Możliwości wykorzystania technologii HME w przemyśle farmaceutycznym

Prezentacja na temat: "Możliwości wykorzystania technologii HME w przemyśle farmaceutycznym"— Zapis prezentacji:

1 Możliwości wykorzystania technologii HME w przemyśle farmaceutycznym
Prof. dr hab. Janusz Pluta, dr Bożena Karolewicz Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

2 Technologia ekstruzji na gorąco czyli tzw. hot helt extrusion (HME)
jest procesem osadzania leku w nośniku polimerowym, w kontrolowanych warunkach temperatury, ciśnienia i sił ścinających w celu wytworzenia wielu różnych produktów wytłaczanie obejmuje przekształcenie surowca w produkt o jednolitym kształcie i gęstości poprzez przepychanie przez dyszę w kontrolowanych warunkach Technologia przetwarzania dobrze znana, opracowana w ciągu ostatniego wieku i wykorzystywana w wielu różnych dziedzinach przemysłu Joseph Bramah zaprojektował pierwsze wytłaczarki do produkcji rur 1970 El-Egakey i wsp. pierwszy wykorzystują polimery do zastosowania farmaceutycznego HISTORIA

3 Zainteresowanie technologią HME na świecie

4 Ważenie (API/polimer)
Dozowanie Ekstruzja Produkt Ważenie (API/polimer) Mieszanie Chłodzenie Topienie Homogenizacja Granulacja Lek w formie krystalicznej Wytłaczanie na gorąco Roztwory stałe ekstrudatu Tabletki

5 Zalety Wady brak rozpuszczalników krótki czas obróbki
łatwo kontrolowane parametry procesu ekonomiczny i ciągły procesy jednostkowe zachodzą w cyklu zamkniętym, co zapobiega przenoszeniu zanieczyszczeń zmniejszona liczba operacji jednostkowych homogenność produktu słabo kompaktorowane materiały łatwo ulegają kompresji Wady proces termiczny (uwaga na stabilność leku) ograniczona liczba polimerów właściwość przepływu polimeru jest niezbędna w procesie proces wymaga dużego nakładu energii nie tradycyjne urządzenia wymaga szkolenia

6 Wyzwania i ograniczenia technologii HME
możliwa degradacja substancji leczniczej i matrycy wynikająca ze znacznego wzrostu temperatury procesu oraz działających sił ścinających pokonanie tych ograniczeń jest możliwe poprzez: dobór sprzętu i techniki sporządzania wykorzystanie kompatybilnych plastyfikatorów

7 Zastosowanie technologii HME w farmacji
implanty czopki inserty oczne formy pediatryczne Zastosowanie technologii HME w farmacji konstruowanie postaci leku o kontrolowanym lub modyfikowanym uwalnianiu (formy leku o przedłużonym sposobie uwalniania, formy szybko rozpadające się) formułowanie stałych roztworów polimer-lek i stałych rozproszeń maskowanie smaku granulaty (w tym rozpuszczalne) peletki minitabletki postacie szybko rozpuszczalne postacie o przedłużonym uwalnianiu filmy systemy transdermalne

8 Inne substancje pomocnicze
Charakterystyka nośników oraz substancji pomocniczych wykorzystywanych w technologii HME Nośniki Plastyfikatory Inne substancje pomocnicze 1. Nośniki polimery i woski charakteryzujące się niską temperaturą topnienia polimery termoplastyczne mają określoną temperaturę zeszklenia (Tg), powyżej której się topią polimery o Tg niższej od temperatury rozkładu leku są najszerzej wykorzystywane jako substancje wiążące i opóźniające wytłaczanie w procesie wytwarzania

9 Wybrane polimery i woski stosowane jako nośniki do opracowywania postaci
leku w technologii HME Nazwa nośnika Tg* (°C) Tm** (°C) Eudragit® RS/RL 64 - Eudragit® E 50 Eudragit® S 160 Hydroksypropyloceluloza (HPC) 130 Etyloceluloza 133 Octanomaślan celulozy 125 157 Octanoftalan celulozy 165 192 Poli(tlenek etylenu) (PEO) -67 65-80 Glikol polietylenowy -20 37-63 Poli(winylopirolidon) 168 Poli(octan winylu) 35-40 Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 137 150 Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) 175 Poloxamer 188 50,9 Gelucire 50/13 44-50 Wosk carnauba 82-85 Palmitynian cetylowy 47-50 Parafina 47-65 Uwodorniony olej rycynowy 62-86 *Tg – temperatura zeszklenia, **Tm – temperatura topnienia

