Dr n. med. Marcin Kosmalski

Prezentacja na temat: "Dr n. med. Marcin Kosmalski"— Zapis prezentacji:

1 Dr n. med. Marcin Kosmalski
Farmakologia z elementami farmakologii klinicznej leków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych i przeciwgrzybiczych. Dr n. med. Marcin Kosmalski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi Uwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy wykładu.

2 Plan wykładu Definicja antybiotyków
Podziały i mechanizm działania antybiotyków Farmakokinetyka antybiotyków Antybiotykooporność Charakterystyka poszczególnych grup antybiotyków i chemioterapeutyków Leki przeciwgrzybicze – mechanizm działania i charakterystyka Oporność na leki przeciwgrzybicze Leki przeciwwirusowe

3 DEFINICJA ANTYBIOTYKÓW
antybiotyki [gr. antí ‘przeciw’, ‘naprzeciw’, biotikós ‘dotyczący życia’], substancje wytwarzane przez organizmy żywe, głównie przez drobnoustroje (zwłaszcza grzyby i niektóre bakterie), hamujące wzrost innych drobnoustrojów, a nawet zabijające je; także otrzymywane syntetycznie; związki głównie małocząsteczkowe, o skomplikowanej budowie; szeroko stosowane w lecznictwie; niektóre antybiotyki znalazły zastosowanie w leczeniu nowotworów; m.in. penicyliny, cefalosporyny, tetracykliny. PWN Encyklopedia 3

4 Ogólny podział preparatów o działaniu przeciwdrobnoustrojowym
ANTYBIOTYKI CHEMIOTERAPEUTYKI SYNTETYCZNE NATURALNE PÓŁSYNTETYCZNE SYNTETYCZNE Naturalny produkt wyjściowy – pochodne uzyskane drogą chemicznej modyfikacji Syntetyczne odtworzenie struktury naturalnej Metabolity drobnoustrojów Nie posiadają naturalnego wzorca w przyrodzie penicylina benzylowa oraz fenoksymetylowa glikopeptydy aminoglikozydozy makrolidy daptomycyna półsyntetyczne penicyliny cefalosporyny aminoglikozydy makrolidy ketolidy fluorochinolony sulfonamidy trimetoprim linezolid aztreonam chloramfenikol Prof. Danuta Dzierżanowska. Antybiotykoterapia praktyczna rok

5 Środki przeciwinfekcyjne (antybiotyki i chemioterapeutyki)
Β-laktamy (penicyliny, cefalosporyny i cefamycyny, karbapenemy , monobaktamy i inhibitory beta-laktamaz) Glikopeptydy (wankomycyna, teikoplanina, dalbawacyna i telawancyna) Inne leki działające na ścianę lub błonę komórkową (daptomycyna, fosfomycyna, bacytracyna, cykloseryna) Aminoglikozydy (amikacyna, gentamycyna, netilmycyna, streptomycyna, tobramycyna, neomycyna, kanamycyna i paromomycyna) Spektinomycyna Tetracykliny (chlortetracyklina, oksytetracyklina, doksycyklina, tetracyklina, minocyklina, demeklocyklina, metacyklina i tygecyklina) Makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna, spiramycyna, josamycyna, roksytromycyna, ketolidy – telitromycyna, ansamycyny – rimfamycyna B) Linkozamidy (linkomycyna, klindamcyna) Oksazolidynony (linezolid, eprezolid)

6 Środki przeciwinfekcyjne (antybiotyki i chemioterapeutyki)
Streptograminy (chinuprystyna, dalfoprystyna, pristinamycyna i wirginamycyna) Chinolony (kwas pipemidowy, kwas nalidyksowy, cinoksacyna, kwas oksolinowy, ciprofloksacyna, pefloksacyna, gatyfloksacyna, gemifloksacyna, lewofloksacyna, lomeloksacyna, moksyfloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna, enoksacyna) Sulfonamidy (sulfacytyna, sulfizoksazol, sulfametizol, sulfadiazyna, sulfametoksazol, sulfapirydyna, sulfadoksyna, ) Pirymidyny (trimetoprim, pirymetamina) Nitroimidazole (ornidazol, metronidazol) Pochodne nitrofuranu (furazolidon, nitrofural, furagina, nifuroksazyd, nitrofurantoina) Polimyksyny A, B, C, D i E (polimyksyna B i E -kolistyna) Kwas fusydowy, mupirocyna, chloramfenikol

7 β-laktamy i glikopeptydy fosfomycyna i bacytracyna
hamowanie syntezy ściany komórkowej β-laktamy i glikopeptydy fosfomycyna i bacytracyna lipopeptydy i cykliczne glikopeptydy hamowanie biosyntezy białek makrolidy i tetracykliny aminoglikozydy i chloramfenikol kwas fusydowy, linezolid i tygecyklina hamowanie syntezy kwasów nukleinowych fluorochinolony i kotrimoksazol rifampicyna, metronidazol i nitrofurany leki przeciwwirusowe i 5-fluorocytozyna hamowanie szlaków metabolicznych sulfonamidy trimetoprim flucytozyna uszkodzenie błony protoplazmatycznej polimyksyny polieny azole (pośrednio) Prof. Danuta Dzierżanowska. Antybiotykoterapia praktyczna rok

8 Bakteriostatycznie lub bakteriobójczo
Bakteriostatyczne Bakteriobójcze makrolidy, ketolidy β-laktamy aminoglikozydy azytromycyna linkozamidy makrolidy fluorochinolony tetracykliny glikopeptydy metronidazol chloramfenikol klindamycyna telitromycyna trimetoprim daptomycyna sulfonamidy linezolid dalbawancyna tygecykina Zależne od czasu, w którym stężenie przekracza wartość (T>MIC) Zależne od wartości maksymalnego stężenia (peak/MIC) Zależne od wielkości pola pod krzywą (AUC/MIC90) Prof. Danuta Dzierżanowska. Antybiotykoterapia praktyczna rok

9 Farmakodynamika antybiotyków
MBC (minimal bacteriocidal concentration) – najmniejsza ilość antybiotyku potrzebna do zabicia określonej populacji bakterii danego gatunku MIC (minimal inhibitory concentration) – najmniejsza ilość antybiotyku potrzebna do zahamowania wzrostu i wstrzymania procesów życiowych bakterii mg/l, ug/ml MBC/MIC ≤ 4 MBC~MIC Prof. Danuta Dzierżanowska. Antybiotykoterapia praktyczna rok

10 Efekt antybiotykowy (postantibiotic effect)
Trwałe zahamowanie wzrostu bakterii po zakończeniu ekspozycji na antybiotyk PAE = T – C T – czas potrzebny realnej liczbie komórek bakteryjnych obserwowanej w badaniu posiewu (in vitro) do zwiększenia dziesięciokrotnie swojej liczby komórek tuż przed dodaniem leku do podłoża C – czas potrzebny na to, by liczba komórek bakteryjnych w nieleczonej hodowli zwiększyła się dziesięciokrotnie powyżej liczby obserwowanej natychmiast po zakończeniu tej samej procedury zastosowanej na hodowli badanej Odzwierciedla czas potrzebny bakteriom aby powrócić do logarytmicznego wzrostu Katzung BG i wsp. Farmakologia ogólna i kliniczna rok

11 Efekt poantybiotykowy (postantibiotic effect)
T >MIC (%) - czas, w którym stężenie leku we krwi pozostaje powyżej MIC Cmax/MIC – stosunek szczytowego stężenia leku uzyskanego po pojedynczej dawce do minimalnego stężenia hamują AUC24/MIC – stosunek pola pod krzywą zależności zmian stężenia leku we krwi od czasu w ciągu 24 godzin

12 Efekt poantybiotykowy (postantibiotic effect)
Mechanizmy PAE: Powolna regeneracja po odwracalnym, nieletalnym uszkodzeniu struktur komórkowych Utrzymywanie się leku w miejscu wiązania lub przestrzeni periplazmatycznej Konieczność syntezy nowych enzymów przed przywróceniem prawidlowego wzrostu Aminoglikozydy i chinolony Przykłady: PAE wankomycyny wobec S. aureus trwa 1,5-3h; in vivo okres ten może być nawet dłuższy PAE karbapenemów wobec pałeczek Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. aureus, E. fecalis trwa 1-2h Katzung BG i wsp. Farmakologia ogólna i kliniczna rok

13 Antybiotyki czasowo-zależne
Penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy, makrolidy (klarytromycyna i erytromycyna), linezolid Ideał to podawanie dożylne Antybiotyk podawany co 12 godzin z wartością T>MIC = 40% Oznacza to, że przez 4,8 godziny stężenie leku jest wyższe od MIC Szałek E. i wsp. Podstawowe wskaźniki PK/PD stosowane w antybiotykoterapii Anestezjologia i ratownictwo 2009.; 3:88-93

