Wykład jest współfinansowany przez Unię Europejską w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego Wyklad 1 – 4 Ewa Bartnik Instytut Genetyki i Biotechnologii UW i IBB PAN

Wersje mniej techniczne Dieta zgodna z grupą krwi A, B, 0 i AB Dieta dla danej dosha Dieta paleo Dieta….

Volvox – Szkoła Festiwalu Nauki Określenie problemu badawczego Postawienie hipotezy Wybór metody badawczej Przeprowadzenie doświadczenia Wynik przeczy hipotezie – odrzucenie Wynik potwierdza hipotezę Rozwiązanie problemu badawczego

Kontrole Pozytywna = coś co wiemy, że wyjdzie Negatywna – coś co wiemy, że nie powinno zadziałać (np. próbka bez enzymu)

Zaobserwuj coś Wymyśl przypuszczalne wyjaśnienie (hipotezę) Na jej podstawie możesz coś przewidzieć Przetestuj te przewidywania za pomocą doświadczeń Jeśli się sprawdza hipoteza OK. (to nie znaczy że prawdziwa, ale że jej póki co nie obaliłeś)

Bad science? Sensacyjne tytuły Błędna interpretacja wyników Konflikt interesów Korelacje i przyczynowość Spekulacyjne określenia Mała wielkość grupy Próbki niereprezentatywne Brak grupy kontrolnej Test nie był “ślepy” “Cherry picking” wyników Nie powtórzone wyniki Pismo i cytowania słabe

Pytania do zadania o danych Czy dane wiarygodne? Czy powtórzono pomiary/badanie? Czy ktoś inny sprawdził dane? Czy dane jest łatwo uzyskać? Czy badacze zgodni co do wyników? Czy próbka jest dostatecznie duża? Czy jest dobrze wybrana? Czy to bezpośrednie wyniki? Wyniki obliczeń? Wyniki symulacji?

? Do wyjaśnień i predykcji Czy wyjaśnienie oparte na ogólnie przyjętych ideach naukowych? Czy inne dane/dowody wspierają to wyjaśnienie czy jest to jedyne wyjaśnienie czy są inne Błędna interpretacja wyników Czy predykcje zgodne z tym co ogólnie przyjęte

The Economist – problemy Może mniej w przyrodniczych Sporo w psychologii – bliźnięta (Cyril Burt 1971/1975) profesor w Holandii wyniki fałszowane 25% wyników powtórzonych przez firmę Bayer dla szeregu ważnych badań nad rakiem Metaanalizy – wady i zalety

Badania – powtarzalne, dobrze Zaplanowane, ocenione przez Kompetentnych recenzentów

Zasady dziedziczenia W DNA zapisane kolejne aminokwasy w białku Na DNA powstaje RNA Na RNA białko Zmiany w DNA – mutacje - przenoszą się z pokolenia na pokolenie

Symbole rodowodów

Dziedziczenie autosomalne recesywne Często nie ma innych chorych w rodzinie Chorują obie płcie Rodzice zdrowi Przykłady Mukowiscydoza Fenyloketonuria Galaktozemia

Dziedziczenie autosomalne dominujące Chory ma chorego rodzica U obu płci Około 50% potomstwa osoby chorej będzie chora Przykłady Choroba Huntingtona Rodzinne formy choroby Alzheimera; dziedziczne nowotwory BRCA1, BRCA2

Dlaczego mutacje są dominujące Często dotyczą białek tworzących kompleksy Kompleks powstaje ale nie jest aktywny – dominujące negatywne (p53) Mutacja może zmienić właściwości białka (gain-of-function) – wiele mutacji dynamicznych

Penetracja 16 Prawdopodobieństwo wystąpienia objawów choroby u osoby z danym genotypem (np. zmutowany allel) 100% - typowy wzór dziedziczenia dominującego <100% - tzw. niepełna penetracja Trudna do wyznaczenia –Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego Efekty epigenetyczne –Piętno genomowe wpływa na penetrację w sposób zależny od płci rodzicielskiej

Ekspresyjność 17 Ten sam odziedziczony allel może dawać różne efekty fenotypowe u różnych osób –Penetracja – czy będzie jakikolwiek fenotyp –Ekspresyjność – jaki będzie fenotyp Podłoże –Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego

Sprzężone z X recesywne Zazwyczaj chorują tylko mężczyżni Nie ma przekazu ojciec - syn Wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami Przykłady Hemofilia Dystrofia mięśniowa Duchenne’a i Beckera Ślepota na barwy czerwona zielona

Dziedziczenie autosomalne dominujące W każdym pokoleniu –Ale mogą być nowe mutacje –oraz Penetracja Ekspresyjność Obie płcie Przenoszone z ojca na syna

Dominujące sprzężone z płcią Brak przekazu z ojca na syna Chorują i kobiety i mężczyźni, ale kobiet więcej Dziecko chorej kobiety ma 50% ryzyko na bycie chorym niezależnie od płci Wszystkie córki ale żaden z synów chorego mężczyzny będą chore Objawy u kobiet na ogół łagodniejsze (inaktywacja X/mozaika))

mtDNA człowieka par zasad koduje - 13 białek łańcucha oddechowego (z 84), 2 rRNA (16 S i 12 S), 22 tRNA Zwarty - brak intronów, brak lub niewielkie obszary niekodujące między genami, czasem brak pełnego kodonu STOP (wprowadzany poprzez poliadenylację) Dziedziczenie od matki (mitochondria plemnika niszczone przez mechanizm zależny od ubikwitynacji) 21

