Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Prof. dr hab. Janusz Pluta, dr Bożena Karolewicz Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Prof. dr hab. Janusz Pluta, dr Bożena Karolewicz Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu."— Zapis prezentacji:

1 Prof. dr hab. Janusz Pluta, dr Bożena Karolewicz Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu Możliwości wykorzystania technologii HME w przemyśle farmaceutycznym

2 Technologia ekstruzji na gorąco czyli tzw. hot helt extrusion (HME)  jest procesem osadzania leku w nośniku polimerowym, w kontrolowanych warunkach temperatury, ciśnienia i sił ścinających w celu wytworzenia wielu różnych produktów  wytłaczanie obejmuje przekształcenie surowca w produkt o jednolitym kształcie i gęstości poprzez przepychanie przez dyszę w kontrolowanych warunkach Technologia przetwarzania dobrze znana, opracowana w ciągu ostatniego wieku i wykorzystywana w wielu różnych dziedzinach przemysłu Joseph Bramah zaprojektował pierwsze wytłaczarki do produkcji rur HISTORIAHISTORIA 1970 El-Egakey i wsp. pierwszy wykorzystują polimery do zastosowania farmaceutycznego

3 Zainteresowanie technologią HME na świecie

4 DozowanieEkstruzjaProdukt Ważenie (API/polimer) Mieszanie Topienie Homogenizacja Chłodzenie Granulacja Lek w formie krystalicznej Wytłaczanie na gorąco Roztwory stałe ekstrudatu Tabletki

5 Zalety  brak rozpuszczalników  krótki czas obróbki  łatwo kontrolowane parametry procesu  ekonomiczny i ciągły  procesy jednostkowe zachodzą w cyklu zamkniętym, co zapobiega przenoszeniu zanieczyszczeń  zmniejszona liczba operacji jednostkowych  homogenność produktu  słabo kompaktorowane materiały łatwo ulegają kompresjiWady  proces termiczny (uwaga na stabilność leku)  ograniczona liczba polimerów  właściwość przepływu polimeru jest niezbędna w procesie  proces wymaga dużego nakładu energii  nie tradycyjne urządzenia  wymaga szkolenia

6 Wyzwania i ograniczenia technologii HME możliwa degradacja substancji leczniczej i matrycy wynikająca ze znacznego wzrostu temperatury procesu oraz działających sił ścinających pokonanie tych ograniczeń jest możliwe poprzez: dobór sprzętu i techniki sporządzania wykorzystanie kompatybilnych plastyfikatorów

7 Zastosowanie technologii HME w farmacji  konstruowanie postaci leku o kontrolowanym lub modyfikowanym uwalnianiu (formy leku o przedłużonym sposobie uwalniania, formy szybko rozpadające się)  formułowanie stałych roztworów polimer-lek i stałych rozproszeń  maskowanie smaku granulaty (w tym rozpuszczalne) peletki minitabletki postacie szybko rozpuszczalne postacie o przedłużonym uwalnianiu filmy systemy transdermalne implanty czopki inserty oczne formy pediatryczne

8 Charakterystyka nośników oraz substancji pomocniczych wykorzystywanych w technologii HME 1.Nośniki 2.Plastyfikatory 3.Inne substancje pomocnicze 1. Nośniki  polimery i woski charakteryzujące się niską temperaturą topnienia  polimery termoplastyczne mają określoną temperaturę zeszklenia (Tg), powyżej której się topią  polimery o Tg niższej od temperatury rozkładu leku są najszerzej wykorzystywane jako substancje wiążące i opóźniające wytłaczanie w procesie wytwarzania

9 Nazwa nośnika T g * (°C)T m ** (°C) Eudragit ® RS/RL64- Eudragit ® E50- Eudragit ® S160- Hydroksypropyloceluloza (HPC)130- Etyloceluloza133- Octanomaślan celulozy Octanoftalan celulozy Poli(tlenek etylenu) (PEO) Glikol polietylenowy Poli(winylopirolidon)168- Poli(octan winylu) Ftalan hydroksypropylometylocelulozy Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC)175- Poloxamer ,9 Gelucire 50/ Wosk carnauba Palmitynian cetylowy Parafina Uwodorniony olej rycynowy Wybrane polimery i woski stosowane jako nośniki do opracowywania postaci leku w technologii HME *Tg – temperatura zeszklenia, **Tm – temperatura topnienia

10 2. Plastyfikatory  obniżają temperaturę zeszklenia i lepkość stopionego polimeru (proces ekstruzji na gorąco może przebiegać w niższej temperaturze i przy mniejszym momencie obrotowym)  wpływają korzystnie na stabilność matrycy polimerowej i substancji czynnej, a także na właściwości fizyczne i mechaniczne gotowego produktu Typ plastyfikatoraPrzykłady substancji estry kwasu cytrynowegocytrynian trietylu, cytrynian tributylu estry kwasów tłuszczowych stearynian butylu, monostearynian glicerolu estry kwasu sebacynowegosebacynian dibutylu estry kwasy ftalowegoftalany dietylu, ftalany dibutylu pochodne glikoluglikol polietylenowy, glikol propylenowy Innetrioctan gliceryny, olej mineralny witamina E TPGS*bursztynian glikolu polietylenowego 1000 d-α-tokoferolu Wybrane plastyfikatory stosowane w procesie HME do produkcji postaci leku *Witamina E w formie bursztynianu D-alfa-tokoferylu z glikolem polietylenowym 1000

