Choroby metaboliczne Choroby metaboliczne

Wrodzone choroby metaboliczne Są chorobami monogenowymi Mutacje odpowiadają za wystąpienie zmian patologicznych w produkcji białka (np. enzymu) Brak lub zmiana aktywności tego białka prowadzi do upośledzenia procesu metabolicznego Dziedziczone najczęściej w sposób autosomalny recesywny Choroby metaboliczne

. Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne z kwasicą metaboliczną Kwasice organiczne (acydurie organiczne) Pierwotne kwasice mleczanowe Niektóre glikogenozy wątrobowe Choroba syropu klonowego (zaburzenia dekarboksylacji ketokwasów) Choroby metaboliczne

. Kwasice organiczne (acydurie organiczne): - Bloki enzymatyczne metabolizmu aminokwasów i tłuszczów - W surowicy i w moczu obecne: ketokwasy, hydroksykwasy, kwasy dwukarboksylowe - Rozpoznanie opiera się na badaniu profilów kwasów organicznych w moczu metodą GC-MS (chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią masową) Choroby metaboliczne

. Pierwotne kwasice mleczanowe: - Deficyty enzymów: cyklu Krebsa, przemiany pirogronianu - Deficyty kompleksów łańcucha oddechowego Choroby metaboliczne

. Glikogenozy wątrobowe: - deficyty enzymatyczne syntezy i rozkładu glikogenu - glikogenoza I (niedobór glukozo-6-fosfatazy) przebiega ze znaczną kwasicą mleczanową Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne bez kwasicy Zaburzenia przemiany węglowodanów - Galaktozemia (deficyt transferazy galaktozo-1-fosforanu) - Niektóre glikogenozy wątrobowe Choroby metaboliczne

. Zaburzenia przemiany aminokwasów - Fenyloketonuria (deficyt hydroksylazy fenyloalaniny) - Tyrozynemia - Homocystynuria - Hiperamonemia typu II (deficyt transkarbamylazy ornitynowej) Choroby metaboliczne

. Zaburzenia oksydacji kwasów tłuszczowych Choroby lizosomalne - Gangliozydozy - Choroba Gaucher - Choroba Niemann – Picka - Mukopolisacharydozy Choroby metaboliczne

Kiedy podejrzewać? Zawsze w przypadku noworodka w ciężkim stanie ogólnym Pogarszanie się stanu początkowo zdrowego noworodka Hiperwentylacja, bez zmian osłuchowych nad płucami i bez odchyleń w rtg Wtedy, gdy podejrzewamy posocznicę Choroby metaboliczne

Objawy u noworodka Wymioty, biegunka, brak apetytu Zaburzenia świadomości Trudności w ssaniu Zaburzenia napięcia mięśniowego Tachypnoe, niewydolność oddechowa Drgawki Powiększenie wątroby i śledziony Choroby metaboliczne

Objawy u niemowląt i dzieci starszych Opóźnienie rozwoju umysłowego Drgawki Zapach mysi, zapach syropu klonowego (karmelu) Epizody wymiotów, kwasicy, zaburzeń świadomości Hepatomegalia, uszkodzenie czynności wątroby Kamica nerkowa Choroby metaboliczne

. Zaćma, zwichnięcie soczewki Zwyrodnienie barwnikowe siatkówki Kardiomegalia Krzywica witamino-D-oporna Niedokrwistość, neutropenia Dysmorfia twarzy Zespoły wad wrodzonych Wyprysk skórny, rybia łuska Choroby metaboliczne

Jak rozpoznawać? Choroby metaboliczne

. Gazometria Amoniak w surowicy Glukoza w surowicy Jonogram Kwas mlekowy Choroby metaboliczne

Określenie wrodzonej choroby metabolicznej Wykazanie w surowicy i/lub w moczu nadmiaru substratu zablokowanej reakcji Stwierdzenie obecności patologicznych metabolitów (produktów reakcji alternatywnych) Wykazanie braku produktu zablokowanej reakcji Wykazanie mutacji Choroby metaboliczne

Testy diagnostyczne Substancje redukujące w moczu (galaktozemia) Chromatografia aminokwasów (aminoacydopatie) Mukopolisacharydy w moczu (mukopolisacharydozy) GC-MS (kwasice organiczne, zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych) Tandem MS Aktywność enzymów w erytrocytach (galaktozemia) Metody genetyki molekularnej inne Choroby metaboliczne

