ANTYBIOTYKI β-LAKTAMOWE

1928 – Alexander Fleming Penicillium rubrum

Penicillin binding proteins (PBP, białka wiążące penicylinę Transpeptydazy błony cytoplazmatycznej – odpowiedzialne za budowę ściany komórkowej Β-laktamazy – rozkładają pierścień β-laktamowy Białka receptorowe przekazujące sygnał do indukcji β-laktamaz

Mechanizm działania Wiążą się z transpeptydazą błony cytoplazmatycznej uniemożliwiając wbudowanie peptydoglikanu. Działają bakteriostatycznie, w wiekszych dawkach bakteriobójczo. U Gram – ściana pęka samorzutnie, u Gram + uwalniane są autolizyny

Mechanizm oporności Enzymatyczna – tworzenie β-laktamaz Receptorowa – zmiana struktury PBP lub tworzenie nowego PBP Transportowa – u Gram – utrudnione wniknięcie antybiotyku do wnętrza komórki „Tolerancja” – niektóre Gram + nie produkują autolizyn

PENICYLINY

Penicyliny naturalne Benzylpenicylina (penicylina G), fenoksymetylpenicylina (penicylina V), feneticylina. Działają na: Paciorkowce grupy A, B, zieleniące i inne, nie mające zdolności produkcji β-laktamaz, Neisseria (coraz większa oporność, oraz krętki (Treponema i Borelia). Stężenia hamujące fenoksymetylpenicyliny jest zwykle co najmniej dwukrotnie większe.

Penicyliny przeciwgronkowcowe nafcylina, penicyliny izoksazolilowe: kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina. Metycylina ma znaczenie jedynie badawcze. Szczepy MRSA i MRSE są na nie oporne. Są mniej aktywne wobec paciorkowców od benzylpenicyliny. Działają na Neisseria. Przeznaczone wyłącznie do leczenia zakażeń gronkowcowych.

Aminopenicyliny Ampicylina, amoksycylina Zakres działania ~ benzylpenicylina + pałeczki jelitowe nie wytwarzające β-laktamazy, słabiej działają na paciorkowce. Wrażliwe na β-laktamazy Synergizm z aminoglikozydami. Ampicylina: zakażenia układu moczowo-płciowego, oddechowego, pokarmowego i OUN Amoksycylina silniej działa na: Salmonella, Enterobacter faecalis, Brucella i Helicobater (choroba wrzodowa żołądka), słabiej na Shigella; lepiej wchłania się z przewodu pokarmowego (>80%).

Karboksypenicyliny karbenicylina i tikarcylina największą zaletą jest aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa Tikarcylina ma większą aktywność przeciwbakteryjną niż karbenicylina

Ureidopenicyliny azlocylina, mezlocylina, piperacylina lepiej od karboksypenicylin działają na Pseudomonas aeruginosa, E. Coli, Proteus. Działają na szerokie spektrum bakterii Gram+ i Gram-. Są wrażliwe na większość β-laktamaz. Stosowane wyłącznie pozajelitowo. Piperacylina: zakażenia wewnątrzbrzuszne, układu moczowo-płciowego, kości i stawów, profilaktyka chirurgiczna.

Działania niepożądane Nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny Penicyloilopolilizyna – związek testujący nadwrażliwość (ujemna próba nie wyklucza możliwości wystąpienia wstrząsu, daje też sporą liczbę wyników fałszywie dodatnich). Testy FAST, CAST, CAP – zmniejszają ryzyko związane z działaniami niepożądanymi penicyloilopolilizyny Zespół Hoigne (penicyliny prokainowa) – mikrozatory w płucach i OUN – hiperwentylacja, rozszerzenie źrenic, drgawki, śpiączka, wzrost RR, tachykardia, wymioty, halucynacje, drżenia włókienkowe. LĘK PRZED ŚMIERCIĄ. Ustępują po ok. 15 min.

Działania niepożądane Zespół Nicolau (necrosis cutis medicamentosa) – wstrzyknięcie do tętnicy zaopatrującej dotknięty odcinek tkanek. Gwałtowny ból kończyny, zmiana zabarwienia, obrzęk, martwica. Przewód pokarmowy: nudności, wymioty – drażnienie błony śluzowej żołądka. Zaburzają florę jelitową i sprzyjają zakażeniom oportunistycznym. Objawy ośrodkowe: drgawki, napady miokloniczne Zaburzenia hematologiczne: eozynofilia. Karboksypenicyliny hamują agregację płytek krwi. Efekt kationu: łatwo rozpuszczalne sole zawierają duże ilości kationów, co może doprowadzić do hiperkaliemii

CEFALOSPORYNY

Oprócz pierścienia β-laktamowego zawierają dihydrotiazynę Działają na wiele bakterii Gram- i Gram+, bardziej oporne na β-laktamazy od penicylin. Wydalane głównie w postaci niezmienionej. Podział na grupy Williamsa – spektrum działania przeciwbakteryjnego Podział na generacje – oporność na β-laktamazy

Ważniejsze wskazania Pozaszpitalne zapalenie płuc (grupa 0, 2, 3) Szpitalne zapalenie płuc (cefepim) Zapalenie opon mózgowo – rdzeniowych (cefotaxim, ceftriakson, ceftazydym, cefepim) Gorączka u chorych z neutropenią (ceftazydym, cefepim) Zakażenia przenoszone drogą płciową (ceftriakson, cefiksym, cefpodoksym, aksetil cefuroksymu) Profilaktyka zakażeń związanych z zabiegami chirurgicznymi (cefazolina) Bakteryjne zapalenie wsierdzia (ceftriakson)

Grupa 0 Nieco słabiej działają na Gram+ od benzylpenicylin i nieco słabiej na Gram- od ampicyliny. Oporność na β-laktamazy. Bardzo dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (w ok. 90%), pokarm nie wpływa na wchłanianie Wysokie stężenia w płynach ustrojowych. Niewiele działań niepożądanych i niewielki wpływ na florę jelitową. Stosowane w lekkich i średnio-ciężkich zakażeniach dróg oddechowych, moczowych, skóry, tkanek miękkich, zwłaszcza pozaszpitalnych jako leki pierwszego rzutu lub w terapii empirycznej.

Klasa 0/I: Cefaleksyna, Cefadroksyl, Cefradyna (i.v.) Klasa 0/II: Cefaklor, Cefprozil, Cedroksadyna, Lorakarbef

Grupa 1 wysoka aktywność wobec bakterii Gram+ prawie całkowicie oporne na penicylinazę gronkowcową, wrażliwe na β-laktamazy Gram-. aktywność cefalotyny i cefazoliny wobec Gram- jest zbliżona do ampicyliny, cefalotyna, cefapiryna, cefatrizyna i ceftezol. podawane parenteralnie nie stosowane w zakażeniach o ciężkim przebiegu. zakażenia dróg oddechowych, moczowych, skóry, tkanek miękkich, profilaktyka przed czystymi zabiegami operacyjnymi.

Grupa 2 większa skuteczność wobec Gram+ od grupy 0 i szerszy zakres działania większa oporność na β-laktamazy Gram+ początkowo stosowane wyłącznie pozajelitowo, obecnie również dojelitowo w postaci estrów rozkładanych do postaci czynnej po wchłonięciu i związków wchłanianych w postaci czynnej często są nadużywane, zwłaszcza w zakażeniach pozaszpitalnych

Klasa 2/II: Cefamandol (źle przenika do PMR), Cefuroksym (neuroinfekcje) Cefuroksym-aksetil, Cefonicid, Ceforanid i cefotiam (nie zarejestrowane w Polsce) Klasa 2/III: Pozajelitowe: Cefotaxim (neuroinfekcje), Ceftizoksym, Ceftriakson, Doustne: Cefetamet-piwoksyl, Cefpodoksym-proksetil, Cefixim, Ceftibuten, Cefdinir i Cefditoren (nie zarejestrowane w Polsce).Są wskazane w zakażeniach układu oddechowego (w tym ucha środkowego i zatok obocznych nosa) i dróg moczowych z wyjątkiem ceftibutenu.

Grupa 3 Pseudomonas aeruginosa i większość bakterii jelitowych. bardziej oporne na β-laktamazy niż grupa 2. Klasa 3/III: Cefsulodyna, Ceftazidim. Stosowane w ciężkich infekcjach P. aeruginosa i Enterobacteriaceae w terapii celowanej. Klasa 3/IV Cefpirom, Cefepim.Zakażenia dróg moczowych, tkanek miękkich, skóry i zapalenia płuc powodowane przez P. aeruginosa. Terapia celowana.