11 3. Inne substancje pomocnicze  modyfikatory uwalniania  substancje wspomagające rozpad tj. sodowy glikolan skrobi czy kroskarmeloza sodowa  substancje zagęszczające  antyoksydanty, tj. kwas askorbinowy  środki chelatujące, tj. EDTA i kwas cytrynowy  substancje poślizgowe, tj. monostearynian glicerolu NazwaT m (°C) Nifedypina175 Indometacyna162,7 Piroksikam204,9 Tolbutamid128,4 Maleinian chlorfeniraminy135 Teofilina255 Chlorowodorek oksyprenololu108 Lidokaina68,5 Hydrokortyzon220 Hydrochlorotiazyd274 Karbamazepina192 Ibuprofen76 Diklofenak sodowy284 Kwas acetylosalicylowy135 Itrakonazol166 Ketokonazol Ketoprofen94 Etynyloestradiol144 Chlorowodorek diltiazemu210 Wybrane substancje czynne, z którymi mogą być otrzymywane postacie leku w technologii HME

12 Postacie doustne - przykłady  granulaty (w tym musujące i szybko rozpuszczalne)  peletki  tabletki (w tym szybko rozpuszczalne, matrycowe, flotacyjne)  minitabletki  kapsułki dojelitowe Rodzaj postaci APIUwagi granulatdiklofenak sodowykontrolowane uwalnianie granulat i tabletkafenylopropanoloaminaspadek uwalniania z tabletek zależny od stosowanych wypełniaczy granulat szybko uwalniającyparacetamollepsze uwalnianie niż z tabletek zawierających 15% PEG, uwalniających 80% substancji po 30 min forma szybko uwalniającakarbamazepinakompozycje bez laktozy uwalniały szybciej w porównaniu do mieszanin zawierających laktozę tabletka matrycowateofilinaspowolnione uwalnianie tabletka sporządzona ze stałym rozproszeniem półwodzian estradiolu30-krotny wzrost szybkości rozpuszczania otrzymano dla kompozycji 10% 17-estradiolu, 50% PVP i 40% Gelucire 44/14 sferyczny granulat powlekany potem w złożu fluidalnym gwajafenazynazależne od pH uwalnianie substancji minitabletkiibuprofen (IBU)przedłużone uwalnianie tabletkagwajafenzaynaprzedłużone uwalnianie tabletka matrycowamaleinian chlorfeniraminyprzedłużone uwalnianie tabletka flotacyjnachlorowodorek nikardypinyprzedłużone uwalnianie, pozostawanie w żołądku do 6 godz. tabletka flotacyjnakwas acetylohydroksamowy i maleinian chlorfeniraminy jako substancje modelowe przedłużone uwalnianie tabletka matrycowamaleinian chlorfeniraminyprzedłużone uwalnianie niezależne od pH dojelitowa kapsułka hydralazyna jako substancja modelowapo wyciskaniu uzyskano puste rurki, które wypełniono lekiem na obydwu otwartych końcach; rurki były zamykane, uzyskując wytłaczane kapsułki dojelitowe o dużej odporności

13 Mieszanina proszków Wytłaczanie Sferonizacja Tabletkowanie lub wypełnianie kapsułek Granulacja/ mielenie Tabletkowanie lub wypełnianie kapsułek Bezpośrednie kształtowanie

14 K.C. Müllers et al. / European Journal of Pharmaceutical Sciences 49 (2013) 491–498 Gaurang Damo / Foster Delivery Science breaks ground for new unit for drug delivery polymers, 2014 Ashish Sarode / Hot Melt Extrusion for Amorphous Formulations

15 100 mg po podaniu doustnie u psów Norvir (Ritonawir)Abbott Laboratories Kaletra (Ritonawir/Lopinawir)Abbott Laboratories 200 mg Ritonawir/ 50 mg Lopinawir po podaniu doustnie u psów

16 Implanty - przykłady  implant z syntetycznym analogiem hormonu melanotropowego – malanotanem I, otrzymywany z biodegradowalnego kopolimeru kwasu mlekowego i glikolowego (PLGA), substancja uwalniała się w trzech etapach: początkowo szybko, po czym proces zwalniał, by następnie w ostatniej fazie, następującej po upływie około 3 tygodni, w wyniku erozji matrycy polimerowej znowu przyspieszyć  antykoncepcyjne krążki dopochwowe zawierające etonogestrel i etynyloestradiol,  czy nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy HIV-1 (UC781)  wzrasta zainteresowanie wykorzystaniem technologii HME do otrzymywania biodegradowalnych stentów i cewników zawierających substancje lecznicze