Dziedziczenie mitochondrialne 22 Charakterystyczny wzór rodowodu (dziedziczenie matczyne) Najczęściej neuropatologie (w tym zaburzenia wzroku i słuchu), miopatologie, zaburzenia metaboliczne (kwasica mleczanowa, cukrzyca) Mutacje punktowe, rozległe delecje lub deplecja mtDNA Przy ciężkich mutacjach najczęściej heteroplazmia, stąd duże zróżnicowanie objawów u różnych osób w rodzinie (efekty progowe) Złożone relacje genotyp/fenotyp – dana mutacja może powodować różne objawy, a podobne objawy mogą być wywołane różnymi mutacjami

Dziedziczenie mitochondrialne 23 Wyłącznie od matki Homoplazmia – wszystkie cząsteczki mtDNA w komórce takie same Heteroplazmia – różne allele mtDNA w tej samej komórce –wiele kopii – efekty ilościowe, progowe Heterogenność: różne mutacje, podobny fenotyp Plejotropia

Aberracje chromosomowe we wczesnych spontanicznych poronieniach WadaCzęstość triploidia10% tetraploidia5% trisomia30% Zespół Turnera10% inne5% Razem60%

Zaburzenia autosomów 25 Trisomia 21 – zespół Downa –~1/800 urodzeń, zależnie od wieku matki –Częste poronienia samoistne (75%) –Zaburzenia rozwojowe, opóźnienie umysłowe –Choroby serca, otyłość, cukrzyca, Alzheimer Trisomia 13 – zespół Patau –~1/8000 – 1/ urodzeń –Wady rozwojowe (przepukliny, serce, czaszka i mózg) –Średnia przeżywalność: 2 dni, mniej niż 6 miesięcy, bardzo rzadko kilkanaście lat Trisomia 18 – zespół Edwardsa –1/3000 – 1/8000 urodzeń –Liczne wady rozwojowe, niedorozwój, mikrocefalia, wady serca –5% szans na przeżycie 1 r. ż.

Zaburzenia chromosomów płci - cięższe 26 X0 – zespół Turnera –~1/2500 dziewczynek –Cukrzyca 2 x częściej, nadciśnienie, osteoporoza, niedoczynność tarczycy –Normalna długość życia –IQ na ogół normalne XXY – zespół Klinefeltera –~1/1000 chłopców –Długie ręce i nogi –70% drobne problemy rozwojowe i z uczeniem –Piersi, żeńskie owłosienie, bezpłodność - androgynia

Zaburzenia chromosomów płci - lekkie 27 XXX –Lekkie objawy ze względu na inaktywację X, zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów –Niekiedy zaburzenia cyklu menstrualnego i umiarkowane problemy rozwoju intelektualnego, wysoki wzrost –~1/1000 dziewczynek –bardzo rzadko XXXX i XXXXX (kilkaset przypadków w historii, cięższe objawy) XYY –Zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów, >90% nie wie, że ma ten kariotyp –~1/1000 chłopców –Nieco zwiększone ryzyko opóźnień w nauce, wysoki wzrost, normalny poziom testosteronu –Wcześniejsze doniesienia o korelacji z zachowaniem agresywnym - fałszywe

Choroby genetyczne Częste –1-10% –Wiele późno –wieloczynnikowe Wiele genów i środowisko genyśrodowisko

Dziedziczenie wieloczynnikowe Wśród chorób uwarunkowanych genetycznie najliczniejsze są choroby dziedziczone wieloczynnikowo Stanowią bardzo częstą przyczynę chorobowości i wczesnej umieralności (wrodzone wady serca, zawał serca,, choroby psychiczne, cukrzyca)

Zaburzenia wieloczynnikowe Cechy wieloczynnikowe ilościowe- wzrost, masa ciała, inteligencja, ciśnienie krwi Cechy wieloczynnikowe jakościowe- cukrzyca, padaczka, wady cewy nerwowej, przerostowe zwężenie odźwiernika

ROCHE Genetic Education (www) (www) Multifactorial Etiology

Skąd wiadomo, że choroba jest genetyczna ? Agregacja rodzinna Badania bliźniąt Badania adopcji Badania migracji

CechaMZ %DZ% Nadciśnienie3010 Cukrzyca typ I356 Cukrzyca typ II10010 Gruźlica8726 Schizofrenia4512 Choroba wieńcowa198 Nowotwór1711 Rozszczep warga + podniebienie 355 Choroby u bliźniąt

Cechy wieloczynnikowe- jakościowe DUŻE WADY ROZWOJOWE- wady serca, wady ośrodkowego układu nerwowego,wrodzone zwężenie oddźwiernika, rozszczep wargi i podniebienia PRZEWLEKŁE DOROSŁYCH- padaczka, cukrzyca, schizofrenia, stwardnienie rozsiane

Geny? Dieta itp..? Inne czynniki? Rak żołądka (Nowe przypadki na osób) U.S.JapanJapanese families in U.S Rak okężnicy (Nowe przypadki na osób) U.S.JapanJapanese families in U.S.

Fakty Obecnie w Polsce na cukrzycę choruje ponad 1,5 miliona osób - PRAWIE POŁOWA Z NICH NIE WIE, ŻE JEST CHORA! W roku 2025 na świecie będzie ok. 300 milionów osób chorych na cukrzycę - według Światowej Organizacji Zdrowia cukrzyca stanie się epidemią nadchodzącego wieku. Nieleczona lub nieodpowiednio leczona cukrzyca może doprowadzić do inwalidztwa, poważnych powikłań (m.in. ślepoty, niewydolności nerek, amputacji kończyn, zawału serca) oraz przedwczesnej śmierci. Wczesne wykrycie choroby i odpowiednie, intensywne leczenie mogą zapobiec wystąpieniu powikłań lub znacznie je opóźnić, dzięki czemu chory ma szansę na utrzymanie dotychczasowej aktywności i jakości życia.

Zachowanie Może być przekazywane przez rodziców dzieciom. Jaka część jest efektem działania genów? Co jest wynikiem „środowiska” nature vs nurture

Cechy/zachowania w rodzinach Choroba Alzheimera Depresja Choroba Huntingtona Schizofrenia Inteligencja Studia na AM (80x większe ryzyko dla krewnych 1. stopnia)

Homoseksualizm , American Psychiatric Association - usunięte z listy chorób - wariant zachowania ludzkiego Badania bliźniąt - 57% braci MZ mężczyzn hs – też hs - 24% dla DZ - 50% of MZ sióstr kobiet hs też hs - 16% dla DZ

Schizofrenia Zaburzenie postrzegana i myślenia – prowadzi do odrzucenia świata rzeczywistego Postęp choroby – kłopoty ze skupieniem się; problemy z pamięcią i uczeniem się, psychoza, deluzje i halucynacje Ok.. 50% osób w szpitalach psychiatrycznych cierpi na schizofrenię

Schizofrenia i choroba dwubiegunowa : Dziesiątki miejsc na chromosomach przez analizę sprzężeń ALE mało się powtarza, a żadno nie powtarza się we wszystkich badaniach (różne geny, niejednorodne grupy??) Nie znaleziono GENÓW. Neurotycyzm i poszukiwanie nowości: Są geny ale odpowiadają za niewielką część znanej zmienności. Odziedziczalność znana, ale geny na ogół nie

Schizofrenia Bliźnięta - 57% zgodności MZ - 14% zgodności DZ Genu nie ma ale wiele miejsc w genomie, ponad 20

Depresja - Jednobiegunowa – tylko depresja -Dwubiegunowa - depresja i hiperaktywność na zmianę -8-9% populacji - Depresja jednobiegunowa najczęstsza - kobiety:mężczyźni (2:1) - start często lat - chudnięcie, bezsenność, kłopoty z koncentracją, drażliwość, niepokój i brak zainteresowania otoczeniem

Choroba dwubiegunowa - 1% populacji USA -początek – nastolatki czasem, najczęściej Mężczyźni i kobiety - Wiele osób wybitnych -

ADHD i ADD Attention deficit disorder (ADD) Attention deficit/Hyperactivity disorder (ADHD) 3-5x większe ryzyko zachorowania u rodzeństwa Bliźnięta ~ 80% odziedziczalność ? Szlaki związane z dopaminą (badanie sprzężeń)

Jak rozróżnić geny od otoczenia? Alkoholizm

Zaburzenia odżywiania Anorexia nervosa -zaburzona percepcja własnego ciała, śmiertelność 10-20%; głodzenie Bulimia -inna metoda trzymania linii na ogół póżniej Dysmorfia mięśniowa - anaboliki aby rozbudować mięśnie

Anorexia nervosa - U.S. kobiety - 5% - Śmiertelność 15-21%. - 10% przypadków to mężczyźni. - Odziedziczalność np 9/16 MZ zgodnych i 1/14 DZ - Genów jeszcze nie ma

U zwierząt jeden gen – różnica między wiernością a jej przeciwieństwem Myszy – samce dość rozwiązły tryb życia Nornica – wierna Jeden gen – receptor wazopresyny

Badanie zachowania Modele zwierzęce - naturalne (myszy/nornice) - selekcja na zachowania - wsobne szczepy myszy - Drosophila U muszki tłumy genów– mają ludzkie odowiedniki ale my jednak jesteśmy bardziej skomplikowani

Geny i zachowanie - Zazwyczaj nie pojedyncze geny Cechy wieloczynnikowe - Trudno zdefiniować fenotyp to nie jest proste zdrowy/chory Norma od super nieśmiałego do super przebojowego Społeczeństwo określa normy

Genetyczna kontrola zachowania - badania rodzin - badania bliźniąt i adopcji - szukanie genów - Zachowanie złożone wiele genów Cechy trudne do mierzenia