Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

MECHANIZMY AUTOIMMUNIZACJI CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE Jan Żeromski 2005/2006 Wykład 11.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "MECHANIZMY AUTOIMMUNIZACJI CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE Jan Żeromski 2005/2006 Wykład 11."— Zapis prezentacji:

1 MECHANIZMY AUTOIMMUNIZACJI CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE Jan Żeromski 2005/2006 Wykład 11

2 AUTOIMMUNIZACJA VS. CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE Autoimmunizacja Obecne są nieszkodliwe autoreaktywne przeciw- ciała lub limfocyty Potencjalnie odwracalna Częstsze występowanie w starszym wieku Niejasne znaczenie, możliwie fizjologiczne Ch. autoimmunizacyjna Zależy od czynników genetycznych, wirusowych i hormonalnych Obecne cechy uszkodzenia tkanek Objawia się klinicznie Przebieg długotrwały i zwykle śmiertelny Występowanie rodzinne

3 CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE- KLUCZOWE ASPEKTY Konieczne jest rozpoznawanie autoantygenu przez limfocyty Zniszczenie tkanek a nie tylko obecność komórek immunologicznie czynnych świadczy o autoimmunizacji W CA są zaangażowanie autoreaktywne limfocyty T Indukcja CA prawie zawsze jest zależna od autoreaktywnych limf. CD4 +

4 PRZYKŁADY NARZĄDOWO-SWOISTYCH I NARZĄDOWO-NIESWOISTYCH (UKŁADOWYCH) CH. AUTOIMMUNIZACYJNYCH N.-swoiste: Zapalenie tarczycy typu Hashimoto Ch. Gravesa-Basedowa Ch. Addisona Zanikowe zapalenie żołądka Cukrzyca typu I Stwardnienie rozsiane N.-nieswoiste: Toczeń układowy Reumatoidalne zapalenie stawów Sklerodermia Zapalenie skórno- mięśniowe Mieszana choroba tkanki łącznej Zespół Sjögrena

5 N.-swoiste: Autoagresja skierowana przeciwko antygenowi w danym narządzie Prowadzi do uszkodzenia struktury i upośl. funkcji narządu Leczenie polega na zastąpieniu czynności tego narządu N.-nieswoiste (układowe) Autoantygen występuje w całym organizmie Prowadzi do uszkodzenia naczyń krwionośnych, jąder komórkowych, itp. Leczenie polega na zahamowaniu nadmiernej aktywności układu odpornościowego NARZĄDOWO-SWOISTE I NARZĄDOWO- NIESWOISTE CH. AUTOIMMUNIZACYJNE

6 PRZYKŁADY AUTOANTYGENÓW Choroba Addisona–enzymy steroidogenezy Choroba Gravesa – receptor dla TSH Wole Hashimoto –peroksydaza tarczycowa Cukrzyca typu I – antygeny kom. Beta: GAD, p69, insulina Miastenia – receptor dla acetylocholiny Pęcherzyca – desmogleina 3

7 Doświadczalne modele zwierzęce chorób autoimmunizacyjnych Trzy kategorie: 1.Spontaniczna CA: –toczeń układowy u myszy nowozelandzkich ([NZBxNZW]F 1 ) 2.Choroba indukowana przez czynniki zewnętrzne np. immunizację: –eksperymentalne alergiczne zap. mózgu i rdzenia – EAE, CIA, EAU 3.Choroby wynikające z genetycznej manipulacji np. : –przez knockout genu (IL-2, Fas) lub –u zwierząt transgenicznych (bcl-2, HLA-B27 SLE, RA, IBD)

8 Autoreaktywne limfocyty T są obecne w tkankach limfatycznych i we krwi Centralna tolerancja nie eliminuje limf. T które mogą rozpoznawać sekwestrowane lub ukryte antygeny narządowe Te populacje limfocytów są potencjalnie patogenne Zachowanie tolerancji tych limfocytów zachodzi przez: a.eliminację b.utrzymywanie ignorancji immunologicznej c.zahamowanie czynnościowe (anergia) d.supresję

9 CA są złożone pod względem genetycznym Skłonność do CA jest zależna od ekspresji wielu genów Nie ma konkretnego genu koniecznego do wystąpienia choroby (stosunkowo mała penetracja) geny dla MHC oraz inne geny są zaangażowane Zjawisko epistazy genów - interakcja ekspresji genów nieallelicznych). Allele genowe, które zwiększają skłonność do CA występują stosunkowo często w ogólnej populacji

10 Przykłady defektów genowych w autoimmunizacji Stwardnienie rozsiane – konkretne allele HLA-DR (DRB1*1501, DRB5*0101) Toczeń układowy – brak C1q i C4 Genetycznie uwarunkowana niska ekspresja autoantygenu w grasicy Mutacja (zwykle delecja) genu regulującego autoimmunizację-1 (autoimmune regulator-1 - AIRE-1)

11 Wpływ czynników środowiskowych na indukcję autoimmunizacji Wirusy (RA, z. Sjögrena, SLE, MS) Zakaźne drobnoustroje (mimikra molekularna – zob. dalej) Warunki geograficzne Ekspozycja na promieniowanie słoneczne (SLE) Egzogenne estrogeny i generalnie hormony płciowe.