14 Antybiotyki o działaniu zależnym od stężenia
Aminoglikozydy i chinolony dla antybiotyków aminoglikozydowych Cmax/MIC powinien wynosić ≥8 aminoglikozydy o charakterystyce działania zależnej od stężenia powinny być podawane w wysokich dawkach raz na dobę co gwarantuje uzyskanie wysokich wartości Cmax/MIC czas utrzymywania się tak wysokiego stężenia ma znaczenie drugorzędne, ze względu na długi efekt poantybiotykowy Cmax/MIC dla fluorochinolonów powinien być większy od 10 Szałek E. i wsp. podstawowe wskaźniki PK/PD stosowane w antybiotykoterapii Anestezjologia i ratownictwo 2009.; 3:88-93

15 Antybiotyki zależne od stężenia z komponentą czasowo-zależną
Fluorochinolony, tetracykliny i azytromycyna parametr istotny dla antybiotyków o długim T1/2 i wysokim stopniu wiązania z białkami surowicy wadą parametru jest konieczność pobrania kilku (minimum dwóch) próbek krwi od pacjenta z zakresu fazy eliminacji leku Wartość parametru AUC24/MIC dla fluorochinolonów zależy od patogenów, które są powodem zakażenia Bakterie AUC24/MIC G(+) >40 G(-) Szałek E. i wsp. podstawowe wskaźniki PK/PD stosowane w antybiotykoterapii Anestezjologia i ratownictwo 2009.; 3:88-93

16 MBQ – oznaczanie skuteczności antybiotyku wobec drobnoustroju
iloraz wartości granicznej stężenia antybiotyku dla szczepu wrażliwego (break point) do wartości MIC dla szczepu badanego im współczynnik jest wyższy, tym większa jest skuteczność terapeutyczna antybiotyku

17 Farmakokinetyka Procesy LADME Uwalnianie Wchłanianie Dystrybucja
Metabolizm Wydalanie

18 Drogi podania Podobne właściwości farmakokinetyczne po podaniu doustnym lub pozajelitowym (np. tetracykliny, kotrimoksazol, chinolony, chloramfenikol, metronidazol, klindamycyna, ryfampicyna, linezolid i flukonazol). Droga doustna – podobna efektywność, mniejsze koszty i mniej powikłań. Droga dożylna: chorzy w ciężkim stanie bakteryjne ZOMR i zapalenie wsierdzia nudności, wymioty, po resekcji żołądka lub choroby z zaburzeniami wchłaniania gdy leki są słabo lub w ogóle niewchłaniane z przewodu pokarmowego

19 Konieczna modyfikacja leku
Niewydolność nerek Konieczna modyfikacja leku Przeciwwskazane Acyklowir, amantadyna, aminoglikozydy, aztreonam, karbapenemy, cefalosporyny (z wyjątkiem ceftriaksonu), klarytromycyna, kolistyna, cykloseryna, daptomycyna, didanozyna, emtricytabina, etambutol, etionamid, famcyklowir, flukonazol, flucytozyna, foskarnet, gancyklowir, lamiwudyna, penicyliny (z wyjątkiem penicylin przeciwgronkowcowych), pyrazynamid, chinolony (z wyjątkiem moksyfloksacyny), rymantadyna, stawudyna, telawancyna, telbiwudyna, telitromycyna, tenofowir, terbinafina, kotrimoksazol, walacyklowir, wankomycyna, zydowudyna cydofowir, metenamina, kwas nalidyksowy, sulfonamidy (długo działające), tetracykliny (z wyjątkiem doksycykliny i prawdopodobnie minocykliny) Antybiotyki, których należy unikać w niewydolności nerek: aminoglikozydy, cefalosporyny I generacji, kolistyna, wankomycyna, amfoterycyna B, nitrofurantoina

20 Niewydolność nerek Nieusuwane podczas dializ:
klioksacylina, amfoterycyna B, wankomycyna, klindamycyna, polimyksyna, kwas fusydowy, ryfampicyna, azytromycyna Usuwane podczas hemodializ: penicyliny, cefalosposyny, tykarcylina/klawulanian, karbapenemy, aminoglikozydy, fluorochinolony, teikoplanina, metronidazol, linezolid

21 Potencjalna hepatotoksyczność antybiotyków
Bezpośrednie działanie na komórkę wątrobowa Cholestaza wewnątrzwątrobowa tetracykliny rifampicyna niektóre fluorochinolony sulfonamidy nitrofurantoina ketokonazol amoksycylina/klawulanian ceftriakson erytromycyna klindamycyna Konieczna modyfikacja u chorych z niewydolnością wątroby: amprenawir, atazanawir, chloramfenikol, klindamycyna, erytromycyna, fosamprenawir, indynawir, metronidazlol, tygecyklina

22 Stopień wiązania z białkami w %
penicyliny cefalosporyny karbapenemy inne antybiotyki penicylina G (65) kloksacylina (95-98) amoksycylina (20) piperacylina (16-48) Cefaleksyna (5-15) Cefaklor (22-25) cefuroksym (35-50) ceftazydym (<10) cefotaksym (30-50) ceftriakson (85-95) ertapenem (95) imipenem (15-25) meropenem (2) linezolid (30) metronidazol (20) rifampicyna (80) aminoglikozydy (0-10) cyprofloksacyna (20-40)

23 Okres biologicznego półtrwania
Krótki okres półtrwania (do jednej godziny) Umiarkowany okres półtrwania (do kilku godzin) Wydłużony okres półtrwania penicylina benzylowa (0,5) penicylina fenoksymetylowa (0,5-0,8) amoksycylina (0,5-1,0) ampicylina (1,0) cefaklor (0,5-1,0) cefaleksyna (1,0) amoksycylina/ klawulanian (1,0) imipenem (0,75) meropenem (1,1) cefotaksym (1,0-1,6) cefuroksym (1,1-1,4) aztreonam (1,3-2,0) aminoglikozydy (2,5) erytromycyna (1,0-2,0) klindamycyna (2,4) linezolid (5,0) cyprofloksacyna (4,0) rifampicyna (2-5) acyklowir (2,5-3,0) flucytozyna (3-4) ceftriakson (6-8) azytromycyna (11-14) fluorochinolony (3,5-7) kotrimoksazol (12) metrodidazol (6-14) wankomycyna (5,8) tetracyklina (8,5) dalbawancyna (168)* doksycyklina (23) amfoterycyna (24-48) flukonazol (23-30) worykonazol (6-12) posakonazol (20-66) * lipoglikopeptyd (oporne szczepy Gram(+); dawkowanie 1 x w tygodniu)

24 Penetracja Do kości Do miąższu płucnego linkozamidy kwas fusydowy
kloksacylina cefalosporyny III generacji β-laktamy makrolidy (nowej generacji osiągają w śluzówce oskrzeli stężenie wyższe niż stężenie w surowicy)

25 tylko w stanie zapalnym
Penetracja do OUN dobra tylko w stanie zapalnym zła chloramfenikol (45-89%) metronidazol (45-89%) kotrimoksazol (~50%) linezolid (60-70%) worykonazol (42-67%) flukonazol (50-94%) flucytozyna (60-100%) acyklowir zydowudyna β-laktamy: penicylina G* ampicylina cefuroksym** cefalosporyny (III, IV) karbapenemy wankomycyna*** gentamycyna klindamycyna**** fluorochinolony (bez pefloksacyny) makrolidy tetracykliny amfoterycyna B itrakonazol (<10%) ketokonazol rifampicyna (10-20%) * stężenie wystarczające tylko dla wrażliwych pneumokoków ** stężenie jest niewystarczające do osiągnięcia efektu bakteriobójczego przed podaniem następnej dawki *** mimo stanu zapalnego penetracja niewielka (7-14%) **** ale dobrze penetruje do ropni mózgu

26 Oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe
Pierwotna - przed rozpoczęciem leczenia wiadomo, że lek nie działa na drobnoustroje (beznylopenicyliny nie działają na Pseudomonas Aeruginosa) Nabyta - podczas stosowania leku dochodzi do mutacji lub przejęcia genów kodujących antybiotykooporność od innych drobnoustrojów która powoduje oporność na ten lek Oporność krzyżowa – rozwój jednej oporności pociąga za sobą oporność na leki tej samej grupy Oporność równoległa – rozwój jednej oporności pociąga za sobą oporność na leki o podobnym schemacie działania

27 Oporność naturalna jest najczęściej wynikiem braku receptora dla antybiotyku/chemioterapeutyku warunkującego jego aktywność przeciw drobnoustrojom brak białek wiążących penicylinę PBP – penicillin binding proteins (M. pneumoniae), które są celem całej grupy antybiotyków beta-laktamowych niskie powinowactwo do receptora (cefalosporyny do Enterococcus spp., Listeria monocytogenes)

28 Oporność naturalna brak możliwości penetracji przez osłonę zewnętrzną pałeczek Gram(–) (antybiotyki o dużym ciężarze cząsteczkowym – glikopeptydy, makrolidy) ograniczone wnikanie przez ścianę komórkową (aminoglikozydy w stosunku do paciorkowców i enterokoków) wytwarzanie enzymów hydrolizujących antybiotyk (oporność Stenotrophomonas maltophilia wytwarzających karbapenemazę na karbapenemy)

