Leczenie celowane w szpiczaku mnogim - perspektywy Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Terapia celowana wykorzystanie nowopoznanych mechanizmów patogenetycznych chorób nowotworowych oraz charakterystycznych dla nowotworu struktur antygenowych jako celu dla terapii. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Leki stosowane w terapii celowanej przeciwciała monoklonalne inhibitory przewodzenia sygnałów komórkowych inhibitory angiogenezy induktory apoptozy Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Co to są przeciwciała monoklonalne? Przeciwciała monoklonalne nie różnią się budową od przeciwciał zwykłych. Ich cechą charakterystyczną jest to, że powstają w nieróżnicujących się komórkach stanowiących jeden klon, co powoduje, że są identyczne. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Mechanizmy działania PM PM nie są odpowiedzialne za bezpośrednie zabicie komórek nowotworowych. Ich czynność polega na wyznakowaniu komórek (cel) i umożliwieniu rozpoznania przez inne komórki (efektorowe) lub składowe dopełniacza Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

c.d. działania PM cytotoksyczność zależna od przeciwciał /ADCC-antibody-dependent cellular cytotoxicity) cytotoksyczność zależna od aktywacji składowych dopełniacza (CMC- complement-mediated cytotoxicity) Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Angiogeneza (1) Nowotwór do rozwoju potrzebuje zwiększenia unaczynienia Brak lokalnych naczyń powoduje brak rozwoju npl (maksymalnie 2-3 mm) Brak lokalnych naczyń skutkuje brakiem możliwości przerzutowania Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Angiogeneza (2) zwiększona przepuszczalność nowotworzonych naczyń obecność receptorów o aktywności kinaz tyrozynowych dla czynników wzrostowych najważniejsze: FLT 1 (VEGF R1) KDR/FLK 1 (VEGF R2) Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Leki antyangiogenne heterogenna grupa różnych związków dla których celem jest komórka śródbłonka genom śródbłonka jest stabilny dlatego nie występuje problem oporności na te leki wykazano synergizm działania leków antyangiogennych z chemioterapią i radioterapią Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

VEGF kluczowy mediator angiogenezy stężenie koreluje ze wzrostem guza, neoangiogenezą i powstawaniem przerzutów Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Przeciwciało anty-VEGF (bewacyzumab) hamuje powstawania nowych naczyń wywołuje regresję już wytwarzanych zmniejsza ciśnienie wewnątrz guza, co skutkuje lepszą penetracją leków cytostatycznych Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Leki stosowane w terapii szpiczaka mnogiego o działaniu antyangiogennym Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Uznana pozycja w wieloośrodkowych próbach klinicznych talidomid bortezomib lenalidomid Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Talidomid (Thalidomide, Thalomid, Talizer, Myrin) Pochodna kwasu  N-phtalimido-glutarimidowego znany jako lek p. wymiotny i uspakajający wycofany z lecznictwa z powodu działania teratogennego. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Talidomid - zalety 30-55% aktywność przeciwszpiczakowa w monoterapii znaczne zwiększenie aktywności w połączeniu ze steroidami i chemioterapią lek doustny ponad 10-letnie doświadczenie w terapii opornych postaci szpiczaka zalecenia do stosowania w pierwszej linii Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Talidomid - wady znaczna toksyczność zwłaszcza w większych dawkach teratogenne działanie i w związku z tym konieczność profilaktyki (środki antykoncepcyjne, przeciwzakrzepowe) Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Lenalidomid (Revimid, Revlimid) Pochodna talidomidu opracowana w celu poprawienia skuteczności talidomidu o znacznie zmniejszonej toksyczności. LEN znacznie silniej hamuje TNF i silniej stymuluje limfocyty T. Nie ma działania teratogennego, nie wywołuje również polineuropatii. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Mechanizm działania lenalidomidu hamuje wytwarzanie VEGF, bFGF, TNF, Il-6, Il-1 zmniejsza ekspresję molekuł adhezyjnych zwiększa sekrecję Il-2, IFN  stymuluje aktywność limfocytów CD 8 i komórek NK Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Lenalidomid - zalety 25 - 30% aktywność przeciwszpiczakowa w monoterapii spektakularne zwiększenie aktywności w połączeniu z bortezomibem i deksametazonem lek doustny brak neurotoksyczności skuteczny w przypadku oporności na TAL Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Lenalidomid - wady toksyczność hematologiczna wysoki koszt leku toksyczność hematologiczna w połączeniu ze sterydami znaczne ryzyko powikłań zakrzepowych Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Bortezomib (VELCADE) Jest lekiem przeciwnowotworowym o odmiennym od cytostatyków mechanizmie działania, który w sposób selektywny i odwracalny hamuje enzymy wchodzące w skład kompleksu proteasomu. Proces hamowania proteasomu zaburza czynność licznych wewnątrzkomórkowych białek niezbędnych dla prawidłowej funkcji komórki. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Bortezomib (VELCADE) Podstawowe mechanizmy działania: indukcja apoptozy komórek szpiczakowych hamowanie NF-kB w komórkach szpiczakowych i podścieliska hamowanie rozsiewu nowotworowego i angiogenezy zmniejszanie ekspresji molekuł adhezyjnych blokowanie syntezy IL-6 Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Wpływ czynników rokowniczych na odpowiedź po leczeniu bortezomibem Odpowiedź na leczenie bortezomibem oraz OS i EFS u chorych z nawrotowym/ opornym szpiczakiem plazmocytowym nie wykazują zależności od najważniejszych czynników rokowniczych i parametrów morfologii krwi określonych przy diagnozie choroby oraz przed rozpoczęciem leczenia (model regresji proporcjonalnego hazardu Coxa). Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Inhibitor proteasomu – bortezomib wykazuje dużą skuteczność w leczeniu nawrotowego/ opornego szpiczaka plazmocytowego indukując odpowiedź u 47.6 % leczonych chorych. Całkowitą remisję u wieloopornych na chemioterapię chorych uzyskano w 15.9 %. Bortezomib jest dobrze tolerowany, a częstość zdarzeń niepożadanych jest akceptowalna. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Uzasadnienie do stosowania skojarzonej terapii w szpiczaku TAL, LEN, BOR DEX BOR Antracyklina Mitochondria NFKB Kaspaza 8 Cytochrom C Smac Kaspaza 9 Śmierć komórki Kaspaza 3 PARP Śmierć komórki Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Porównanie właściwości klinicznych talidomidu, lenalidomidu i bortezomibu Efekt kliniczny TAL LEN BOR supresja szpik - + układ nerwowy (polineuropatia) zmniejszanie mobilizacji komórek macierzystych powikłania zakrzepowe Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Leczenie (pytania 1) Jaka kombinacja leków jest najlepsza w pierwszej linii? Czy stosować leczenie sekwencyjne i jakie? Jakie jest obecnie miejsce auto i allotransplantacji? Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Leczenie (pytania 2) Jak poprawić wyniki wysokodawkowej chemioterapii? Czy leczenie indukcyjne z nowymi lekami poprawi wyniki HDT +PBSCT? Czy chorzy, którzy uzyskali CR po pierwszoliniowej terapii odnoszą korzyść z konsolidacji HDT i PBSCT? Jaka jest rola leczenia podtrzymującego po PBSCT? Czy HDT i PBSCT nadal złotym standardem leczenia? Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Richardson i wsp. (Dana Farber Cancer Institute) Skuteczność i bezpieczeństwo układu bortezomib, lenalidomid i deksametazon u nowozdiagnozowanych chorych (n = 42) ORR = 98% Po 6 cyklach kolekcja komórek macierzystych mediana CD34 10,1x106/kg m.c. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Stratyfikacja leczenia wg Mayo Clinic Duże ryzyko Standardowe ryzyko FiSH del 17 p Hiperdiploidia t ( 4 ; 14 ) t ( 14 ; 16 ) t ( 11; 14 ) t ( 6 ; 14) Cytogenetyczna delecja 13 Cytogenetyczna hipodiploidia PCLI ≥ 3% Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Stratyfikacja leczenia szpiczaka wg Mayo Clinic (1) Chorzy nie kwalifikujący się do PBSCT Duże ryzyko Standardowe ryzyko MP + bortezomib MP + talidomid Obserwacja Obserwacja Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Stratyfikacja leczenia szpiczaka wg Mayo Clinic (2) Chorzy kwalifikujący się do PBSCT 3 – 4 cykle lenalidomid + deksametazon lub układy kombinowane z bortezomibem Afereza KKM Duże ryzyko Standardowe ryzyko PBSCT Dodać lub kontynuować bortezomib do maksymalnej odpowiedzi Ewentualnie drugi PBSCT jeśli nie ma co najmniej VGPR Rozważyć lenalidomid + dex do progresji Obserwacja Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Polecany schemat leczniczy Leczenie pierwszoliniowe dla chorych niekwalifikujących się do HDT + PBSCT powyżej 70 roku życia Postać choroby Polecany schemat leczniczy Niekorzystna genetycznie MPV1 Brak niekorzystnych czynników genetycznych MPT2 Z niewydolnością nerek Vel + DEX3 Z polineuropatią LEN + DEX4 1 – melfalan + prednizon + bortezomib (Velcade) 2 – melfalan + prednizon + talidomid 3 – bortezomib + deksametazon 4 – lenalidomid + deksametazon Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Propozycje leczenia podtrzymującego talidomid* małe dawki LEN (10 mg) interferon klarytromycyna steroidy resveratrol talidomid + pamidronat statyny bortezomib 1 x w tygodniu przez 4 tygodnie * U chorych z delecją 17 p stosowanie talidomidu jest niewskazane (krótsze PFS, OS) Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Odsetek całkowitych odpowiedzi (ORR) Leczenie ratunkowe w terapii opornej/ nawrotowej postaci szpiczaka mnogiego Schemat Odsetek całkowitych odpowiedzi (ORR) Autor LEN + BOR 58 Richardson i wsp. LEN + BOR + DEX 73 Anderson i wsp. LEN + DEX + ADM 75 Baz i wsp. LEN+MEL+TAL+PDN 91 Palumbo i wsp. BOR + VOR 24 - 43 Badros i wsp. Weber BOR + PER 56 Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Dawka i droga podawania Schematy leczenia z bendamustyną u ciężko przeleczonych chorych wg Gisslingera i wsp. (1) Lek Dawka i droga podawania Dni leczenia Uwagi Bendamustyna 40 mg/m2 i.v. 1,2 Cykle 28 dniowe Lenalidomid 10 mg p.o. 1 - 21 Deksametazon 16 mg p.o. 1 x ~ tyg. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Schematy leczenia z bendamustyną u ciężko przeleczonych chorych wg Gisslingera i wsp. (2) Lek Dawka i droga podawania Dni leczenia Uwagi Bendamustyna 70 mg/m2 i.v. 1,2 Cykle powtarzane co 28 dni Lenalidomid 10 mg p.o. 1 - 21 Deksametazon 16 mg p.o. 1 x ~ tyg. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Dawka i droga podawania Schematy leczenia z bendamustyną u ciężko przeleczonych chorych wg Pönisha i wsp. Lek Dawka i droga podawania Dni leczenia Uwagi Bendamustyna 60 mg/m2 i.v. 1,8,15 Cykle powtarzane co 28 dni Prednizon 100 mg p.o. 1,8,15,22 Talidomid 50 mg p.o. 1 - 28 Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Leczenie antyosteolityczne wg doświadczenia Mayo Clinic Sytuacje kliniczne Zalecenie Jeśli w szpiczaku są widoczne zmiany lityczne Podawać dwufosfoniany 1x w miesiącu iv Brak zmian litycznych w rtg ale stwierdza się osteopenię lub osteoporozę j.w. Szpiczak „tlący” Nie poleca się dwufosfonianów Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Uwaga Czas leczenia dwa lata po tym okresie przerwa, ale jeśli chory wymaga dalszego leczenia to w odstępach 3 miesięcy. Przed podaniem dwufosfonianów należy skierować chorego do stomatologa celem oceny stanu uzębienia. Ważne przestrzeganie higieny j. ustnej. Przed interwencją chirurgiczno - stomatologiczną zrobić miesięczną przerwę w terapii dwufosfonianem. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Propozycje leczenia paliatywnego talidomid*- 50-100 mg małe dawki LEN (10 mg) interferon klarytromycyna steroidy resweratrol statyny * U chorych z delecją 17 p stosowanie talidomidu jest niewskazane (krótsze PFS, OS) Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Nowe inhibitory proteasomu (2) KARFILZOMIB – nowy selektywny inhibitor proteasomu, duże powinowactwo do N - końcowych aktywnych miejsc treoniny. Podobny do bortezomibu, który hamuje aktywność chymotrypsynopodobną Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Mechanizm działania NPI – 0052 (salinosporamid) indukcja aktywności kaspaz 3,9 PARP hamowanie aktywności trypsynopodobnej hamowanie aktywności chymotrypsynopodobnej hamowanie aktywności proteolitycznej blokowanie NFkB Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Właściwości karfilzomibu skuteczny w przypadku oporności na bortezomib nie wywołuje neuropatii wywołuje małopłytkowość zależną od dawki Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Porównanie aktywności bortezomibu i karfilzomibu /IC50 s(nM) Lek Aktywność chymotrypsy-nopodobna Aktywność kaspazopo-dobna Aktywność trypsynopo-dobna karfilzomib 6 2400 3600 bortezomib 7 74 4200 Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Mechanizm działania inhibitorów proteasomu Bortezomib NPI 0052 Mitochondria Smac Cytochrom C Kaspaza 8 i 3 Kaspaza 8 Kaspaza 9 i 3 APOPTOZA Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Zalety połączenia bortezomibu i lenalidomidu synergizm działania w leczeniu pierwszej linii 100% odpowiedzi w tym 71% CR/VGPR u chorych opornych na bortezomib lub lenalidomid kombinacja obu leków daje 58% odpowiedzi Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Apoptoza – jest głównym mechanizmem kontrolnym prowadzącym do śmierci jeśli uszkodzenie DNA nie zostanie naprawione Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Nowe leki w MM Lek Mechanizm działania Tanespimycyna Geldanamycyna inhibitory białka szoku cieplnego (HSP 90) hamują proliferację komórek MM i indukują apoptozę Jako pojedyncze leki niewielka aktywność, ale w połączeniu z bortezomibem odpowiedź teraupetyczna 71%. W przypadku oporności na bortezomib 33%. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Nowe leki w MM Lek Mechanizm działania Peryfozyna (syntetyczny alkilofosfolipid) ▪ moduluje wewnątrzkomórkowe szlaki przewodzenia sygnału hamuje aktywność Akt kinazy białkowej, która ma właściwości antyapoptotyczne ¼ chorych z oporną postacią choroby odpowiada na leczenie. W połączeniu z DEX odpowiedź na leczenie u 55% chorych Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Nowe leki w MM Lek Mechanizm działania Tocilizumab (przeciwciało monoklonalne anty Il-6)) Przeciwciało wiąże się z receptorem Il -6 i hamuje przekazywanie sygnałów przez Il-6, która jest głównym czynnikiem wzrostowym dla MM. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Leczenie MM z t(4;14) AB1010 – lek doustny, który jest inhibitorem kinazy tyrozynowej FGFR3 stosowany w dawce 9 mg/kg/d wywołuje odpowiedź u 40% chorych z nawrotowym/opornym MM. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

MM z t(4;14) Wykazano, że w nawrocie choroby najskuteczniejszy jest bortezomib w odróżnieniu od talidomidu, który jest mniej skuteczny. Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Algorytm leczenia szpiczaka wg. Polskiej Grupy Szpiczakowej cz. I Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Algorytm leczenia szpiczaka wg. Polskiej Grupy Szpiczakowej cz. II Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Wnioski (1) Nowe leki ukierunkowane na komórki nowotworowe i komórki podścieliska szpiku przyczyniły się do zwiększenia ORR i CR oraz wydłużenia EFS i OS Identyfikacja nowych onkogenów i białek umożliwia opracowanie nowych leków Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.

Wnioski (2) Przyszła terapia to terapia ukierunkowana molekularnie obejmująca zarówno inhibitory proteasomów, inhibitory białka szoku cieplnego HSP 90 i przeciwciała monoklonalne pozwoli uzyskać u większości chorych trwałą remisję całkowitą Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r.