Grupa 4 nie mają zbyt wysokiej aktywności przeciwbakteryjnej Bardzo wysoka oporność na β-laktamazy. Latamoksef – nie jest stosowany ze względu na zagrożenie hipoprotrombinemią. Cefoksytyna – znaczna aktywność wobec bakterii jelitowych, oraz B. Fragilis. Cefotetan – słabiej działa na B. Fragilis. Cefmetazol

Działania niepożądane zależne od drogi podania reakcje nadwrażliwości zaburzenia hematologiczne zaburzenia krzepnięcia krwi nefrotoksyczność śródmiąższowe zapalenie nerek niewielkie, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz w osoczu kamica żółciowa (ceftriakson) biegunka

Działania niepożądane neurotoksyczność: drgawki, nawrotowe niebakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (rzadko) reakcja disulfiramowa po spożyciu alkoholu (związana z obecnością łańcucha metylotiotetrazolowego) wtórne zakażenia: Candida, Clostridium difficile (rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego), Enterobacter wpływ na wyniki testów diagnostycznych: cefaklor, cefadroksyl, cefamandol, cefonicyd, cefotaksym, cefoksytyna i ceftazydym mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki na obecność glukozy w moczu. Cefoksytyna i cefalotyna mogą zawyżać stężenie kreatyniny.

KARBAPENEMY

Są pochodnymi naturalnego antybiotyku, tienamycyny wytwarzanej przez Streptomyces cattleya Wykazują efekt postantybiotykowy wobec P. aeruginosa. Są oporne na większość β-laktamaz. Są induktorami β-laktamaz gr 1 (cefalosporynaz). Oporność ma charakter transportowy. Mają podwójne wiązanie w pięcioczłonowym pierścieniu tworzącym jądro cząsteczki oraz atom siarki zamiast jednego z atomów węgla. Imipenem od 1986 r. i Meropenem od 1995 r.

Imipenem ziarenkowce Gram+, Listeria, Enterococcus, Nocardia, Legionella, Neisserie, H. Influenzae, Enterobacetriaceae, beztlenowce (B.fragilis). MRSA są oporne. rozkładany przez dehydropeptydazę nerkową do toksycznego metabolitu – musi być podawany z jej inhibitorem – cilastatyną Nie wchłania się z przewodu pokarmowego stężenia terapeutyczne w osoczu, plwocinie, płucach, skórze, mięśniach, kościach, narządach jamy brzusznej oraz ciele szklistym. Ciężkie zakażenia dolnych dróg oddechowych, moczowych, wewnątrzbrzuszne, narządów kobiecych, posocznicach, zakażenia wsierdzia, skóry, kości, stawów i tkanek miękkich

Działania niepożądane nudności, wymioty, biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelit z cilastatyną – drgawki reakcje alergiczne (odczyn miejscowy przy podaniu dożylnym) rzadko zaburzenia hematologiczne (małopłytkowość) przemijający wzrost aktywności aminotransferaz nefrotoksyczność bez cilastatyny

Meropenem Działa podobnie do imipenemu Mniejsza aktywność wobec ziarenkowców Gram+, natomiast większa w stosunku do Gram-. Działania niepożądane: biegunka wysypka wymioty drgawki (rzadziej) wzrost aktywności AspAT i AlAT Zakażenia wewnątrzbrzuszne i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

MONOBAKTAMY

Aztreonam,Karumonam, Tigemonam Enterobacetriaceae słaby induktor β-laktamaz Oporne na β-laktamazy oporność narasta stosunkowo łatwo podawany wyłącznie pozajelitowo działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, nefrotoksyczność, wzrost transaminaz, drgawki, zaburzenia świadomości, zawroty głowy, parestezje, bezsenność zakażenia dróg moczowych, dolnych dróg oddechowych, posocznice, zakażenie skóry i tkanek miękkich, wewnątrzbrzuszne, kobiecych narządów płciowych. W zakażeniach mieszanych stosuje się w skojarzeniu z innymi antybiotykami.

INHIBITORY β-LAKTAMAZ Kwas klawulanowy – z amoksycyliną i tikarcyliną Sulbaktam – z ampicyliną i cefoperazonem; ma niewielką własną aktywność przeciwbakteryjną Tazobaktam z piperacyliną