29 Wskaźnikiem stopnia oporności jest wzrost wartości MIC
(np. MIC dla szczepów dwoinki zapalenia płuc: szczep niewrażliwy wymaga ponad 2,5 tys. razy większego stężenia penicyliny benzylowej od szczepu wrażliwego)

30 Oporność w testach a oporność in vivo
hemoglobina wiąże tetracykliny i penicylinę niskie pH w pewnych płynach ustrojowych i moczu zmniejsza aktywność aminoglikozydów, erytromycyny, klindamycyny a zwiększa chlorotetracykliny patogeny ulegające internalizacji (Salmonella sp., Mycobacterium sp., Chlamydia sp.) – siła działania leku zależy od jego zdolności do wnikania do komórek eukariotycznych (β-laktamy i aminoglikozydy wnikają słabo, makrolidy – dobrze)

31 Geny oporności mogą być zlokalizowane w:
chromosomach plazmidach transpozonach integronach

32 Oporność może być przekazywana pomiędzy bakteriami
transfer pionowy – na skutek podziałów w obrębie bakterii jednego gatunku transfer horyzontalny – pomiędzy bakteriami różnych rodzajów odpowiedzialne są za to plazmidy R (resistance) na drodze: koniugacji, transdukcji (przez fagi) oraz transformacji (pobieranie DNA z otoczenia)

33 Oporności na leki przeciwinfekcyjne
Zmniejszenie powinowactwa leków do miejsc wiążących (do rybosomów – MLSB resistent S. aureus, do PBP w ścianie komórkowej – S. pneumoniae, do enzymów –gyraza DNA i flurochinolony Zmniejszone przenikanie antybiotyku do komórki bakterii (utrata poryny D2 w ścianie zewnętrznej opornego na imipenem Pseudomonas aeruginosa) Zmodyfikowane cząsteczki docelowe, np. białko wiążące penicylinę PBP Enzymy niszczące antybiotyk (rozkłądające – β-laktamazy, modyfikujące cząsteczkę leku –acetylotransferazy, kinazy) Rozwijanie alternatywnych dróg przemiany materii, które omijają blokadę stworzoną przez antybiotyk (mutanty bakterii, które mogą pobierać potrzebne do życia produkty (np. tymidynę) obecne w środowisku, a które nie są syntetyzowane w obrębie bakterii (np. sulfonamidy) Nabywanie zdolności tworzenia „pomp”, które szybko usuwają antybiotyk z komórki bakterii – (usunięcie aktywne np. S. aureus usuwa fluorochinolony, makrolidy, tetracykliny, klindamycynę)

34 Oporność związana z syntezą enzymu
najczęstszy typ oporności, zwłaszcza wśród bakterii Gram(-) oraz gronkowców izolowanych z zakażeń β-laktamaza jest wytwarzana przez komórki szczepów opornych na antybiotyki β-laktamowe enzym powoduje rozerwanie pierścienia β-laktamowego (wiązania amidowego) jądra antybiotyku

35 β-laktamaza – miejsce działania

36 i wszystkie inne pałeczki Gram-
β-laktamazy β-laktamazy o szerokim spektrum penicylinazy cefalosporynazy chromosomalne (Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, Proteus indolo+) plazmidowe (Staphylococcus aureus) enzymy o rozszerzonym spektrum (ESBL) klasyczne TEM ,SHV chromosomalne (Bacteroides Moraxella) plazmidowe (Haemophilus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas) plazmidowe (Klebsiella, E. coli) i wszystkie inne pałeczki Gram-

37 Projekt Aleksander 1996-2008 Od 1992 roku, w Polsce od 1996 roku
Od 2002 roku w Polsce prowadzone jest „Wieloośrodkowe badanie wrażliwości na leki bakterii wywołujących zakażenia dróg oddechowych w środowisku pozaszpitalnym” W ciągu 12 lat prowadzenia projektu w Polsce zebrano 5519 szczepów bakteryjnych, w tym 2281 H. influenzae, 1960 S.pneumoniae, (493 M. catarrhalis tylko do roku 2005) wyizolowanych z plwociny, popłuczyn oskrzelowych i krwi pacjentów ze zdiagnozowanymi klinicznie pozaszpitalnymi zakażeniami dolnych dróg oddechowych i 785 S. pyogenes wyhodowanych z wymazów z gardła pacjentów z ostrym ropnym zapaleniem gardła i migdałków podniebiennych. W roku 2008 w Projekcie uczestniczyło 34 ośrodków z 14 województw Polski.

38 Kojarzenie antybiotyków
Reguła Jawetza - na ogół nie należy kojarzyć antybiotyków bakteriostatycznych i bakteriobójczych. Są wyjątki. terapia empiryczna ciężkich zakażeń często etiologia mieszana u chorych z upośledzonym układem odpornościowym CEL: spotęgowanie efektu bakteriobójczego, poszerzenie spektrum działania i zmniejszenie ryzyka selekcji szczepów opornych Umożliwiają leczenie ciężkich infekcji powodowanych florą mieszaną i działają synergistycznie na pojedynczy rodzaj bakterii Β-laktamy z aminoglikozydami

39 Leczenie empiryczne - antybiotyk „na wszystkie potencjalne patogeny„ , antybiotyki o szerokim zakresie działania lub połączenia antybiotyków. Najczęstszą przyczyna selekcji szczepów opornych. Wybór antybiotyku na podstawie ciężkości zakażenia, lokalizacji zakażenia, wrażliwości patogenu, farmakokinetyki, farmakoekonomiki Przed rozpoczęciem takiego leczenia u pacjentów w ciężkim stanie klinicznym należy pobrać materiał do badań bakteriologicznych !!!! Leczenie celowane – po 48-72h, antybiotyk o wysokiej efektywności, tj. o wąskim zakresie działania, o możliwie niewielkich działaniach niepożądanych (zidentyfikowany patogen, wykonany antybiogram) Leczenie deeskalacyjne – tzw. niewykazujące luk. Odpowiednie połączenie leków umożliwia ujęcie wszystkich możliwych zarazków infekcji Leczenie sekwencyjne – terapia rozpoczęta drogą pozajelitową kontynuowana doustnie (substancja czynna ta sama , podobna lub odpowiednie środki o innych właściwościach i innej zasadzie działania). Pomniejszenie kosztów

40 Profilaktyka antybiotykowa
Okołozabiegowa Po kontakcie z chorym pacjentem (krztusiec, meningokokowe zapalenie opon m-r, płonica) Skłonności do nawrotów (infekcje dróg moczowych) Neutropenia (terapia poprzedzająca pogorszenie)

41 Antybiotyki beta-laktamowe Budowa chemiczna
Pałczński C, Jakubowski J. Alergia na antybiotyki beta-laktamowe. Alergia Astma Immunologia 1996; 1(2):76-80

42 Penicyliny Podział ze względu na pochodzenie:
Penicyliny naturalne –z pleśni Penicilium chrysogenum penicylina benzylowa (jej pochodne po przedłużonym działaniu – penicylina prokainowa i benzatynowa) oraz penicylina fenoksymetylowa (p.o.) Penicyliny półsyntetyczne Oporne na penicylinazę gronkowcową (izoksazolowe) metycylina, oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina, nafcylina Szerokowachlarzowe - α-aminopochodne (ampicylina i amoksycylina) - karboksypochodne (karbenicylina i tykarcylina) - ureido i piperazynopochodne (azolocylina i piperacylina) Inhibitory beta-laktamaz kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam

43 Penicyliny Podział ze względu na spektrum przeciwbakteryjne:
Penicyliny (największa aktywność wobec bakterii G+, G- ziarniniaków i beztlenowców nieprodukujących beta-laktamaz, niewielka w stosunku do pałeczek G- i są podatne na hydrolizę przez beta-laktamazy Np. Penicylina G Penicyliny przeciwgronkowcowe (odporne na gronkowcowe beta-laktamazy, aktywne wobec gronkowców i paciorkowców, nieaktywne wobec enterokoków, bakterii beztlenowych, G- ziarniniaków i paleczek) Np. Nafcylina Penicyliny o rozszerzonym spektrum ((jak penicyliny ale lepsza aktywność wobec G-. Są podatne na hydrolizę przez beta-laktamy) Np. Ampicylina i penicyliny antypseudomonalne Katzung BG i wsp. Farmakologia ogólna i kliniczna rok

44 Penicyliny Drogi podania:
Penicylina G – postać dożylna (również ciągły wlew) Penicylina V – postać doustna (słaba biodostępność - częste dawkowanie) Penicylina benzatynowa i prokainowa penicylina G - domięśniowo Penicyliny izoksazolowe – postacie doustne (oksacylina i kloksacylina 1 godzina przed lub po posiłku) i dożylne (oksacylina i nafcylina) Penicyliny o rozszerzonym spektrum działania – postacie doustne i dożylne Katzung BG i wsp. Farmakologia ogólna i kliniczna rok