12 Mimikra molekularna Definicja: determinanty drobnoustroju zakaźnego podobne do antygenu gospodarza pobudzają autoreaktywne limf. T do zaatakowania własnych tkanek Przykłady: Zapalenie rogówki spowodowane wirusem herpes simplex typu I Gorączka reumatyczna spowodowana paciorkowcem grupy A SLE spowodowany wirusem Epsteina-Barr, reakcja krzyżowa z jądrowym antygenem Sm zapalenie stawów spowodowane przez Borrelia burgdorferi, reakcja krzyżowa z LFA-1 (lymphocyte function antigen-1)

13 Rozprzestrzenienie się epitopów (epitope spreading) Definicja: początkowa reakcja na jedną własną determinantę (1 peptyd) może się rozszerzyć aby objąć dodatkowe determinanty na tej samej cząsteczce jak i innych własnych białkach. To tłumaczy w jaki sposób reakcja na 1 własny epitop może się przekształcić w pełną odpowiedź autoimmunologiczną. Przykłady: –anty-Sm do U1RNP –anty Ro/SS-A do anty-La/SS-B – prowadzi do choroby toczniopodobnej.

14 EKSPRESJA MOLEKUŁ HLA KLASY II NA KOMÓRKACH W CHOROBACH AUTOIMMUNIZACYJNYCH Wole Hashimoto – kom. pęcherzyków tarczycy Cukrzyca typu I – komórki beta wysp Langerhansa Pierwotna marskość żółciowa- nabłonek dróg żółciowych Przewlekłe zapalenie wątroby – hepatocyty Reumatoid. zapalenie stawów – kom. maziówki stawowej Zespół Sjogrena – nabłonek przewodów ślinowych Stwardnienie rozsiane – komórki glejowe Przewlekłe zapalenie tęczówki – nabłonek pigmentowy siatkówki Choroba Leśniowskiego - Crohna – nabłonek jelita cienkiego

15 Inne czynniki wspomagające powstawanie autoimmunizacji 1.Nadprodukcja lub zaburzenie produkcji cytokin 2.Zaburzenia apoptozy 3.Działanie adjuwantowe drobnoustrojów 4.Istniejące defekty w narządzie docelowym 5.Bezpośrednia stymulacja autoreaktywnych limfocytów przez obcy antygen

16 Patogenne działanie autoprzeciwciał u człowieka Autoimmunologiczne choroby krwi Zespół antyfosfolipidowy miasthenia gravis Ch. Gravesa-Basedowa Bezpłodność męska Cukrzyca typu I Zespół Goodpasturea

17 ZARYS DIAGNOSTYKI W TOCZNIU UKŁADOWYM Stężenie immunoglobulin (w >90%) Stężenie składników dopełniacza (w 60%) Autop-ła przeciwjądrowe (m>1:80 w 95%) P-ła p-ko ds DNA (90-95%) Czynnik reumatoidalny (30%) Złogi kompleksów immunol.w skórze(60%) w nerce (90%)

18 LECZENIE CH. AUTOIMMUNIZACYJNYCH : I. Terapia antygenowo-swoista 1.Przeciwciała przeciwko autoreaktywnym TCR 2.Szczepionka zawierająca autoreaktywne TCR 3.Podawanie peptydów antagonistycznych do TCR 4.Parenteralne podawanie autoantygenów lub ich cDNA 5.Doustne podawanie autoantygenu Komentarz: wszystkie powyższe metody są na etapie eksperymentalnym

19 LECZENIE CH. AUTOIMMUNIZACYJNYCH : II. Terapia antygenowo-nieswoista 1.Przeciwciała monoklonalne przeciwko limf. T -CD2, CD3, CD4 2.Przeciwciała przeciwko CD28, CD40L (modulacja interakcji limf. T – APC) 3.Przeciwciała przeciwko cząsteczkom adhezji (VLA-4, ICAM-1) oraz chemokinom 4.Dożylne podawanie immunoglobulin (IVIG) 5.Neutralizacja prozapalnych cytokin 6.Podawanie przeciwzapalnych cytokin

20 Dziękuję !


Pobierz ppt "MECHANIZMY AUTOIMMUNIZACJI CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE Jan Żeromski 2005/2006 Wykład 11."

Podobne prezentacje


Reklamy Google