Leczenie Warunkiem powodzenia jest wczesne ustalenie rozpoznania Eliminacja substratu z pokarmów Substytucja enzymu Substytucja produktu (np. hormonu) Dostarczanie kofaktora reakcji np. witaminy lub pierwiastka śladowego Pokrycie zapotrzebowania kalorycznego i płynowego Dializoterapia Choroby metaboliczne

. Metody genetyki molekularnej (wprowadzenie do ustroju DNA kodującego enzym) Transplantacja narządu, w którym zlokalizowana jest dana reakcja Choroby metaboliczne

Wnioski dla klinicysty Jeśli leczenia nie rozpocznie się natychmiast, duża część wrodzonych chorób metabolicznych kończy się zgonem Zbyt późne rozpoznanie zagraża nieodwracalnym uszkodzeniem mózgu Jedynym sposobem wykrycia tych zaburzeń jest stałe podejrzewanie ich obecności Powodzenie większości strategii leczenia zależy od jak najwcześniejszego rozpoczęcia terapii Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne Zaburzenia metabolizmu węglowodanów Zaburzenia metabolizmu aminokwasów Kwasice organiczne Defekty cyklu mocznikowego Zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych Hiperlipidemie Choroby lizosomalne Choroby peroksysomalne Porfirie Zaburzenia metabolizmu miedzi Zaburzenia metabolizmu żelaza Choroby mitochondrialne Choroby metaboliczne

Zaburzenia metabolizmu węglowodanów Galaktoza Galaktozemia klasyczna (deficyt urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu) Deficyt galaktokinazy Deficyt epimerazy urydylilodifosfogalaktozy Glikogenoza typu XI Fruktoza Dziedziczna nietolerancja fruktozy Deficyt fruktozo-1,6-difosfatazy Glikogen Glikogenozy Choroby metaboliczne

Galaktozemia Częstość występowania 1:60000 Drugi etap przemiany galaktozy (deficyt urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu) Warianty alleliczne Duarte i Negro W 70% mutacja Q188R Wymioty, biegunka, powiększenie wątroby i śledziony, żółtaczka zaburzenia krzepnięcia, kwasica, hipoglikemia, posocznica bakteryjna Choroby metaboliczne

Galatozemia diagnostyka Wzrost poziomu galaktozy w moczu i surowicy Brak aktywności enzymatycznej urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu w erytrocytach, fibroblastach i innych tkankach Choroby metaboliczne

Galatozemia - leczenie Preparaty mlekozastępcze sojowe lub hydrolizaty kazeiny bezlaktozowe Powikłania późne mimo stosowania diety: Niedobór wzrostu Zaburzenia rozwoju intelektualnego Niewydolność hormonalna jajników Choroby metaboliczne

Fruktozemia Niedobór aldolazy B fruktozo-1-fosforanu Najczęstsze mutacje to A149P (67%) i A174D (16%) Objawy podobne do galaktozemii ale później Rozpoznanie: oznaczenie aktywności w wątrobie Leczenie: eliminacja z diety fruktozy Choroby metaboliczne

Glikogenozy Choroby spichrzania glikogenu Częstość ok. 1:40000 Dziedziczenie AR Wyjątek GDS VI a recesywne sprzężone z chromosomem X Glikogenozy Wątrobowe Hipoglikemia (pomiędzy posiłkami) z wyjątkiem GDS II, powiększenie wątroby, kwasica, hiperlipemia Mięśniowe Bez hipoglikemii objawy dotyczą tylko mięśni Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne

Glikogenozy Choroby metaboliczne

Glikogenozy - diagnostyka Podanie glukagonu Krzywa glukozowa płaska Dożylne obciążenie glukozą Zmniejszenie stężenie mleczanu Podstawą rozpoznania jest badanie aktywności enzymu w bioptacie wątroby Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne

Zaburzenia metabolizmu aminokwasów Fenyloalanina Tyrozyna Metionina Leucyna, izoleucyna, walina Glicyna Choroby metaboliczne