45 Działania niepożądane penicylin
wszystkie penicyliny wywołują krzyżowe reakcje nadwrażliwości wstrząs anafilaktyczny w 1:25000 przypadków (10% śmiertelności) reakcje typu choroby posurowiczej (pokrzywka, gorączka, obrzęk stawów, obrzęk naczynioruchowy, intensywny świąd i objawy ze strony układu oddechowego) rekcje autoimmunologiczne (wysypki skórne, owrzodzenia jamy ustnej, gorączka, śródmiąższowe zapalenie nerek ) eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, neutropenia, zapalenie naczyń drgawki (u chorych z niewydolnością nerek) dysbakteriozy zespół Hoigne’a (zatorowo-toksyczna reakcja po podaniu dożylnym formy depot. Lęk, utrata świadomości, halucynacje, podwójne widzenie, szumy w uszach, tachykardia, zaburzenia czucia. Objawy do 30 minut) zespół Nicolau (iniekcja dożylna, necrotis cutis medicamentosa) upośledzenie funkcji płytek, hipokaliemia rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego nadwrażliwość na substancje dodatkowe (lidokaina, prokaina)

46 Cefalosporyny I generacja II generacja III generacja IV generacja
cefaleksyna, cefalotyna, cefradyna, cefazolina, cefadroksyl, cefapiryna bardzo aktywne wobec G+ ziarniniaków (pneumokoki, paciorkowce oraz gronkowce) doustnie, tylko cefazolina parenteralnie II generacja cefaklor, cefamandol, cefonicid, cefuroksym, cefprozyl, lorakarbef, ceforanid, cefamycyny - cefoksytyna, cefotetan i cefmetazol spektrum jaki I generacja oraz dodatkowo przedłużony okres działania na bakterie G- doustnie i parenteralnie (iniekcje domięśniowe b. bolesne), wydalanie przez nerki III generacja cefiksym, cefetamet, cefpodoksym, cefotaksym, ceftyzoksym, cefoperazon, ceftriakson, cefmenoksym, ceftazydym, moksalaktam, cefdir, ceftybutem, cefditoren piwoksyl rozszerzony zakres działania na bakterie G- IV generacja cefepim, cefpirom, cefklidyna Fosamil ceftaroliny – w fazie badań !!!!

47 Cefalosporyny Działania niepożądane -rzadsze
alergie jak po penicylinach (anafilaksja, gorączka, wysypka skórna, zapalenie nerek, granulocytopenia i niedokrwistość hemolityczna). Niektóre osoby z alergią na penicyliny mogą tolerować cefalosporyny !!! Rzadko alergie krzyżowe w stosunku do penicylin (5-10%) – głównie I i II generacja efekt disulfiramowy (moksalaktam, cefamandol, cefoperazon – nudności, wymioty po alkoholu etylowym) silny ból po iniekcji domięśniowej i zakrzepowe zapalenie żył po iniekcji dożylnej cefalorydyna wycofana z powodu śródmiąższowego zapalenia nerek hipoprotrombinemia i zaburzenia krzepnięcia krwi (cefamandol, cefoperazon cefotetan, cefmetazol) rzekomobłoniaste zapalenie jelit

48 Karbapenemy Monobaktamy imipenem, meropenem, ertapenem, dorypenem
słabe wchłanianie, dobre wiązanie z białkami, wydalanie przez nerki najszerszy zakres działania pośród β-laktamów – bakterie Gram+, Gram- (też P. aeruginosa), beztlenowce oporne na większość beta-laktamaz imipenem podawany z cylastyną w infekcjach ONU tylko meropenem objawy niepożądane – wysypki skórne, nudności, wymioty, biegunka, neutropenia, trombocytopenia, drgawki Monobaktamy aztreonam (brak rejestracji w Polsce, tylko USA) wąski zakres – tylko na tlenowe pałeczki G- (P. aeruginosa) oporność wobec Gram+, beztlenowców i wielu beta-laktamaz objawy niepożądane: rzadko, phlebitis, wysypki skórne, nieprawidłowe aktywność aminotransferaz nie stwierdza się alergii krzyżowych z innymi β-laktamami

49 Aminoglikozydy BUDOWA CHEMICZNA Kanamycyna Streptomycyna Amikacyna
Heksozowy pierścień, streptydyna (w streptomycynie) lub 2-deoksystreptoamina (w innych aminoglikozydach), do którego przyłączone są za pomocą wiązania glikozydowego różne aminokwasowe cukry.

50 Aminoglikozydy I generacja: kanamycyna, streptomycyna, neomycyna, paromycyna II generacja: gentamycyna, netylmycyna, amikacyna, sysomycyna, tobramacyna III generacja: daktynomycyna, sepamycyna rozpuszczalne w wodzie, stabilne w roztworach oraz bardziej aktywne w środowisku zasadowym bardzo słabo wchłaniają się z przewodu pokarmowego i cała dawka po podaniu doustnym jest wydalana z kałem (neomycyna podawana dojelitowo, tobramycyna do inhalacji ) mogą się wchłaniać w przypadku owrzodzeń przewodu pokarmowego dobrze wchłaniają się po podaniu domięśniowym (maksymalne stężenie we krwi w ciągu minut) nie przenikają do oczu synergizm bakteriobójczy z beta-laktamami lub wankomycyną terapia monitorowana usuwane przez nerki

51 Aminoglikozydy SPEKTRUM DZIAŁANIA +++ bakterie Gram (-) Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp. ++ bakterie Gram (-) Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria Meningitis. bakterie Gram (+) Staphylococcus aureus (MSSA i MRSA), + bakterie Gram (+) Enterococcus sp. +/- bakterie Gram (-) Streptococcus pneumoniae, MRSA niska aktywność w stosunku do beztlenowców częsta i szybka oporność infekcje skóry i błon śluzowych – gentamycyna, tobramycyna, kanamycyna, neomycyna gentamycyna w kuleczkach (PMMA) w ortopedii

52 Aminoglikozydy DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
nefrotoksyczność (nie łączyć z diuretykami petlowymi, amfoterycyną, wankomycyną, cefalotyną, cis-platyną, NLPZ-ami, radiologicznymi środkami kontrastującymi). Najbardziej nefrotoksyczne to neomycyna, tobramycyna i gentamycyna ototoksyczność (nieodwracalna, zaburzenie równowagi i szum w uszach). Najbardziej ototoksyczne to neomycyna, kanamycyna i amikacyna. duże dawki, długi czas terapii >5 dni, podeszły wiek, choroba nerek nasilenie działania środków zwiotczających mięśnie gładkie osłabienie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (miastenia) – glukonian wapnia lub neostygmina jako odtrutka zespół złego wchłaniania zaburzenia flory saprofitycznej i nadkażenia

53 Makrolidy BUDOWA CHEMICZNA: Erytromycyna Klarytromycyna
Makrocykliczne pierścienie laktonowe (zazwyczaj zawierające 14 lub 16 atomów), do których dołączone są deoksycukry Klarytromycyna

54 Makrolidy Spektrum działania:
Stara generacja: erytromycyna, oleandomycyna Nowa generacja: roksytromycyna, klarytromycyna, spiramycyna, azytromycyna, spiramycyna klarytromycyna i azytromycyna są półsyntetycznymi pochodnymi erytromycyny Spektrum działania: +++ atypowe Chlamydia sp., Myoplasma sp bakterie Gram (+) Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (MSSA) ++ bakterie Gram (-) Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis bakterie Gram (+) Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (MRSA), beztlenowe ziarenkowce atypowe: Legionella sp. + Gram (+) Enterococcus sp. Gram(-) Haemophilus influenzae 25-30% oporność paciorkowców grupy A

55 Makrolidy Erytromycyna – głównie w postaci różnych estrów i soli, musi być podawana w otoczce, jedzenie ogranicza wchłanianie, erytromycyna w leczeniu zaparć ponieważ stymuluje receptory dla motyliny Działania niepożądane: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, cholestatyczne zapalenie wątroby, gorączka, eozynofilia i wysypki Klarytromycyna – częsta oporność krzyżowa z erytromycyną, kumuluje się w płucach, oporność H. pylori.. W porównaniu z erytromycyną niższa częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego Azytromycyna – azalid, inna farmakokinetyka, szybko wchlaniana i dobrze tolerowana, stosowana godzinę przed lub 2 godziny po posilku

56 Ketolidy TELITROMYCYNA
półsyntetyczny makrolid o 14-członowym pierścieniu in vitro aktywna wobec S. pneumoniae, S. aureus, H. influenza, Moraxella catarrhalis, Mycoplsma sp., L. pneumophila, Chlamydia sp., H. pylori, N. gonorhoeae, B. fragilis, T. gondi wiele szczepów opornych na makrolidy jest wrażliwych na ketolidy biodostępność po podaniu doustnym 57% wydalana przez drogi żółciowe i moczowe odwracalny inhibitor CYP3A4 Przeciwwskazania: ciężka miastenia, wiek poniżej 12 roku życia, wrodzone lub nabyte wydłużenie odcinka QT

57 Tetracykliny Krótko działające: chlorotetracyklina, tetracyklina, oksytetracyklina ,5 h Średnio długo działające: metacyklina, demetklocyklina h Długo działające: doksycyklina, minocyklina h wolne tetracykliny to amfoteryczne związki o niskiej rozpuszczalności w formie chlorowodorków są bardziej rozpuszczlane tygecyklina – analog tetracykliny, glicylocyklinową i półsyntetyczną minocykliną aktywność wobec G+ i G- bakterii w tym beztlenowców i riketsji, chlamydii i mykoplazmy pokarm utrudnia wchłanianie (tygecyklina tylko dożylnie) dobra przenikalność do płynów ustrojowych , tkanek i wydzielin obecnie duża oporność na tetracykliny (trzy mechanizmy) wydalanie głownie przez nerki i z żółcią

58 Tetracykliny DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE (<1%)
rzadko reakcje nadwrażliwości (gorączka polekowa, wysypka skórna) nudności, wymioty, biegunka, brak łaknienia (najczęściej) zmiana flory bakteryjnej (pałeczki Pseudomonas, Proteus, gronkowce, oporne pałeczki jelitowe, laseczki Clostridium, Candida) wiązanie jonów wapnia (uszkodzenie szkliwa, próchnica, spowolnienie wzrostu kośćca u dzieci). Nie stosować u dzieci < 8 rż. i kobiet ciężarnych martwica wątroby uszkodzenie nerek (nie doksycyklina) zakrzepica żylna po podaniu iv nadwrażliwość na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe (demeklocyklina)

59 Linkozamidy KLINDAMYCYNA LINKOMYCYNA (wycofana na terenie Niemiec)
PIRLIMYCYNA (weterynaria) dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego metabolizowana i eliminowana w wątrobie aktywna wobec paciorkowców, gronkowców i pneumokoków. Nieaktywna wobec enterokoków i Gram- tlenowych organizmów w przypadku bezwzględnych beztlenowców łączymy z substancją o działaniu przeciwbakteryjnym (flora mieszana) DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE - dyspepsja ( ≥10% !!!), wysypki skórne - zaburzenia czynności wątroby, neutropenia - rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego - unikamy u chorych na ciężką miastenię i chorobę Parkinsona

60 Klindamycyna Antybiotyk produkowany przez Streptomyces lincolnensis
BUDOWA CHEMICZNA Antybiotyk produkowany przez Streptomyces lincolnensis Pochodna linkomycyny, posiada podstawnik chlorowy

61 Antybiotyki glikopeptydowe
Wankomycyna

62 Antybiotyki glikopeptydowe
WANKOMYCYNA produkowana przez Streptococcus orientalis i Amycolatopsis orientalis skuteczna wyłącznie w stosunku do G- (z wyjątkiem Flavobacterium sp.) rozpuszczalna w wodzie i dość stabilna, wchłania się słabo z przewodu pokarmowego (doustnie tylko w zapaleniu jelita grubego wywołanego C. difficile) działania niepożądane u 10% (zapalenie żył w miejscu iniekcji, zwiększa ryzyko leków nefrotoksycznych, zespół czerwonego człowieka lub czerwonej szyi po histaminie) TEIKOPLANINA mechanizm działania i spektrum jak wankomycyna można podać domięśniowo i dożylnie działa 10 razy silniej od wankomycyny długi okres półtrwania (45-70 godzin) mniej toksyczna

63 Antybiotyki glikopeptydowe
TELAWANCYNA pochodna wankomycyny aktywna wobec Gram+, w tym szczepów o obniżonej wrażliwości na wankomycynę dwa mechanizmy działania T1/2 8 godzin (dawkowanie raz na dobę) nie ma konieczności monitorowania jej stężenia w trakcie leczenia DALBAWNCYNA pochodna teikoplaniny mechanizm działania jak wankomycyna i teikoplanina zakres działania większy na Gram+, w tym oporne na metycylinę T1/ dni (dawkowanie raz na tydzień) wymaga dodatkowych badań

64 Leki działające na ścianę lub błonę komórkową
Daptomycyna Fosfomycyna Bacytracyna Cykloseryna

65 Chinolony BUDOWA CHINOLONÓW Ciprofloksacyna Leowfloksacyna
Kwas nalidyksowy

66 Chinolony efekt poantybiotykowy (dla fluorochinolonów) do 6 godzin
pokarm opóźnia wchłanianie wystarczające stężenie w większości tkanek (płuca, prostata, nerki, pęcherz moczowy, żółć, mocz, stolec) forma niezmieniona wydalana przez nerki, też ze stolcem indukują oporność na metycylinę i imipenem działanie różne przeciwko bakteriom beztlenowym krople do oczu, uszu, miejscowo nie stosujemy u dzieci < 5rż (<12 rż) SPEKTRUM DZIAŁANIA FLUOROCHINOLONÓW: +++ bakterie Gram (-) z wyjątkiem Bacteroides sp, bakterie Gram (+) Streptococcus pyogenes i pneumoniae, S. aureus (MSSA i MRSA), atypowe Legionella sp. ++ atypowe Chlamydia sp. i Mcoplasma sp. + bakterie Gram (+) Enterococcus sp., beztlenowe ziarenkowce

67 Chinolony Generacja: kwas nalidyksowy, kwas pempidynowy, cinoksacyna
Generacja: norfloksacyna, pefloksacyna, enoksacyna, cyprofloksacyna, ofloksacyna, lewofloksacyna, flerofloksacyna, grepafloksacyna, sparfloksacyna, klinafloksacyna, moksyfloksacyna DZIAŁANIA UBOCZNE: zaburzenia żołądkowo-jelitowe wydłużenie odcinka QT uszkodzenie ścięgien i chrząstki uszkodzenie wątroby i szpiku (przeciwwskazanie, gdy ALT lub ASP > 5x) fotosensytyzacja wysypki skórne zaburzenia w OUN: bóle i zawroty głowy, zaburzenia snu, pobudzenie, depresja, wydłużony czas reakcji

68 Nitrofurany hamują enzymy metabolizujące węglowodany
Nifuroksazyd Nitrofurany Furagina Nitrofural Nitrofurantoina Nifurtymoks hamują enzymy metabolizujące węglowodany nitrofurantoina i furagin wchłaniają się całkowicie po podaniu doustnym zagęszczane w nerkach (kumulują się w niewydolności nerek) szeroki zakres działania wobec G+, G-, beztlenowce (nieaktywne wobec P. aeruginosa i Acinetobacter) ZASTOSOWANIE: brak aktywności wobec Pseudomonas Aeruginosa i Actinobacter ogólnie w zakażeniach dróg moczowych (nitrofurantoina, furagina) ogólnie w zakażeniach przewodu pokarmowego (nifuroksazyd, nifurzyd, furazolidon miejscowo w zakażeniach skóry (nitrofural) DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: nudności, wymioty uczulenie, neutropatie odczyn płucny, leukopenia

69 Nitroimidazole występują w postaci proleku
w Polsce dostępny jest tylko metronidazol wchłanianie szybkie i całkowite dobre przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych WSKAZANIA bezwzględne beztlenowce (wyjątki: pałeczki kwasu mlekowego, bakterie propionowe,Actinomyces sp, Mobiluncus sp) rzęsistkowica, lamblioza, amebioza, biegunki z Clostridium difficile terapia skojarzona w profilaktyce okołooperacyjnej DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE nudności, wymioty, metaliczny smak w ustach zapalenie jamy ustnej bóle głowy, parestezje odwracalna leukopenia efekt disulfiramowy ciemne zabarwienie moczu

70 SULFONAMIDY SPEKTRUM DZIAŁANIA:
ziarenkowce Gram+ (paciorkowce, dwoinki zapalenia płuc, ) i Gram- (dwoinki rzeżączki, dwoinki zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych) pałeczki – czerwonki, dżumy laseczki – zgorzeli gazowej, wąglika, tężca, przecinkowca cholery bedsonie (neoriketsje) – ziarniniak weneryczny, choroba papuzia PODZIAŁ: doustne dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego krótko działające (sylfacytyna, sulfizoksazol, sulfametizol) pośrednio działające (sulfadiazyna, sulfametoksazol, sulfapirydyna) długo działające (sulfadoksyna) doustne, niewchłaniane z przewodu pokarmowego (sulfasalazyna) stosowane miejscowo (sól sodowa sulfacetamidu, octan mafenidu)

71 SULFONAMIDY BUDOWA CHEMICZNA

72 MIEJSCOWE OGÓLNE przed zabiegiem chirurgicznym na przewodzie pokarmowym, doustne, nierozpuszczalne sulfonamidy – ftalylosufatiazol, sukcynylosulfatiazol zapalenie spojówek sulfacetamid katar sulfatiazol zakażenia skóry sulfanilamid zakażenia poparzonej skóry mafenid ucerative colitis, enteritis sulfasalazyna zakażenia układu moczowego chlamydiowe zakażenia narządów płciowych, układu oddechowego i oka nokardioza (lek z wyboru) toksoplazmoza( w połączeniu z pyrimetaminą)

73 SULFONAMIDY większość szczepów jest oporna, oporność ma charakter krzyżowy DLATEGO stosuje się połączenia z antymetabolitami kwasu foliowego trimetoprym, tetroksoprym, pyrimetaminą łatwo wchłaniają się po podaniu doustnym oraz miejscowym metabolizm głównie w wątrobie, wydalane przez nerki stosowane miejscowo i ogólnie DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE alergia –gorączka, wysypki skórne, pokrzywka fotosensytyzacja nudności, wymioty, biegunka uszkodzenie nerek – krystaluria zaburzenia hematologiczne (anemia, granulocytopenia, trombocytopenia) „kernicterus” u noworodków, jeśli matka stosowała sulfonamidy tuż przed porodem depresja, zapalenie nerwów, ataksja Można zapobiec zaburzeniom hematologicznym podając kwas foliowy niezbędny do syntezy puryn !!!!

74 Kotrimoksazol (sulfametoksazol i trimetopri)
szerokie spektrum działania wobec bakterii Gram (+) i Gram (-) OPORNOŚĆ !!! nie działa na pneumokoki oporne na penicyliny, Enterococcus sp, Neisseria sp, Moraxella xatarrhalis, Brucella sp, Helicobacter pylori, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, bezwzględne beztlenowce, krętki, mykoplazmy, Nocardia sp, Actinomyces sp, mykobakterie działania niepożądane częściej u chorych na AIDS (wysokie dawki!) niska cena, dobra tolerancja – ideał domowy !!! wzrost aktywności digoksyny, metotreksatu, fenytoiny, prokainamidu, rifampicyny, warfaryny, spironolaktonu w „zatrzymywaniu” potasu, diuretyk,ów tiazydowych w „utracie sodu” Nie kojarzyć z urotropiną bo dochodzi do kondensacji z tym lekiem !!! SULFADIAZYNA Z PYRIMETAMINĄ (toksoplazmoza!)

75 Antybiotyki w ciąży Kategoria B: wszystkie penicyliny, penicyliny z inhibitorem, wszystkie cefalosporyny, meropenem, makrolidy, daptomycyna, klindamycyna, nitrofurantoina, matronidazol, amfoterycyna B, nystatyna, terbinafina, fosfomycyna Kategoria C: fluorochinolony, imipenem, kolistyna, klarytromycyna, kwas fusydowy, linezolid, chloramfenikol, tynidazol, kotrimoksazol (przeciwwskazany przed 12 i po 28 tygodniu ciąży) Kategoria D: tetracykliny, aminoglikozydy, tygecyklina, worykonazol Kotrimoksazol, nitrofurantoina, tetracykliny, leki przeciwgrzybicze (worykonazol), ryfampicyna, chloramfenikol – leki przeciwwskazane w pierwszym trymestrze ciąży

76 Antybiotyki w ciąży doksycyklina – żółte zabarwienie zębów, niekorzystny wpływ na tworzenie zawiązków zębów i kości, działanie hepatotoksyczne aminoglikozydy – uszkodzenie ucha wewnętrznego płodu. W przypadku wskazań podać gentamycynę. sulfonamidy – przeciwwskazane bezwzględnie w 2 ostatnich tygodniach ciąży → wyparcie bilirubiny z połączeń z albuminami → nasilają żółtaczkę fizjologiczną i zwiększają ryzyko encefalopatii u noworodka nitrofurantoina – anemię hemolityczną noworodka ze względu na niedojrzałość układu enzymatycznego

77 Leki przeciwgrzybicze
Kandyny - kaspofungina - mikafungina - anidulafungina Polieny - amfoterycyna B i formy modyfikowane: (liposomalna, koloidalna, lipidowa) - nystatyna Azole - ketokonazol - flukonazol - itrakonazol - worykonazol - pozakonazol - rawukonazol Antymetabolity analogi nukleozydowe (5-fluorocytozyna)

78 Mechanizm działania Amfotrycyna B – wiąże się z ergosterolem – uszkodzenie integralności błony – ucieczka składników komórkowych na zewnątrz – śmierć komórki (działanie grzybobójcze) Azole – blokada syntezy ergosterolu w błonie komórkowej przez hamowanie 14α-desmetylazy katalizowanej przez cytochrom P450 (działanie fungostatyczne/grzybobójcze) Kandyny – blokowanie syntezy ściany komórkowej przez hamowanie syntazy 1,3β-glukanowej – blokada syntezy glukanu – liza i śmierć komórki (działanie grzybobójcz/grzybostatyczne) 5-fluorocytozyna – blokowanie syntezy kwasów nukleinowych (działanie grzybobójcze)

79 Podział leków przeciwgrzybiczych
Leki układowe (doustne i pozajelitowe) do zastosowania w zakażeniach ogólnoustrojowych Amfoterycyna B Flucytozyna Azole Echinokandyny Leki doustne stosowane przy zakażeniach śluzówkowo-skórnych Gryzeofulwina Terbinafina Leki miejscowe stosowane przy zakażeniach śluzówkowo-skórnych Nystatyna Azole do stosowania miejscowego Alliloaminy do stosowania miejscowego

80 Amfoterycyna B Budowa chemiczna amoteryczny polienowy makrolid
zawiesina koloidalna amfoterycyny B oraz deoksychloran sodowy do injekcji dożylnych liposomalna amfoterycyna B

81 Amfoterycyna B działanie fungostatyczne lub grzybobójcze
wrażliwa na utlenianie i działanie światła słonecznego słabo wchłanialna z przewodu pokarmowego okres biologicznego półtrwania 15 godzin stosowana układowo i miejscowo synergizm z 5-fluorocytozyną (zapalenie opon mózgowych i wsierdzia) działa na prawie wszystkie fakultatywno patogenne grzyby z rodzaju Blastomyces, Cryptococcus, Candida, Aspergillus, Histoplasma terapia monitorowana (funkcja nerek, morfologii, moczu, elektrolitów, RR) „złoty środek” w leczeniu grzybic inwazyjnych

82 Azole Ketokonazol Worikonazol
imidazole (ketokonazol, mikonazol, klotrimazol) lub triazole (itrakonazol, flukonazol, worikonazol, pozakonoazol) dobre wchłaniane (zależne od pH i pokarmu) terapeutyczne stężenia leków nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii jedynie flukonazol wydala się przez nerki Ketokonazol fungostatyczny lub fungobójczy, penetruje do kości, płuc, skóry i tkanek miękkich, działa słabiej jak amfoterycyna B, najsilniej na Histoplasma, Candida albicans (z flucytozyną) objawy niepożądane: zaburzenia przewodu pokarmowego, ginekomastia, zaburzenia funkcji wątroby nasila toksyczność antyhistaminików i cyklosporyny Worikonazol wchłania się szybko i dobrze, eliminacja w wątrobie skuteczny w stosunku zakażenia pleśniami i drożdżakami lek pierwszego wyboru w aspergillozach, działa na gatunki oporne na flukonazol,

83 Azole Flukonazol Itrakonazol
terapie pacjentów w stanie stabilnym z drożdżycą (zapalenie przełyku C. albicans, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, ostre i przewlekłe drożdżyce pochwy, dermatomykozy, w tym grzybice paznokci) pierwotna oporność C. krusei i częściowa C. glabrata oporność mikrobiologiczna i kliniczna niekoniecznie się pokrywają bezwzględnie nie dla dzieci do 1 roku życia, a poniżej 16 roku tylko wyjątkowych przypadkach należy kontrolować transferazy, morfologię, funkcję nerek, elektrolity w grzybicach układowych Itrakonazol szerokie spektrum działania wobec drożdżaków, pleśni i dermatofitów, zmienne wchłanianie z przewodu pokarmowego stosowany w „terapii impulsowej”, niestosowany w chorobach serca leczenie grzybic układowych C. albicans, Aspergillus, Cryptococcus neoformans stabilne stężenie w osoczu po 2 tygodniach roztwory do infuzji aspergillozy, kandydozy, kryptokokozy, histoplazmozy silniejszy do flukonazolu

84 Azole Pozakonazol powstał przez modyfikację struktury itrakonazolu
bardzo szeroki za kres działania przeciwgrzybiczego poza grzybami, wobec których aktywny jest worikonazol, działa także w zygomykozach w badaniach in vitro okazał się aktywniejszy niż inne triazole, a aktywność jego podobna jest raczej do amfoterycyny B na działanie leku in vivo nie wpływa sprawność układu odpornościowego; lek działa także u chorych z ciężkim upośledzeniem odporności zarejestrowany w październiku 2005 w Unii Europejskiej, głównie jako lek do terapii ratunkowej grzybic o różnej etiologii, jeśli nie są skuteczne leki początkowe

85 Azole Pozakonazol dostępny jest jedynie w postaci doustnej, a biodostępność leku z miejsca podania jest zmienna i modyfikowana przez pokarm, który zwiększa jego wchłanianie dobrze dystrybuuje się w organizmie, ale przez barierę krew – mózg przenika słabiej niż flukonazol czy worikonazol (co także upodabnia go do itrakonazolu) dawkowanie cztery razy dziennie, co jest kolejną wadą jego własności farmakokinetycznych mniej interakcji lekowych w porównaniu z worikonazolem i itrakonazolem (wpływ tylko na jeden z izoenzymów CYP – CYP3A4)

86 Echinokandyny duże cykliczne peptydy połączone z długołańcuchowym kwasem tłuszczowym mała biodostępność po podaniu doustnym, dawkowanie tylko drogą dożylną osiągają duże stężenie w wątrobie, śledzionie, jelitach i płucach przenikanie przez barierę krew – mózg jest nieznaczne nieznany jest ostatecznie mechanizm biodegradacji – prawdopodobnie jest to nieoksydacyjny szlak metabolizmu wątrobowego z wytworzeniem nieaktywnych metabolitów wydalanych z żółcią i kałem długi okres półtrwania pozwala na dawkowanie raz dziennie

87 silne działanie przeciwgrzybicze w leczeniu:
Kaspofungina silne działanie przeciwgrzybicze w leczeniu: empirycznym gorączki neutropenicznej inwazyjnej kandydozy* inwazyjnej aspergilozy** profil bezpieczeństwa porównywalny z flukonazolem przełomowy mechanizm działania na ścianę komórki grzyba dawkowanie 1 raz na dobę Slide 87 * u pacjentów dorosłych ** u pacjentów dorosłych inwazyjnej aspergilozy opornej na terapię; leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych nietolerujących terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i/lub itrakonazolem References 1. Graybill JR, Najvar LK, Luther MF i wsp.. Treatment of murine disseminated candidiasis with L-743,872. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775–1777. 2. Groll AH, Walsh TJ. Potential new antifungal agents. Curr Opin Infect Dis 1997;10:449–458. 3. Onishi J, Meinz M, Thompson J i wsp.. Discovery of novel antifungal (1,3)-β-D-glucan synthase inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:368–377.

88 Flucytozyna = rozpuszczalny w wodzie analog pirymidyny
dostępna w postaci doustnej tylko w Ameryce Północnej dobra penetracja do wszystkich płynów ustrojowych zatrucia pacjentów z niewydolnością nerek działa wobec C. neoformans, niektóre gatunki Candida oraz pleśnie, które wywołują chronoblastomikozę nie stosowana w monoterapii jej metabolit to fluorouracyl (przeciwnowotworowy) pancytopenia, wzrost aktywności enzymów wątrobowych =

89 Doustne leki przeciwgrzybicze ogólnoustrojowe stosowane w infekcjach śluzówkowo-skórnych
Gryzeofulwina fungostatyczna, uzyskana z gatunków pędzlaka ogólnoustrojowe leczenie dermatofitoz lepiej się wchłania przy bogatotłuszczowym posiłku wiąże się z keratyną chroniąc skórę przed infekcją długotrwałe leczenie (2-6 tygodni, wielomiesięczna terapia) zespół alergiczny, zapalenie wątroby interakcje z warfaryna i fenobarbitalem Terbinafina syntetyczna alliloamina grzybobójcza, keratofilna leczenie dermatofitoz, szczególnie grzybic paznokci upośledza biosyntezę ergosterolu poprzez hamowanie epoksydazy skwalenowej dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego oraz bóle głowy

90 Leki przeciwgrzybicze stosowane miejscowo w infekcjach śluzówkowo-skórnych
Nystatyna zbyt toksyczna do stosowania pozajelitowego w postaci kremow, maści, czopków wchłaniana w nieznacznym stopniu ze skóry, błon śluzowych i przewodu pokarmowego nieprzyjemny smak Skuteczna wobec większości Candida sp. Azole klotrimazol i mikonazol - dostępne bez recepty ketokonazol – jako lek i dodatek do szamponów Alliloaminy terbinafia i naftifina terbinafina hamuje epoksylację skwalenu u grzybów dostępne w USA na receptę

91 AKTYWNOŚĆ IN VITRO LEKÓW PRZECIWGRZYBICZYCH
Podstawę racjonalnej terapii przeciwgrzybiczej stanowi znajomość: czynnika etiologicznego stopnia jego wrażliwości na leki Uzyskanie szczegółowych informacji o aktywności in vitro leków przeciwgrzybiczych pozwala na: * ustalenie zakresu działania * poznanie stopnia wrażliwości na badane leki * określenie charakteru oporności szczepów na dany chemioterapeutyk * określenie stopnia oddziaływania danego leku z innym chemioterapeutykiem, co jest istotne w leczeniu skojarzonym Ocena aktywności in vitro leków przeciwgrzybiczych pozwala przewidzieć skuteczność terapeutyczną w warunkach in vivo

92 OPORNOŚĆ GRZYBÓW NA ANTYBIOTYKI / CHEMIOTERAPEUTYKI
● pierwotna (naturalna) - oznacza oporność na lek, z którym grzyb dotychczas się nie stykał: - przemiany metaboliczne (wytwarzanie enzymów inaktywujących lek) - specyficzna budowa ściany komórkowej lub błony cytoplazmatycznej utrudniająca wnikanie leku do komórki ● wtórna - nabyta - w czasie leczenia żywiciela określonym lekiem (utrata odpowiednich genów, ich mutacja lub zmiana ekspresji)

93 MECHANIZMY NABYTEJ OPORNOŚCI
zmiany przepuszczalności dla leku zewnętrznych struktur komórki 2. modyfikacje struktury receptorów komórkowych - zmniejszenie lub całkowita utrata powinowactwa leku do tych receptorów 3. wytworzenie alternatywnej drogi metabolicznej omijającej tę część szlaku metabolicznego, która jest zablokowana przez lek 4. synteza enzymów rozkładających lub modyfikujących lek 5. aktywne usuwanie (wypompowywanie) leku z komórki

94 Gatunki/rodzaje grzybów naturalnie oporne na leki przeciwgrzybicze
Amfoterycyna B Flukonazol Flucytozyna Kaspofungina -Trichosporon beigelli -C. lusitaniae -C. krusei - Aspergillus terreus - Scedosporium apiospermum - Scopulariopsis dermatiaceous - C. dubliniensis - C. krusei - C. glabrata - C. inconspicua - C. norvegensis - Aspergillus sp. - C. albicans - Non-albicans Candida - Cryptococcus neoformans - Grzyby dymorficzne - T. beigelli - Cryptococcus sp. - Mucor sp. - Rhizopus sp. - Fusarium sp.

95 Oporność na amfoterycynę
obniżona zawartość ergosterolu (defekt genu ERG2 lub ERG3) zmiany w zawartości steroli (fekosterol, episterol – obniżone powinowactwo) zaburzenia proporcji sterole/fosfolipidy reorientacja lub maskowanie ergosterolu faza wzrostu stacjonarnego wcześniejsza ekspozycja na azole

96 Oznaczanie in vitro wrażliwości grzybów na leki – metody
ilościowe – określające: - najmniejsze stężenie hamujące wzrost grzyba MIC (Minimal inhibitory Concentration) - najmniejsze stężenie grzybobójcze MFC (Minimal Fungicidal Concentration) - stężenie leku powodujące zahamowanie wzrostu 50% (IC50) lub 90-99,9% (IC90, IC95, IC99) komórek populacji grzyba

97 Leki przeciwwirusowe Wirusy - pasożyty wewnątrzkomórkowe
- etapy replikacji skuteczny lek musi albo hamować wnikanie lub uwalnianie wirusa, albo wykazywać aktywność wewnątrz komórki gospodarza przełom w terapii przeciwwirusowej – początek lat 50 XX w. dostępna terapia w przypadku zakażenia wirusem opryszczki, HCV, HBV, wirusem brodawczaka, grypy oraz HIV leki działają wirostatycznie (tylko wirusy w fazie replikacji, nie działają na wirusy w fazie utajonej)

98 Etapy replikacji wirusa
przyłączenie wirusa do receptorów na powierzchni komórki gospodarza wnikanie wirusa przez błonę komórkową opłaszczenie wirusowego kwasu nukleinowego synteza wczesnych białek regulatorowych synteza nowego wirusowego RNA lub DNA synteza późnych białek strukturalnych dojrzewanie cząsteczek wirusa uwalnianie z komórki

99 Podział leków przeciwwirusowych
Nukleozydowe nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI, NtRTI) Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) Inhibitory proteazy (PI) Nukleozydy i nukletodydy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy) Inhibitory fuzji Zydowudyna Dydanozyna Zalcytabina Stawudyna Lamiwudyna Abakawir Emtrycytabina Tenofowir Delawirdyna Efawirenz Etrawiryna Newirapina Atazanawir Darunawir Fosamprenawir Indynawir Lopinawir. Rytonawir Sakwinawir Typranawir Nelfinawir Amprenawir Telaprewir Acyklowir Gancyklowir Rybawiryna Walgancyklowir Pencyklowir Brywudyna Widarabina Walcyklowir Idoksorudyna Famcyklowir Cidofowir Enfuwiryd

100 Podział leków przeciwwirusowych
Inhibitory integrazy Pochodne kwasu fosfonowego Inhibitory neuraminidazy Cykliczne aminy Antagoniści receptora CCR Inne Raltegrawir Foskarnet Zanamiwir Oseltamwir Rymantadyna Tromantadyna Marawirok Amantadyna Interferon α

101 Acyklowir hamuje replikację wirusów opryszczki typu 1 i 2 (HSV-1, HSV-2), słabiej wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV), cytomegalii (CMV), a także wirusa Epsteina i Barr (EBV) oraz ludzkiego wirusa Herpes typu 6 (HHV-6) w zakażonych komórkach ulega fosforylacji do czynnego trifosforanu acyklowiru, który hamuje syntezę DNA w dwojaki sposób: hamuje inkorporację trifosforanu deoksyguanozyny do wirusowego DNA wbudowuje się do replikującego się łańcucha wirusowego DNA (polimeraza DNA mylnie rozpoznaje trifosforan acyklowiru jako trifosforan guanozyny) nie wpływa na metabolizm komórek gospodarza, gdyż powinowactwo wirusowej kinazy tymidynowej do acyklowiru jest kilkusetkrotnie większe niż kinazy komórek gospodarza

102 Acyklowir acykliczny analog guanozyny
biodostępność po podaniu doustnym 15-20% dostępna postać dożylna preparaty do stosowania miejscowego (nie przenikają do krążenia ogólnoustrojowego) wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej i sekrecji kanalikowej dyfunduje z łatwością do większości tkanek i płynów ustrojowych stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym 20-50% stężenia we krwi po miejscowym zastosowaniu do worka spojówkowego osiąga stężenie terapeutyczne w płynie wewnątrzgałkowym

103 Acyklowir Działania niepożądane:
sporadycznie nudności, bóle głowy, biegunka dożylnie przemijające działanie toksyczne na nerki dożylnie objawy neurologiczne (drżenie mięsni, majaczenie, napady drgawkowe) wysokie dawki uszkadzają chromosomy i zaniki jąder u szczurów nie daje wad wrodzonych u noworodków

104 Walcyklowir L-walinowy ester acyklowiru
Po podaniu doustnym ulega hydrolizie do acyklowiru (efekt pierwszego przejścia) biodostępność po podaniu doustnym wynosi 54-70% stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym 50% stężenia we krwi nie zwiększa ryzyka wad wrodzonych sporadycznie nudności, bole głowy, wymioty, wysypki w wysokich dawkach powoduje splątanie, omamy i dezorientację

105 Famcyklowir jest prolekiem, dwuacetylowym estrem 6-deoksypencyklowiru
niecykliczny analog guanozyny w procesie pierwszego przejścia powstaje pencyklowir wykazuje aktywność in vitro wobec HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HBV biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70% wydalany głownie z moczem dobrze tolerowany nie ma zwiększonej częstości wad wrodzonych

106 Gancyklowir niecykliczny analog guanozyny
wykazuje aktywność w warunkach in vitro przeciwko CMV (100x od acyklowiru), HSV, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8 podanie doustne, dożylne lub w postaci implantu wewnątrzgałkowego biodostępność po podaniu doustnym jest mała 50% stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym terapia skojarzona z foskarnetem najczęstsza mutacja dotyczy genu UL97 najczęstsze działanie niepożądane to mielosupresja

107 Zydowudyna analog syntetyczny deoksytymidyny
hamuje replikację retrowirusów: HIV-1, w mniejszym stopniu HIV-2, w dużych stężeniach hamuje replikację wirusa Epsteina i Barr słabe działanie przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniakowe ulega fosforylacji do monofosforanu w komórkach zdrowych i zakażonych za pomocą komórkowej kinazy tymidynowej następnie ten sam enzym przekształca go do difosforanu, który pod wpływem innych enzymów komórkowych jest przekształcany do aktywnej postaci trifosforanu czynna postać leku - trifosforan zydowudyny hamuje odwrotną transkryptazę wirusa oraz po wbudowaniu do cząsteczki DNA wirusa zatrzymuje jej syntezę

108 Zydowudyna powinowactwo trifosforanu AZT do odwrotnej transkryptazy HIV jest ok. 100-krotnie większe niż do komórkowej α polimerazy DNA zwiększa liczbę limfocytów CD4 zmniejsza stężenie antygenu p24 HIV we krwi zmniejsza częstość zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi wydłuża czas przeżycia

109 Zydowudyna zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność zydowudyny w monoterapii równoległe stosowanie zydowudyny z lamiwudyną opóźnia powstanie szczepów opornych na zydowudynę u osób dotychczas nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi działa synergistycznie z interferonem α, lamiwudyną i didanozyną

110 Zydowudyna wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego
przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, przenika przez łożysko w wątrobie jest metabolizowana do nieczynnego glukuronianu wydalanego z moczem podczas stosowania zydowudyny u ciężarnych stężenie osoczowe leku u noworodka w czasie porodu było podobne do stężenia osoczowego u matki

111 Indinavir hamuje działanie proteaz HIV (szczególnie HIV-1) w zakażonej przez niego komórce (CD4), co uniemożliwia powstawanie nowych, zakaźnych cząstek wirusa oraz hamuje tym samym jego replikację w 95% nie stwierdzono zahamowania syntezy innych proteaz (renina, katepsyna D, elastaza, czynnik Xa) w komórkach organizmu

112 Indinavir za oporność na leczenie indynawirem odpowiadają mutacje występujące w ok. 11 miejscach genu proteazy HIV, największe znaczenie ma mutacja w kodonie 82 pojedyncza mutacja nie zmienia skuteczności leku przyjmowanie dawek mniejszych od zalecanych (<2,4 g/d) powoduje selekcję wirusów opornych na lek

113 Indinawir zastosowanie indynawiru w terapii skojarzonej z analogami nukleozydów (zydowudyna i didanozyna) zmniejsza liczbę mutacji w proteazie wirusa HIV i zmniejsza rozwój oporności na leczenie skłania to do stosowania indynawiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi stwierdzono oporność krzyżową z innymi inhibitorami proteaz, szczególnie z rytonawirem, mniejszą z sakwinawirem dobrze się wchłania po podaniu p.o., posiłki bogatokaloryczne zmniejszają jego wchłanianie o ok. 80%, posiłki o małej kaloryczności nie wpływają na wchłanianie leku nie przenika do OUN

114 Zanamivir hamuje neuraminidazę wirusową, która ułatwia uwalnianie nowo powstałych cząsteczek wirusa z zakażonych komórek oraz przeniknięcie wirusa przez warstwę śluzu do komórek nabłonka, co ułatwia szerzenie się zakażenia stwierdzone w badaniach działanie hamujące na wirusy grypy typu A i B dotyczy wszystkich podtypów neuraminidazy wirusa grypy typu A działa zewnątrzkomórkowo

115 Zanamivir ogranicza szerzenie się zakażenia poprzez hamowanie uwalniania cząstek zakaźnych wirusa z komórek nabłonkowych układu oddechowego obserwowano oporność krzyżową między niektórymi opornymi na zanamiwir i niektórymi opornymi na oseltamiwir mutantami wirusa grypy stworzonymi in vitro

116 Zanamiwir stosowany u dorosłych zmniejsza nasilenie objawów i skraca czas trwania choroby średnio o 1,5 dnia skuteczność leku wykazano, gdy stosowanie zanamiwiru rozpoczęto w ciągu 48 h od pierwszych objawów choroby u dorosłych oraz w ciągu 36 h u dzieci nie wykazano natomiast korzyści z leczenia u pacjentów z bezgorączkowym przebiegiem choroby

117 Interferon α glikoproteiny wytwarzane przez komórki ssaków, wykazujące wobec niektórych komórek działanie antyproliferacyjne wpływają na różnicowanie sie komórek oraz działają stymulująco na układ immunologiczny hamują tworzenie sie naczyń

118 Interferon α przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe działanie wynika prawdopodobnie z: blokowania syntezy białek pobudzenia układu immunologicznego poprzez zwiększenie aktywności fagocytarnej makrofagów i wzmożenie swoistego cytostatycznego działania limfocytów na komórki docelowe bezpośredniego zahamowania niektórych onkogenów naturalnie powstający interferon alfa wytwarzany jest w leukocytach i składa sie z wielu podtypów w leczeniu stosuje sie preparaty uzyskiwane za pomocą inżynierii genetycznej (rekombinacji) zawierające jeden podtyp, np. alfa-2a, alfa-2b, alfa-2c

119 Interferon α rekombinowany interferon różni się od naturalnego brakiem bocznych łańcuchów cukrowych, co nie wpływa na jego aktywność biologiczną stosowany w leczeniu zakażeń HBV i HCV nie przenika do OUN z wyjątkiem stosowania bardzo dużych dawek (50 mln j.m.) rozkładany przez enzymy proteolityczne głównie w nerkach przez komórki cewek oraz w mniejszym stopniu w wątrobie wydalany głównie przez nerki, w mniejszym stopniu z żółcią