17 Farmakokinetyka *EE - Etynyloestradiol

18 Filmy stosowane na skórę i błony śluzowe  cienkie arkusze (poniżej 1 mm) zawierające jeden lub więcej polimerów z opcjonalnym dodatkiem plastyfikatora  mogą być stosowane jako nośniki leku aplikowane na błony śluzowe lub bezpośrednio na rany jako opatrunek w celu uzyskania miejscowego działania terapeutycznego  technologia HME może pozwalać na otrzymywanie tzw. gastroretentive drug films, pozwalających na przedłużone przebywanie i uwalnianie leku w żołądku czy na wytwarzanie filmów wielowarstwowych oraz modulowanie uwalniania substancji podawanych doustnie i transdermalnie Polimer Plastyfikator/inne substancje pomocnicze API Eudragittrioctan gliceryny, cytrynian trietylulidokaina Hydroksypropyloceluloza Poli(tlenek etylenu) dane niedostępneketokonazol Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropylometyloceluloza Poli(tlenek etylenu) PEG 3350lidokaina HydroksypropylocelulozaPEG 400hydrokortyzon Hydroksypropyloceluloza Polikarbofil PEG 3350klotrimazol Poli(tlenek etylenu)dane niedostępneketoprofen Przykłady filmów wytłaczanych metodą HME

19 Maskowanie smaku  ważne szczególnie dla form szybko rozpadających się (ODT)  wykorzystywane w technologii HME polimery, tworząc stałe dyspersje w znacznym stopniu mogą ograniczyć kontakt gorzkiego leku z kubkami smakowymi pacjenta, Skutecznie tym samym maskując odczucie gorzkiego smakuPrzykłady  dla ibuprofenu i paracetamolu efekt zamaskowanego smaku osiągnięto w wyniku tworzenia się wiązań wodorowych pomiędzy przeciwnie naładowanymi substancją czynną i matrycą polimerową  dla ibuprofenu (40%) - Eudragit® EPO (50%) i talk (10%) skutecznie maskuje smak leku  do maskowania smaku postaci leku o niemodyfikowanym i o przedłużonym uwalnianiu wykorzystuje się również stałe lipidy (tzw. „bezrozpuszczalnikowe wytłaczanie na zimno”) np. benzoesan sodu w połączeniu z twardym tłuszczem distearynianem glicerolu i kwasem stearynowym w lekach pediatrycznych

20 Nazwa produktuProducent Lacrisert (insert z hydroksypropylocelulozy)Merck Zoladex (Octan gosereliny - Implant)AstraZeneca Implanon (Etonogestrel)Organon Gris-PEG (Gryzeofulwina)Pedinol Pharmacal Rezulin (Troglitazon)Wyeth Palladone (Hydromorfon)Purdue Pharma NuvaRing (Etonogestrel, etynyloestradiol)Merck Norvir (Ritonawir)Abbott Laboratories Kaletra (Ritonawir/Lopinawir)Abbott Laboratories Eucreas (Wildagliptyna/chlorowodorek metforminy) Novartis Zithromax (azitomycyna)Pfizer Orzurdex (deksametazon)Allergan Przykłady gotowych produktów rynkowych uzyskanych w technologii HME Kaletra Abbott Laboratories Isoptin 240 SR-E Abbott Laboratories NuvaRing Merck

21 Podkreśla się, iż technologia HME jest innowacyjnym sposobem wytwarzania licznych systemów podawania leków w przemyśle farmaceutycznym. Jest to metoda produkcji wolna od rozpuszczalników, jednocześnie szybka i oszczędna.

22 Piśmiennictwo 1 Crowley M. M., Zhang F., Repka M. A., Thumma S., Upadhye S. B., Battu S. K., McGinity J. W., Martin C.: Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: part I, Drug Dev. Ind. Pharm. 33, , Repka M. A., Battu S. K., Upadhye S. B., Thumma S., Crowley M. M., Zhang F., Martin C., McGinity J. W.: Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: part II, Drug Dev. Ind. Pharm. 33, 1043–1057, Madan S., Madan S.: Hot melt extrusion and its pharmaceutical applications, Asian J. Pharm. Sci. 7, , Mamidwar S., Hodge S., Deshmukh V., Borkar V.: Hot-melt extrusion, Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. 15, , Jagtap P. S., Jain S. S., Dand N., Jadhav K. R., Kadam V. J.: Hot melt extrusion technology, approach of solubility enhancement: A brief review, Der Pharmacia Lettre 4, 42-53, Maniruzzaman M., Boateng J. S., Snowden M. J., Douroumis D.: A review of hot-melt extrusion: process technology to pharmaceutical products, ISRN Pharmaceutics, doi: /2012/436763

23 Dziękuję za uwagę Zapraszamy do współpracy Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku


Pobierz ppt "Prof. dr hab. Janusz Pluta, dr Bożena Karolewicz Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu."

Podobne prezentacje


Reklamy Google