Fenyloketonuria (OMIM 261600) (PKU) Częstość występowania ok. 1:10000 Opisana po raz pierwszy w 1934 przez Asbörna Föllinga Objawy kliniczne: Bezpośrednio po urodzeniu brak jakichkolwiek objawów Postępujące i nieodwracalne opóźnienie rozwoju wyraźne już w 1 roku życia (pierwsze objawy ok. 3 mies.) Wymioty, wysypki skórne, jaśniejsza karnacja, „mysi” zapach moczu Małogłowie Ostateczny iloraz inteligencji (IQ) 30 – 50 Często padaczka Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne

Genetyka Dziedziczenie AR Gen kodujący hydroksylazę fenyloalaniny (PAH) chromosom 12 w regionie q22–q24.1. 90 kb 13 eksonów koduje 2.4 kb mRNA Dotychczas opisano ok. 460 różnych mutacji R408W najczęstsza w europie ok. 30% Choroby metaboliczne

Reakcja hydroksylacji l-fenyloalaniny do tyrozyny Nadmiar fenyloalaniny jest hydroksylowany do tyrozyny Hydroksylaza fenyloalaniny jest tetramerem Aktywność enzymu jest regulowana przez jego fosforylację i defosforylację +fenyloalanina - BH4 Choroby metaboliczne

Rozpoznanie Test Guthriego Podwyższenie stężenia fenyloalaniny w surowicy > 20 mg% Badania molekularne Rozpoznanie powinno być postawione do 2 mż. Choroby metaboliczne

Leczenie Dieta eliminacyjna Kontrola poziomu fenyloalaniny Max. stężenie 3-7mg% U kobiet w ciąży <10mg% Kontrola poziomu fenyloalaniny Choroby metaboliczne

Złośliwa hiperfenyloalaninemia Zaburzenia metabolizmu tetrahydrobiopteryny BH4 Deficyty enzymów Reduktazy dihydropteryny Cyklohydrolazy guanidynotrifosforanu – GTP Syntazy pirogronylo tetrahydropteryny Reduktaza septiapteryny Choroby metaboliczne

Późne powikłania Niedobór vit. B 12 Niedobór: Selenu Żelaza Wapnia Kwasów tłuszczowych Zmiany w MRI mózgu (istota biała) Choroby metaboliczne

Tyrozyna Ponad połowa powstaje z fenyloalaniny Jest niezbędna do Syntezy białek Hormonów tarczycy Produkcji melaniny Produkcji dopaminy i katecholamin Choroby metaboliczne

Przejściowa tyrozynemia noworodkowa Przejściowe zwiększenie poziomu tyrozyny i kwasu p-fenylohydroksypirogronowego w surowicy i moczu Niedojrzałość oksydazy PHPP Wcześniaki i niemowlęta żywione sztucznie >3g białka / kg / dobę Niedobór vit. C Mija po kilku tygodniach Niekiedy powoduje niewielkie upośledzenie rozwoju umysłowego Choroby metaboliczne

Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa) Deficyt hydroksylazy fumaryloacetooctanu Gromadzenie bursztynyloacetonu Diagostyka: Wykrycie bursztynyloacetonu w surowicy i moczu Wzrost poziomu kwasu delta aminolewulinowego w moczu W ostrej fazie choroby wzrost poziomu alfa fetoproteiny Choroby metaboliczne

Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa) objawy kliniczne Postać ostra W pierwszych miesiącach życia Niewydolność wątroby, żółtaczka, hepatomegalia, zaburzenia krzepnięcia, wodobrzusze Uszkodzenie kanalika nerkowego Nieprawidłowy obraz wątroby Postać przewlekła Przewlekła tubulopatia z krzywicą vit D3 oporną Neuropatia obwodowa U 30% rozrost nowotworowy w wątrobie (carcinoma hepatocellulare) Choroby metaboliczne

Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa) leczenie Dieta Redukcja do 500mg/dobę spożycia fenyloalaniny i tyrozyny (łącznie) U starszych dzieci 700-900 mg/dobę Przeszczep wątroby Zablokowanie przemian tyrozyny do bursztynyloacetonu NTBC (inhibitor oksydazy PHPP) Może powodować powikłania w postaci tyrozynemii typu II Choroby metaboliczne