10 obniżają temperaturę zeszklenia i lepkość stopionego polimeru
2. Plastyfikatory obniżają temperaturę zeszklenia i lepkość stopionego polimeru (proces ekstruzji na gorąco może przebiegać w niższej temperaturze i przy mniejszym momencie obrotowym) wpływają korzystnie na stabilność matrycy polimerowej i substancji czynnej, a także na właściwości fizyczne i mechaniczne gotowego produktu Wybrane plastyfikatory stosowane w procesie HME do produkcji postaci leku Typ plastyfikatora Przykłady substancji estry kwasu cytrynowego cytrynian trietylu, cytrynian tributylu estry kwasów tłuszczowych stearynian butylu, monostearynian glicerolu estry kwasu sebacynowego sebacynian dibutylu estry kwasy ftalowego ftalany dietylu, ftalany dibutylu pochodne glikolu glikol polietylenowy, glikol propylenowy Inne trioctan gliceryny, olej mineralny witamina E TPGS* bursztynian glikolu polietylenowego d-α-tokoferolu *Witamina E w formie bursztynianu D-alfa-tokoferylu z glikolem polietylenowym 1000

11 3. Inne substancje pomocnicze modyfikatory uwalniania
substancje wspomagające rozpad tj. sodowy glikolan skrobi czy kroskarmeloza sodowa substancje zagęszczające antyoksydanty, tj. kwas askorbinowy środki chelatujące, tj. EDTA i kwas cytrynowy substancje poślizgowe, tj. monostearynian glicerolu Nazwa Tm (°C) Nifedypina 175 Indometacyna 162,7 Piroksikam 204,9 Tolbutamid 128,4 Maleinian chlorfeniraminy 135 Teofilina 255 Chlorowodorek oksyprenololu 108 Lidokaina 68,5 Hydrokortyzon 220 Hydrochlorotiazyd 274 Karbamazepina 192 Ibuprofen 76 Diklofenak sodowy 284 Kwas acetylosalicylowy Itrakonazol 166 Ketokonazol Ketoprofen 94 Etynyloestradiol 144 Chlorowodorek diltiazemu 210 Wybrane substancje czynne, z którymi mogą być otrzymywane postacie leku w technologii HME

12 Postacie doustne - przykłady
granulaty (w tym musujące i szybko rozpuszczalne) peletki tabletki (w tym szybko rozpuszczalne, matrycowe, flotacyjne) minitabletki kapsułki dojelitowe Rodzaj postaci API Uwagi granulat diklofenak sodowy kontrolowane uwalnianie granulat i tabletka fenylopropanoloamina spadek uwalniania z tabletek zależny od stosowanych wypełniaczy granulat szybko uwalniający paracetamol lepsze uwalnianie niż z tabletek zawierających 15% PEG, uwalniających 80% substancji po 30 min forma szybko uwalniająca karbamazepina kompozycje bez laktozy uwalniały szybciej w porównaniu do mieszanin zawierających laktozę tabletka matrycowa teofilina spowolnione uwalnianie tabletka sporządzona ze stałym rozproszeniem półwodzian estradiolu 30-krotny wzrost szybkości rozpuszczania otrzymano dla kompozycji 10% 17-estradiolu, 50% PVP i 40% Gelucire 44/14 sferyczny granulat powlekany potem w złożu fluidalnym gwajafenazyna zależne od pH uwalnianie substancji minitabletki ibuprofen (IBU) przedłużone uwalnianie tabletka gwajafenzayna maleinian chlorfeniraminy tabletka flotacyjna chlorowodorek nikardypiny przedłużone uwalnianie, pozostawanie w żołądku do 6 godz. kwas acetylohydroksamowy i maleinian chlorfeniraminy jako substancje modelowe przedłużone uwalnianie niezależne od pH dojelitowa kapsułka hydralazyna jako substancja modelowa po wyciskaniu uzyskano puste rurki, które wypełniono lekiem na obydwu otwartych końcach; rurki były zamykane, uzyskując wytłaczane kapsułki dojelitowe o dużej odporności

13 Tabletkowanie lub wypełnianie kapsułek Bezpośrednie kształtowanie
Mieszanina proszków Wytłaczanie Sferonizacja Tabletkowanie lub wypełnianie kapsułek Granulacja/ mielenie Bezpośrednie kształtowanie

14 Ashish Sarode / Hot Melt Extrusion for Amorphous Formulations
Gaurang Damo / Foster Delivery Science breaks ground for new unit for drug delivery polymers, 2014 K.C. Müllers et al. / European Journal of Pharmaceutical Sciences 49 (2013) 491–498 Ashish Sarode / Hot Melt Extrusion for Amorphous Formulations

15 Kaletra (Ritonawir/Lopinawir)
Norvir (Ritonawir) Abbott Laboratories 100 mg po podaniu doustnie u psów Kaletra (Ritonawir/Lopinawir) Abbott Laboratories 200 mg Ritonawir/ 50 mg Lopinawir po podaniu doustnie u psów

16 czy nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy HIV-1 (UC781)
Implanty - przykłady implant z syntetycznym analogiem hormonu melanotropowego – malanotanem I, otrzymywany z biodegradowalnego kopolimeru kwasu mlekowego i glikolowego (PLGA), substancja uwalniała się w trzech etapach: początkowo szybko, po czym proces zwalniał, by następnie w ostatniej fazie, następującej po upływie około 3 tygodni, w wyniku erozji matrycy polimerowej znowu przyspieszyć antykoncepcyjne krążki dopochwowe zawierające etonogestrel i etynyloestradiol, czy nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy HIV-1 (UC781) wzrasta zainteresowanie wykorzystaniem technologii HME do otrzymywania biodegradowalnych stentów i cewników zawierających substancje lecznicze

17 *EE - Etynyloestradiol
Farmakokinetyka *EE - Etynyloestradiol

18 Plastyfikator/inne substancje pomocnicze
Filmy stosowane na skórę i błony śluzowe cienkie arkusze (poniżej 1 mm) zawierające jeden lub więcej polimerów z opcjonalnym dodatkiem plastyfikatora mogą być stosowane jako nośniki leku aplikowane na błony śluzowe lub bezpośrednio na rany jako opatrunek w celu uzyskania miejscowego działania terapeutycznego technologia HME może pozwalać na otrzymywanie tzw. gastroretentive drug films, pozwalających na przedłużone przebywanie i uwalnianie leku w żołądku czy na wytwarzanie filmów wielowarstwowych oraz modulowanie uwalniania substancji podawanych doustnie i transdermalnie Przykłady filmów wytłaczanych metodą HME Polimer Plastyfikator/inne substancje pomocnicze API Eudragit trioctan gliceryny, cytrynian trietylu lidokaina Hydroksypropyloceluloza Poli(tlenek etylenu) dane niedostępne ketokonazol Hydroksypropylometyloceluloza PEG 3350 PEG 400 hydrokortyzon Polikarbofil klotrimazol ketoprofen

19 ważne szczególnie dla form szybko rozpadających się (ODT)
Maskowanie smaku ważne szczególnie dla form szybko rozpadających się (ODT) wykorzystywane w technologii HME polimery, tworząc stałe dyspersje w znacznym stopniu mogą ograniczyć kontakt gorzkiego leku z kubkami smakowymi pacjenta, Skutecznie tym samym maskując odczucie gorzkiego smaku Przykłady dla ibuprofenu i paracetamolu efekt zamaskowanego smaku osiągnięto w wyniku tworzenia się wiązań wodorowych pomiędzy przeciwnie naładowanymi substancją czynną i matrycą polimerową dla ibuprofenu (40%) - Eudragit® EPO (50%) i talk (10%) skutecznie maskuje smak leku do maskowania smaku postaci leku o niemodyfikowanym i o przedłużonym uwalnianiu wykorzystuje się również stałe lipidy (tzw. „bezrozpuszczalnikowe wytłaczanie na zimno”) np. benzoesan sodu w połączeniu z twardym tłuszczem distearynianem glicerolu i kwasem stearynowym w lekach pediatrycznych

20 Przykłady gotowych produktów rynkowych uzyskanych w technologii HME
Nazwa produktu Producent Lacrisert (insert z hydroksypropylocelulozy) Merck Zoladex (Octan gosereliny - Implant) AstraZeneca Implanon (Etonogestrel) Organon Gris-PEG (Gryzeofulwina) Pedinol Pharmacal Rezulin (Troglitazon) Wyeth Palladone (Hydromorfon) Purdue Pharma NuvaRing (Etonogestrel, etynyloestradiol) Norvir (Ritonawir) Abbott Laboratories Kaletra (Ritonawir/Lopinawir) Eucreas (Wildagliptyna/chlorowodorek metforminy) Novartis Zithromax (azitomycyna) Pfizer Orzurdex (deksametazon) Allergan Kaletra Abbott Laboratories NuvaRing Merck Isoptin 240 SR-E Abbott Laboratories

21 Podkreśla się, iż technologia HME jest innowacyjnym
sposobem wytwarzania licznych systemów podawania leków w przemyśle farmaceutycznym. Jest to metoda produkcji wolna od rozpuszczalników, jednocześnie szybka i oszczędna.

22 Piśmiennictwo 1Crowley M. M., Zhang F., Repka M. A., Thumma S., Upadhye S. B., Battu S. K., McGinity J. W., Martin C.: Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: part I, Drug Dev. Ind. Pharm. 33, , 2007 2Repka M. A., Battu S. K., Upadhye S. B., Thumma S., Crowley M. M., Zhang F., Martin C., McGinity J. W.: Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: part II, Drug Dev. Ind. Pharm. 33, 1043–1057, 2007. 3Madan S., Madan S.: Hot melt extrusion and its pharmaceutical applications, Asian J. Pharm. Sci. 7, , 2012. 4Mamidwar S., Hodge S., Deshmukh V., Borkar V.: Hot-melt extrusion, Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. 15, , 2012. 5Jagtap P. S., Jain S. S., Dand N., Jadhav K. R., Kadam V. J.: Hot melt extrusion technology, approach of solubility enhancement: A brief review, Der Pharmacia Lettre 4, 42-53, 2012. 6Maniruzzaman M., Boateng J. S., Snowden M. J., Douroumis D.: A review of hot-melt extrusion: process technology to pharmaceutical products, ISRN Pharmaceutics, doi: /2012/436763

23 Zapraszamy do współpracy Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku
Dziękuję za uwagę Zapraszamy do współpracy Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku