Estrogeny a nowotwory piersi u kobiet Natalia Vydra

- hormony produkowane głównie przez jajniki kobiet; Estrogeny: - hormony produkowane głównie przez jajniki kobiet; - hormony o budowie sterydowej (pochodne estranu) Estran głównie wydzielany w okresie rozrodczym; wpływa na rozwój żeńskich narządów płciowych Estradiol dominujący hormon w okresie ciąży; hamuje owulację w fazie lutealnej oraz w okresie ciąży Estriol dominujący hormon w okresie przekwitania Estron

Synteza estrogenów zachodzi w jajnikach http://www.jmidlifehealth.org/viewimage.asp?img=JMid-lifeHealth_2013_4_3_140_118990_f1.jpg

Synteza estrogenów jest regulowana przez hormony przysadki Bodźce środowiskowe (somatyczne, psychiczne) i wewnątrzśrodowiskowe (hormony tarczycy, nadnercza) Synteza estrogenów jest regulowana przez hormony przysadki

Okresy życia kobiety (17β-estradiol) Objawy niedoboru estrogenów: uderzenia gorąca nadmierna potliwość somatyczne: bóle i zawroty głowy, bóle kości, zaparcia, przyrost masy ciała, suchość skóry i błon śluzowych psychiczne: nadpobudliwość, obniżenie nastroju, depresja, bezsenność choroby układu krążenia osteoporoza postmenopauzalna zespoły demencyjne Okresy życia kobiety (17β-estradiol)

Synteza estrogenów u kobiet w okresie po menopauzie zachodzi w innych tkankach niż jajniki komórki mezenchymalne tkanki tłuszczowej piersi; chondrocyty i osteoblasty; komórki endotelialne; mięśnie gładkie tętnicy; mózg Vrtacnik P i wsp., 2014

Synteza estrogenów u kobiet w okresie po menopauzie zachodzi w innych tkankach niż jajniki Vrtacnik P i wsp., 2014

Rola estrogenów w organizmie promują rozwój drugorzędowych cech płciowych poprzez wpływ na rozwój macicy, pochwy, sutka i zewnętrznych narządów płciowych wykazują wpływ na układ sercowo-naczyniowy: rozszerzają naczynia krwionośne kształtują profil lipidowy krwi: obniżają stężenie cholesterolu całkowitego, zwiększają stężenie lipidów o wysokiej gęstości (HDL) i obniżają poziom lipidów o niskiej gęstości (LDL) zwiększają nawodnienie tkanek, poprawiając elastyczność skóry i funkcjonowanie błon śluzowych wpływają na układ mięśniowo-szkieletowy: zapobiegają nadmiernej resorpcji kości, wpływają w bezpośredni sposób na kompleksy białek miofibrylarnych i są w stanie modulować siłę skurczów mięśniowych

Molekularne mechanizmy działania estrogenów Genomowy mechanizm działania estrogenów bezpośredni pośredni

Receptory estrogenowe Erα (ESR1) i ERβ (ESR2) należą do rodziny receptorów jądrowych; gen ESR1 jest zlokalizowany na chromosomie 6, gen ESR2 - na chromosomie 14 ESR1 - białko z 595 aminokwasów, ESR2 - białko z 530 aminokwasów

Molekularne mechanizmy działania estrogenów błonowe systemy transdukcji sygnału wykorzystywane przez estrogeny: Zielniok K i wsp., 2014

mięśniowo-nabłonkowe Wpływ estrogenów na rozwój gruczołu sutkowego Pęcherzyk wydzielniczy Błona podstawna Komórki nabłonkowe Światło pęcherzyka Komórki mięśniowo-nabłonkowe

Wpływ estrogenów na rozwój gruczołu sutkowego

Architektura gruczołu sutkowego u kobiet, które nie rodziły w architekturze piersi przeważają struktury Lob.1 Po menopauzie: u kobiet następuje regresja struktur Lob.2 i 3; i przeważają struktury Lob.1; struktury Lob.1 różnią się u kobiet w zależności od przebytej ciąży; u nieródek struktury Lob.1 wykazują większy potencjał proliferacyjny, niż u kobiet mających potomstwo. kobiety, które nie rodziły wykazują zwiększone ryzyko zachorowania na przewodowy rak piersi, który wywodzi się ze struktur Lob.1. u kobiet, które rodziły w architekturze piersi przeważają struktury Lob.2 i 3 Russo i wsp., 2004

Estrogeny stymulują proliferację komórek Ryzyko raka piersi Estrogeny Aktywacja genów odpowiedzialnych za proliferację Podziały komórek Mutacje Umieranie komórek piersi Proliferacja komórek piersi

Estrogeny a nowotwory piersi WHO: estrogeny jako jedne z ważniejszych czynników sprzyjających rozwojowi nowotworów piersi. wydłużone działanie estrogenów na tkankę gruczołową piersi (wczesny wiek pierwszej i późny wiek ostatniej miesiączki) jest jednym z czynników zwiększających ryzyko zachorowania na raka piersi; stosowanie antykoncepcji doustnej oraz hormonalnej terapii zastępczej zawierającej estrogen (dłużej niż 5 lat) jest czynnikiem zwiększającym ryzyko zachorowania na raka piersi.

Estrogeny jako czynnik rakotwórczy Komórki MCF-10F traktowanie 17b-estradiolem (E2 - 0,007 nM, 70 nM, 0,25 mM) 4-krotnie w ciągu 14 dni Wykazano: zmniejszoną zdolność komórek traktowanych E2 do tworzenia struktur przewodowych w kolagenie; zdolność komórek traktowanych E2 do wzrostu w półpłynnym agarze utratę heterozygotyczności chromosomu 11 w komórkach traktowanych E2; zwiększoną inwazyjność komórek MCF-10F traktowanych E2. Russo J i wsp. (2002) Russo J i wsp. (2006)

Estrogeny jako czynnik rakotwórczy traktowanie E2 zwiększało inwazyjność komórek MCF-10F; tylko inwazyjne komórki z utratą chromosomu 4p15.3-16 były tumorogenne i powodowały wzrost guzów u myszy; indukcja transformacji nowotworowej komórek MCF-10F wskazuje na rolę 17b-estradiolu jako czynnika karcynogennego. Russo J i wsp. (2006)

Estrogeny jako czynnik rakotwórczy Komórki MCF12a 17beta-estradiol, 16 dni w kontrolnych warunkach wzrostu, komórki MCF-12a tworzą struktury pęcherzykowe w Matriżelu; traktowanie komórek MCF-12a 17b-estradiolem prowadziło do zaburzenia struktur pęcherzykowych. Marchese i Silva, 2012

Estrogeny jako czynnik rakotwórczy Metabolity estrogenowe (np. choliny) Konjugaty cholinowe z adeniną i guaniną Depurynacja DNA Mutacje estrogeny mogą promować rozwój nowotworów za pośrednictwem metabolitów Ryzyko raka piersi Licznerska i Baer-Dubowska, 2010

Substancje zaburzające gospodarkę hormonalną a nowotwory piersi bisfenol A: organiczny związek z grupy fenoli, stosowany do produkcji tworzyw sztucznych; wykazuje słabe powinowactwo do ERα i ERβ, aktywuje mechanizmy przekazywania sygnałów niezwiązanych z ER. Indukuje podwójne pęknięcia DNA, aktywuje ERK1/2 w komórkach MCF7, MDA-MB-231 i SKBR3. Stymuluje wzrost tkanki tłuszczowej piersi i zaburza tworzenie struktur nabłonkowych. propylparaben, parabeny: estry kwasu parahydroksybenzoesowego; konserwanty znajdujące się w kosmetykach, produktach farmaceutycznych oraz żywności. Wykrywane w próbkach pobranych ze złośliwych guzów sutka pacjentek. Należą do grupy agonistów estrogenu, wiążą się z receptorem estrogenowym. dietylstilbestrol (DES): syntetyczny niesterydowy estrogen; stosowany do leczenia zanikowego zapalenia pochwy, objawów po menopauzie, u kobiet w ciąży. U DES-córek wykazano zwiększone ryzyko na zachorowania na raka piersi (2-krotne) po 40 roku życia.

Selektywne modulatory receptora estrogenowego: - grupa leków działających za pośrednictwem receptorów estrogenowych, wykazują zróżnicowane działanie agonistyczne lub antagonistyczne w zależności od tkanki. Raloksifen Tamoksyfen wiąże się z receptorami estrogenowymi; zaburza oddziaływanie ERα z koaktywatorami hamuje proliferację komórek piersi zwiększa gęstość kości zwiększa ryzyko zachorowania na raka trzonu macicy selektywny modulator receptora estrogenowego hamuje nadmierną resorpcję tkanki kostnej, zwiększa gęstość tkanki kostnej zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego i frakcji LDL nie pobudza wzrostu endometrium macicy nie zwiększa ryzyka występowania raka jajnika ani endometrium nie pobudza tkanki piersi zmniejsza ryzyko występowania estrogenozależnego raka piersi

Dziękuję za uwagę