działania metotreksatu uszkodzenie szpiku uszkodzenie szpiku zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego nudności i wymioty nudności i wymioty biegunka biegunka wyłysienie wyłysienie zapalenie lub marskość wątroby zapalenie lub marskość wątroby

46 Niepożądane działania metotreksatu upośledzenie czynności nerek upośledzenie czynności nerek podrażnienie spojówek podrażnienie spojówek zaburzenia czynności OUN zaburzenia czynności OUN uczulenie uczulenie zapalenie płuc – reakcja nadwrażliwości zapalenie płuc – reakcja nadwrażliwości działanie teratogenne działanie teratogenne

47 Sposoby ochrony przed toksycznym działaniem MTX stosowanie karboksypeptydazy, asparaginazy stosowanie karboksypeptydazy, asparaginazy stosowanie folinianu wapniowego (Leukoworyny) – nie później niż 24 h po podaniu cytostatyku stosowanie folinianu wapniowego (Leukoworyny) – nie później niż 24 h po podaniu cytostatyku nawadnianie chorego nawadnianie chorego alkalizowanie moczu do pH>6,5 alkalizowanie moczu do pH>6,5

48 Interakcje metotreksatu Leki zastosowane równocześnie z MTX Rodzaj i następstwo interakcji Fenobarbital, ryfampicyna pobudzenie metabolizmu MTX, osłabienie działania NLPZ wypieranie MTX z połączeń z białkami krwi, zwiększenie toksyczności Salicylany, penicylina konkurencyjne hamowanie wydalania MTX przez kanaliki nerkowe, nasilenie działania, zwiększenie toksyczności Antybiotyki aminoglikozydowe, cisplatyna, cyklosporyna upośledzenie czynności nerek, zmniejszenie wydalania MTX, nasilenie działania, zwiększenie toksyczności

49 Genetycznie ukierunkowana terapia monitorowana łączne wykorzystanie farmakogenetyki i tradycyjnej terapii monitorowanej stężeniami leków w organizmie do zwiększania skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii

50 Genetycznie ukierunkowana terapia monitorowana oznaczanie fenotypu i genotypu chorego przed rozpoczęciem leczenia pozwala na modyfikację dawki a priori oznaczanie fenotypu i genotypu chorego przed rozpoczęciem leczenia pozwala na modyfikację dawki a priori

51 Genetycznie uwarunkowany polimorfizm metylotransferazy tiopuryny U osób z małą aktywnością TPMT, leczonych merkaptopuryną, tioguaniną, azatiopryną, w komórkach gromadzą się toksyczne metabolity (nukleotydy tioguaniny – TG) hamujące czynność szpiku kostnego i powodując mielosupresję.

52 Badania farmakogenetyczne genetycznie uwarunkowany polimorfizm metylotransferazy tiopuryny (TPMT- thiopurine S-methyltransferase) częstość występowania fenotypów TPMT w populacji kaukaskiej: ekstensywnych metabolizerów (EM) – 89% pośrednich metabolizerów (IM) – 11% słabych metabolizerów (PM) – 0,3%

53 Zwiększenie bezpieczeństwa stosowania leków o genetycznie uwarunkowanym metabolizmie oznaczanie genotypu TPMT – występowanie zmutowanych alleli TPMT*3A, TPMT*3B, TPMT*3C wymaga zmniejszenia dawki wymienionych leków dlaczego? dlaczego? ryzyko wystąpienia mielosupresji

54 Zwiększenie bezpieczeństwa stosowania leków o genetycznie uwarunkowanym metabolizmie oznaczanie genotypu glukuronylotransferazy UGT1A1 – irynotekan – występowanie allela UGT1A1*28 wymaga zmniejszenia dawki leku dlaczego? nasilona biegunka, leukopenia, małopłytkowość

55 Zalety określania polimorfizmu genetycznego indywidualizacja farmakoterapii zmniejszenie liczby i nasilenia niepożądanych działań leków u wolnych metabolizerów eliminacja subterapeutycznych stężeń leków po zastosowaniu standardowych dawek u bardzo szybkich metabolizerów

56 Chronofarmakoterapia optymalizacja leczenia farmakologicznego poprzez dawkowanie leków dostosowane do biorytmów organizmu

57 Efektywność leczenia przeciwnowotworowego może być zwiększona poprzez: uwzględnianie w procesie terapii biorytmów podziałów komórkowych, a także zależnych od pory doby, zmian kinetyki i działania cytostatyków

58 Zmiana w ciągu doby aktywności wątrobowych enzymów metabolizujących cytostatyki powoduje występowanie większych stężeń fluorouracylu i merkaptopuryny w godzinach wieczornych niż porannych

59 U dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną okresy remisji są dłuższe, gdy: merkaptopurynę stosuje się wieczorem, a nie rano merkaptopurynę stosuje się wieczorem, a nie rano związane jest to z biorytmami wrażliwości komórek białaczkowych na cytostatyk oraz z biorytmami dostępności biologicznej i metabolizmu leku związane jest to z biorytmami wrażliwości komórek białaczkowych na cytostatyk oraz z biorytmami dostępności biologicznej i metabolizmu leku ponadto mleko, którego większą ilość dzieci spożywają rano niż wieczorem, zawiera oksydazę ksantynową, unieczynniającą w ciągu 30 min w temp. 37 stopni około 30% merkaptopuryny ponadto mleko, którego większą ilość dzieci spożywają rano niż wieczorem, zawiera oksydazę ksantynową, unieczynniającą w ciągu 30 min w temp. 37 stopni około 30% merkaptopuryny

60 Cisplatyna przykład leku o zwiększonej toksyczności podczas stosowania we wczesnych godzinach rannych przykład leku o zwiększonej toksyczności podczas stosowania we wczesnych godzinach rannych rano jest wydalana w większym stężeniu rano jest wydalana w większym stężeniu jest bardziej nefrotoksyczna jest bardziej nefrotoksyczna wymioty występują częściej i trwają dłużej po podaniu cisplatyny o godz niż wymioty występują częściej i trwają dłużej po podaniu cisplatyny o godz niż 18.00

61 Lek Dawka leku w % dawki średniej Stężenie bilirubiny (μmol/l) < >86 Aktywność AST (j.m.) < >180 Fluorouracyl nie stosować Cyklofosfamid Metotreksat Daunorubicyna Doksorubicyna Winblastyna10050 Winkrystyna10050 Etopozyd10050

62 Lek Dawka leku w % dawki średniej Szybkość przesączania kłębuszkowego (ml/min) > <10 Bleomycyna Cisplatyna10050 nie stosować Cyklofosamid Metotreksat Plikamycyna Pochodne nitrozomocznika Pochodne nitrozomocznika

63 Dziękuję za uwagę


Pobierz ppt "Leki przeciwnowotworowe Anna Wiela-Hojeńska, Krystyna Orzechowska-Juzwenko Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu."

Podobne prezentacje


Reklamy Google