Tyrozynemia typu II Defekt aminotransferazy tyrozyny Objawy: Oczne Owrzodzenia rogówki Skórne Rogowacenie dłoni i stóp Zwiększone wydalanie kwasu p-fenylohydroksypirogronowego Ograniczenie podaży tyrozyny w diecie <600 mikromoli/l jest skutecznym leczeniem Choroby metaboliczne

Hiperglicynemia nieketotyczna Glicyna jest rozkładana do amoniaku i CO2 Objawy: Hipotonia, drgawki, mioklonie Podstawowe badania oraz GCMS są w normie Choroby metaboliczne

Choroba syropu klonowego MSUD Zaburzenia dekarboksylacji leucyny, izoleucyny i waliny Noworodek po urodzeniu nie wykazuje objawów W pierwszym tygodniu Wiotkość, drżenia, senność, śpiączka Hipoglikemia, ketony w moczu Zgon Leczenie : dieta eliminacyjna Choroby metaboliczne

Deficyt trankarbamylazy ornitynowej (OTC) Hiperamonemia typu II Dziedziczony recesywnie sprzężony z chromosomem X Objawy: Wymioty, obniżenie napięcia mięśniowego, drgawki śpiączka zaburzenia oddychania W postaci klasycznej rokowanie niepomyślne Choroby metaboliczne

. Cykl mocznikowy: Amoniak Mocznik Choroby metaboliczne

cykl mocznikowy cytrulina kwas argininobursztynowy mocznik ornityna arginina amoniak Choroby metaboliczne

Choroby lizosomalne Spichrzanie w lizosomach Dziedziczenie AR z wyjątkiem choroby Fabry’ego i mukopolisacharydozy II Choroby metaboliczne

Choroby lizosomalne Mukopolisacharydozy Mukolipidozy Lipidozy Sulfatydozy Gangliozydozy Glikoproteinozy Choroby metaboliczne

Choroby lizosomalne - diagnostyka Obraz kliniczny Badania mikroskopowe Badanie aktywności enzymatycznej w leukocytach i fibroblastach skóry Diagnostyka molekularna Możliwa diagnostyka prenatalna: biochemiczna i molekularna Choroby metaboliczne

Choroby lizosomalne - leczenie Haematopoetic stem cell therapy (HSCT) Substrate reduction therapy (SRT) Enzyme replacement therapy (ERT) Choroby metaboliczne

Enzyme replacement therapy (ERT) Choroba Gaucher (lipidoza) deficyt beta-glukozydazy glukozyloceramidu Postać I dorosłych Hepatosplenomegalia, niedokrwistość, żółtaczka Bez objawów neurologicznych Ceredase i Cerezyme Postać II niemowlęca Hepatosplenomegalia i uszkodzenie OUN Choroby metaboliczne

Enzyme replacement therapy (ERT) Choroba Fabry’ego Deficyt alfa – galaktozydazy Dziedziczenie resywne sprzężone z chromosomem X Objawy: Spichrzanie trihesozyloceramidu w układzie krążenia i nerkach Na skórze teleangiektazje, obrzęki Prawidłowy rozwój umysłowy Leczenie: Replagal i Fabrazyme Choroby metaboliczne

Enzyme replacement therapy (ERT) Mukopolisachrydoza typu 1 (zespół Hurler) Deficyt alfa-iduronidazy Objawy: Postępujące opóźnienie rozwoju Pogrubienie rysów twarzy Skrzywienie kręgosłupa Hepatosplenomegalia Niedosłuch Leczenie: Aldurazyme (bez objawów z OUN) Choroby metaboliczne

Substrate reduction therapy (SRT) Choroba Gaucher typ I Inhibitor syntazy glukozyloceramidu Zavesca (Miglustat, N butyldeoxynojirimycin, OGT 918) Tay-Sach i Sandoff model mysi Choroby metaboliczne

Choroby peroksysomalne Nieprawidłowa synteza peroksysomów Zespół Zelwegera Dysmorfia twarzy (wysokie czoło, zmarszczka nakątna) hipotonia mięśniowa, opóźnony rozwój, zaćma, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki Wysoki poziom kwasówtłuszczowych o bardzo długim łańcuchu (VLCFA) Choroby metaboliczne

Choroby peroksysomalne Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X Adrenoleukodystrofia noworodkowa Niemowlęcy zespół Refsuma Chondrodysplazja punkcikowata Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne