DIETOZALEŻNE, GENETYCZNIE UWARUNKOWANE CHOROBY METABOLICZNE Ewa Lange

Zaburzenia metabolizmu aminokwasów

Hiperfenyloalaninemie Fenyloketunuraia jest chorobą wrodzoną, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny wynikającą z zaburzenia pośredniej przemiany aminokwasu aromatycznego - fenyloalaniny do tyrozyny, a spowodowana brakiem, lub brakiem aktywności enzymów: • hydroksylazy fenyloalaninowej, rzadziej, także: • reduktazy dihydrobiopterydyny, • syntetazy pirogronylotetrahydropteryny cyklohydrolazy GMP 1934 Fōlling (norweg) wykrył w moczu dwojga rodzeństwa z upośledzeniem umysłowym kwas fenylopirogronowy, odkrycie sposobu dziedziczenia 1939 Choroba może wystąpić u dziecka jedynie wtedy, gdy oboje rodziców są nosicielami. Hiperfenyloalaninemie, - zmniejszona aktywność PAH, często bez produkcji fenyloketonów

Uszkodzenie enzymatycznego systemu hydroksylującego fenyloalaninę, w tym głównie deficyt hydroksylazy fenyloalaninowej, prowadzi do zwiększenia stężenia fenyloalaniny i zmniejszenia stężenia tyrozyny we krwi i w następstwie tego do nieodwracalnych uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego Fenyloalanina nie utlenia się do tyrozyny i akumuluje się w organizmie

Hydroksylaza fenyloalaninowa (PAH) Kwas fenylopirogronowy PAH – syntetyzowana w wątrobie Kwas fenylooctowy

Phe Tyr Kumulacja Phe Mutacja genu PAH chromosom 12 Zaburzenia syntezy i przemian mieliny Deficyt PAH w wątrobie Zwiększenie Phe w OUN Wpływ na enzymy i transport błonowy Zaburzenia syntezy białek BH4 Phe Tyr Blok transportu aminokwasów przez barierę krew mózg Zaburzenia syntezy neurotransmiterów Kumulacja Phe Dekarboksylacja Transaminacja Zmniejszenie Tyr i Tryp w OUN PAH — hydroksylaza fenyloalaniny, BH4 — tetrahydrobiopteryna Genetyczna informacja dotycząca enzymu PAH zawarta jest w genie hydroksylazy fenyloalaniny (genie PAH) zlokalizowanym na 12 chromosomie w regionie q22-24.1. Zidentyfikowano ponad 400 mutacji genu PAH w różnym stopniu wpływających na ograniczenie aktywności enzymu. Fenyletylamina Kwas fenylopirogronowy Schemat przedstawiający główne mechanizmy powodujące uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego Kwas o-hydroksyfenylooctowy Kwas fenylooctowy

W surowicy krwi stwierdza się zmniejszenie stężenia: Stężenie fenyloalaniny (Phe) w surowicy krwi u osób chorych przekracza 20mg/dl (norma do 4 mg%) W surowicy krwi stwierdza się zmniejszenie stężenia: tyrozyny, proliny, metioniny, alaniny, ornityny, histydyny W moczu chorych stwierdza się zwiększoną ilość fenyloalaniny i jej metabolitów: kwasu fenylopirogronowego, fenylooctowego oraz kwasu o-hydroksyfenylooctowego. Hiperfenyloalaninemia oraz nieprawidłowości w przemianie tyrozyny i tryptofanu wpływają na: obniżenie syntezy melanin obniżenie syntezy adrenaliny i noradrenaliny zahamowanie syntezy i obniżenie stężenia serotoniny i dopaminy we krwi i mózgu nadmierną produkcję i wydalanie z moczem związków indolowych Zwykle 1-2mg/dl Metabolity – fenyloketony Hiperfenyloalaninemia hamuje transport obojętnych aminokwasów, o dużej cząsteczce do mózgu, co powoduje zahamowanie syntezy białek i neuroprzekaxników IQ 20-40 (głębokie upośledzenie)

charakterystyczny zapach mysi moczu, Objawy kliniczne PKU: charakterystyczny zapach mysi moczu, zmiany skórne (suchość, stany zapalne, wypryski) zaburzenia barwnikowe (jasna karnacja, jasne włosy), zaburzenia mielinizacji, zaburzenia w składzie i stosunkach ilościowych lipidów ośrodkowego układu nerwowego, trwałe uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, opóźnienie rozwoju, niedorozwój umysłowy, małogłowie, zmiany twardzinowe typu sklerodermii zaburzenia zachowania osłabienie napięcia mięśniowego, atetotyczny chód, zespoły spastyczne, nadpobudliwość ruchowa, nieregularne tiki, napady drgawkowe, Właściwą barierę krew-mózg stanowią wysoce wyspecjalizowane komórki naczyń włośniczek mózgu, indukowane przez przylegające do nich komórki nerwowe oraz zawarte w nich zakończenia (receptory) przeznaczone dla transportu przezbłonowego poszczególnych substancji, np. aminokwasów W odróżnieniu od obwodowych naczyń krwionośnych posiadających duże otwory, przez które swobodnie przemieszczają się do tkanek płyny, włośniczki mózgu nie zawierają  takich przestrzeni. Ścisłe powiązania między komórkami wyścielającymi wewnętrzną powierzchnię  naczynia eliminują możliwość swobodnego przepływu płynów pomiędzy nimi. Do tego celu niezbędna jest dodatkowa struktura – receptor transportowy.    W przebiegu sprawnie funkcjonującego procesu hydroksylacji fenyloalaniny do tyrozyny powstają neurotransmitery: z tyrozyny - dopamina (niezbędna składowa układu dopaminergicznego), z tryptofanu - serotonina. Nadmiar fenyloalaniny w surowicy krwi powoduje zablokowanie bariery krew-mózg dla tyrozyny, tryptofanu oraz innych aminokwasów hamując konkurencyjnie wspólny układ transportujący przez wyściółkę naczyń mózgowych (receptory), w wyniku czego powstaje niedobór tyrozyny i tryptofanu w o.u.n. Natomiast wzrost stężenia fenyloalaniny wewnątrz komórek o. u. n. zaburza syntezę neurotransmiterów w drodze konkurencyjnego zablokowania hydroksylazy tyrozyny i tryptofanu, co prowadzi do nieprawidłowej ich dystrybucji (rozmieszczenia) w pęcherzykach synaptycznych wewnątrz komórki nerwowej oraz hamowania  transportu przez błony synaptyczne. Zaburzenia w funkcjonowaniu układu dopaminergicznego na skutek hyperfenylalaninemii powodują braki uwagi, trudności w nauce oraz wzmożoną aktywność ruchową u pacjentów z PKU, co jest skutkiem wrażliwości poszczególnych struktur mózgu na niedobór dopaminy. Równolegle do zaburzeń funkcjonalnych o.u.n w przebiegu PKU występują zmiany strukturalne w białej istocie mózgu spowodowanych przetrwałą hyperfenyloalaninemią. Podstawowym objawem, obrazującym narażenie mielinowych włókien nerwowych na przewlekle podwyższone stężenia fenyloalaniny w o.u.n. jest wzmożona hydrofilność białej istoty mózgu, którą można obserwować w obrazie rezonansu magnetycznego (MRI), co potwierdziły liczne prace badawcze Dyer’a i wsp.. Wysokie stężenie fenyloalaniny w płynie mózgowo-rdzeniowym powoduje zahamowanie produkcji mieliny (zewnętrznej otoczki włókna nerwowego), spadek odporności mieliny na degradację proteolityczną (rozpad) i wzmożenia jej obrotu metabolicznego w warunkach hyperfenylalaninemii. Wyniki badań świadczą o tym, że ekspozycja na wysokie poziomy fenyloalaniny powoduje także zmianę orientacji komórki nerwowej (oligodendroglialnej): z fenotypu (odmiany) produkującej mielinę na fenotyp nie produkujący mieliny. Jeżeli poziom fenyloalaniny ulega obniżeniu, zmienione komórki powracają do swoich wyjściowych funkcji.  Ponieważ wzmożony rozpad mieliny nie jest kompensowany wzrostem jej syntezy następuje demielinizacja włókien nerwowych (od zmniejszenia zawartości mieliny do jej całkowitego braku w otoczce neuronów). Strata otoczki mielinowej neuronów powoduje utratę rozgałęzień neuronalnych. Konsekwencją tych wydarzeń jest spadek ilości powiązań między neuronami w istocie białej mózgu, które uważane są za substrat morfologiczny funkcji zachowawczych u ludzi. Stratę powiązań neuronalnych można uważać za jedną z prawdopodobnych przyczyn upośledzenia umysłowego w PKU klasycznej. Zaburzenia w funkcjonowaniu układu dopaminergicznego (niedobór neuroprzekaźników  dopaminergicznych oraz zaburzenia metabolizmu otoczki mielinowej włókien istoty białej mózgu, powstające w wyniku wzrostu poziomu fenyloalaniny, powodują: braki uwagi, trudności w nauce oraz wzmożoną aktywność ruchową u pacjentów z PKU prowadzą do utraty funkcji zachowawczych i upośledzenia umysłowego w klasycznej PKU. W dniu dzisiejszym dzięki powszechnie prowadzonym badaniom przesiewowym  noworodków fenyloketonuria jest rozpoznawana bardzo wcześnie, najczęściej przed ukończeniem 2 tygodnia życia. Pozwala to zapobiec wystąpieniu ciężkich zaburzeń rozwoju i upośledzenia umysłowego.

Wtedy, gdy zauważa się nieprawidłowości w rozwoju niemowlęcia jest już za późno na skuteczne leczenie Jeżeli choroby nie rozpozna się i nie leczy od pierwszych dni lub tygodni życia rozwijają się objawy takie jak: opóźnienie rozwoju psychoruchowego – dziecko nie podnosi główki, nie siada we właściwym czasie, jest rozdrażnione, czasem obficie i chlustająco wymiotuje, mniej niż zdrowe dzieci interesuje się otoczeniem, nie bawi się zabawkami, nie gaworzy, późno staje, zaczyna chodzić z dużym opóźnieniem lub nie chodzi wcale, obwód główki jest często mały ponieważ nie rozwija się mózg Nie leczone chore dziecko nabiera cech typowych dla fenyloketonurii: jasna karnacja, jasne włosy, niebieska barwa oczu, zapach mysi, drgawki, niedorozwój umysłowy

Brak lub niedobór kofaktora Nietypowe postaci fenyloketonurii związane z zaburzeniami syntezy lub cyklicznego odtwarzania tetrahydrobiopteryny, kofaktora hydroksylazy aminokwasów aromatycznych powodują zaburzenia hydroksylacji fenyloalaniny, tyrozyny i tryptofanu, prowadzące do bardzo ciężkich zaburzeń neurologicznych do zgonu włącznie Brak lub niedobór kofaktora zmniejsza biosymezę przekaźników neurochernicznych takich jak: dopamina i serotonina Prowadzi to do postępujących zaburzeń neurologicznych takich jak: hipotonia (brak napięcia mięśniowego), zespoły spastyczne, drgawki, napady skłonów, zaburzenia połykania, degradacja psychiczna W postaci klasycznej nie ma tak nasilonych objawów neurologicznych DOPA – z tyrozyny, serotonina z 5-hydroksy tryptofanu Nietypowe postaci – 1-3% przypadków (u nas 5 razy rzadsze niż klasyczna postać?)

GTP Fenyloalanina Tyrozyna Schemat enzymatycznego systemu hydroksylacji fenyloalaniny GTP cyklohydrolaza GTP Trifosforan dihydroneopteryny syntaza 6-pirogronylotetrahydropterynowa 6-pirogronylotetrahydropteryna Fenyloalanina Hydroksylaza fenyloalaninowa Sepiapteryna Tetrahydrobiopteryna Tyrozyna Diagnostyka: obciążenie BH4, stężenie biopteryn w moczu, aktywność reduktazy dihydrobiopterydynowej NADP* reduktaza dihydrobiopterydynowa NADPH + H* dehydrataza 4α-karbinolaminowa Chinoid dihydrobiopteryny 4α-karbinolamina-tetrabiopteryna H2O

Częstość występowania fenyloketonurii w Polsce wynosi 1 : 7000 - 8000 urodzeń, a ok. 1% populacji jest nosicielami (heterozygotami) mutacji genu odpowiedzialnego za hydroksylację fenyloalaniny Wykrywanie nosicielstwa genu fenyloketonurii polega na wykazaniu zmniejszonej zdolności metabolizowania fenyloalaniny przyjętej doustnie przez heterozygotycznych nosicieli Przeprowadza się próby obciążeniowe z oznaczeniem pośrednich produktów przemian fenyloalaniny Testy od lat 60-tych, w Polsce obowiązek od lat 70-tych W USA 1 : 15 000, w piśmiennictwie światowym od 1:2600 do 1: 120000 Mutacje genu PAH – ponad 400, większość dotyczy zmian w obrębie części katalitycznej enzymu prowadząc do jego niestbiloności i agregacji Mutacje genów w innych miejscach mogą dodatkowo wpływać na transport Phe w obrębie mózgu i kontrolę jej zasobów w organizmie Odkryto ponad 400 mutacji genu PAH

Dzieci matek chorych na PKU są heterozygotami, ale często rodzą się z objawami znacznych uszkodzeń płodowych (embriopatii): • z małogłowiem, wadami serca, • wadami układu kostnego, wrodzonym zwichnięciem stawu biodrowego, • zezem • a ich rozwój umysłowy jest w różnym stopniu opóźniony Łożysko nie stanowi bariery dla fenyloalaniny, przeciwnie - z powodu aktywnego transportu aminokwasów stężenie fenyloalaniny we krwi płodu jest 1,5-2 wyższe niż we krwi matki Fenyloketonuria matczyna - PKU zagraża dzieciom kobiet ciężarnych chorych na tę chorobę. Szczególnie ważne w I trymestrze!!!, ale i na 3 miesiące przed planowanym zajściem w ciąże < 6mg/dl!!! USA – nie więcej niż 2-6mg/dl, (3-10mg/dl prawdopodobieństwo małogłowia 24% i niskiego IQ wysokie, a >20mg/dl – 73% i 12% ryzyka wad serca) Takie zalecenie też w okresie prokreacyjnym? Opieka nad kobietami z hiperfenyloalaninemią przejściową, i niskim IQ Ważny też stan odżywienia, szczególnie witaminą B12 i kwasem foliowym Tolerancja na fenyloalaninę w czasie ciąży wzrasta, jednak dieta niskofenyloalaninowa powinna być w ciąży ściśle przestrzegana, by zachować poziom fenyloalaniny w surowicy: 1 - 4 mg/dl (60 - 240µmol/l)

które w postaci klasycznej przekracza wartość Rozpoznanie fenyloketonurii ustala się na podstawie zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi, które w postaci klasycznej przekracza wartość 10mg/dl (600 µmol/l) oraz wydalania z moczem metabolitów fenyloalaniny Od 3 doby życia na oddziałach noworodkowych wykonywane są badania przesiewowe w kierunku fenyloketonurii, pozwalające na określenie poziomu fenyloalaniny we krwi U dziecka chorego zawartość przekracza normę kilkanaście do kilkudziesięciu razy. Dawniej test Guthriego (mikrobiologiczny test półilościowy, im więcej Phe tym większy wzrost Bacillus Subtilis), teraz metodą dokładniejszą, ilościową – metoda koleorymetryczna STĘŻENIE FENYLOALANINY WE KRWI NIEMOWLĘCIA ZDROWEGO WYNOSI 1- 2 mg/100 ml (60-120 µmol/l)

Klasyfikacja wyników w przesiewie fenyloketonurii Stężenie Phe < 2,8mg/dl ≥ 2,8 mg/dl NORMA Powtórny test < 4mg/dl ≥ 4 mg/dl NORMA Wartości zwiększone 4 - 8 mg/dl ≥ 8 mg/dl Badania również u osób z niedorozwojem umysłowym i zaburzeniami zachowania (nadmierna ruchliwość, agresja, samookaleczenia, spaczone łaknienie) – u osób z PKU wprowadzenie leczenia przynosi poprawę zaburzeń zachowania NATYCHMIASTOWE WEZWANIE Druga bibuła < 4mg/dl ≥ 4 mg/dl NORMA WEZWANIE

Rozkład wyników w przesiewie fenyloketonurii

Diagnostyka różnicowa hiperfenyloalaninemii Nieprawidłowy wynik testu przesiewowego (Phe ≥ 4mg/dl) – wezwanie dziecka Oznaczenie stężenia fenyloalaniny i tyrozyny Fenyloalanina ≤ 4 mg/dl Tyrozyna ≤ 2,5 mg/dl Tyrozyna > 2,5 mg/dl Fenyloalanina > 4 mg/dl Tyrozyna ≤ 2,5mg/dl NORMA TYROZYNEMIA PRZEJŚCIOWA LUB PIERWOTNA Test obciążenia BH4 Aktywność reduktazy dwuhydrobipterydyny we krwi Profil biopteryn we krwi, moczu NORMA do badań przesiewowych okazał się test Guthrie'go i Susi oparty na zahamowaniu wzrostu bakterii Bacillus subtilis, który po raz pierwszy wprowadzono w 1963 roku i obecnie testy ilościowe kolorymetryczne (fluorometryczne lub spektofotometria tandemowa) Diagnostyka molekularna – wskazana we wszystkich przypadkach przetrwałej hyperfenyloalaninemii Rozpocząć leczenie w 7-10 dobie zycia, u noworodków z Phe 7-10mg/dl utrzymującym się przez parę dni też wprowadzić dietę (USA) WYNIKI NIEPRAWIDŁOWE Fenyloalanina > 10 mg/dl Fenyloalanina: 4 – 10 mg/dl POSTACIE NIETYPOWE FENYLOKETONURII Wymagają leczenia farmakologicznego FENYLOKETONURIA Wymagająca leczenia dietetycznego ŁAGODNA HIPERFENYLOALANINEMIA

Postacie deficytu hydroksylazy fenyloalaniny wg. Guttlera Postać choroby Aktywność PAH w bioptatach wątroby [% wartości prawidłowej] Stężenie fenyloalaniny w surowicy przed leczeniem [mmol/l] Tolerancja fenyloalaniny w diecie w wieku 5 lat [mg/kg mc./dobę] Postępowanie kliniczne Klasyczna fenyloketonuria < 1 > 1,2 10 - 20 dieta ze znacznym zmniejszeniem podaży fenyloalaniny Łagodna fenyloketonuria 1 - 3 0,6 – 1,2 20 - 50 dieta ze zmniejszoną podażą fenyloalaniny Łagodna hiperfenyloalaninemia 3 - 6 <0,6 50 - 100 bez diety

Diagnostyka różnicowa nietypowych postaci fenyloketonurii Stężenie fenyloalaniny w surowicy po obciążeniu BH4 Obecność pteryn w moczu Aktywność DHPR Obecność pteryn w płynie mózgowo- rdzeniowym Leczenie Deficyt DHPR lub nie zmienia się lub N N lub Dieta BH4, 5HT L-Dopa, Carbidopa Brak aktywności GTP-CH neopteryny biopteryny N Brak aktywności PTPS DHPR - reduktaza dihydroptetrapterydynowa, przy jej bloku nie odtwarza się tetrahydrobiopteryna, a z chinoidu BH2 powstaje w nadmiarze bipteryna GTP-CH - cyklohydrolaza guanozynotrifosforanowa, przy jej bloku nie powstają biopteryna i neopteryna PTPS - syntaza 6-pirogronylotetrahydrobiopterynowa, przy jej bloku z trifosforanu dihydroneopteryny powstaje neopteryna BH - tetrahydrobiopteryna, 5HT - 5-hydroksytryptofan UWAGA: - diagnostykę laboratoryjną nietypowych postaci fenyloketonurii wykonują nieodpłatnie (w ramach centralnego finansowania badań przesiewowych przez Ministerstwo Zdrowia) 2 ośrodki: I. Pracownia Badań Przesiewowych Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie 2. Pracownia Badań Przesiewowych Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

W przypadkach wątpliwych – gdy w okresie noworodkowym stężenie Phe we krwi > 10mg/dl, ale po wprowadzeniu diety niskofenyloalaninowej, mimo stałego zwiększania podaży fenyloalaniny, jej stężenie utrzymywało się miedzy 2-4mg/dl Zaleca się test obciążenia białkiem, między 6 a 9 miesiącem życia Przez 5 dni dziecko spoczywa dietę zwykłą, odpowiednią do wieku niemowlęcia i monitoruje się stężenie fenyloalaniny we krwi Jeżeli na diecie zwykłej Phe ≥ 10mg/dl kontynuacja diety niskofenyloalaninowej Zaleca się badania molekularne w celu określenia genotypu hiperfenyloalaninemii W przypadku dużej pokarmowej tolerancji fenyloalaniny, w wieku poniemowlęcym, przeprowadza się weryfikację rozpoznania za pomocą próby obciążenia białkiem i tolerancji fenyloalaniny

Jedynym obecnie skutecznym sposobem leczenia PKU postaci klasycznej jest stosowanie diety z ograniczoną ilością fenyloalaniny Dieta niskofenyloalaninowa, stosowana przez całe życie, przestrzegana szczególnie restrykcyjnie w żywieniu niemowląt i dzieci oraz kobiet w czasie zamierzonej prokreacji i w czasie ciąży W diecie tej należy również uwzględnić dodatkową podaż tyrozyny, która powstaje w organizmie z fenyloalaniny Skuteczność znana od połowy lat 50-tych Mimo stosowania diety u niektórych chorych obserwuje się niższe wartości IQ niż np. u ich rodzeństwa, rodziców, choć mieszczą się w zakresie wartości przeciętnych, istnieją nieliczne doniesienia o problemach adaptacji zachowania do potrzeb środowiska oraz zaburzeń koncentracji uwagi Chorzy z gorszą kontrola metaboliczną wykazują mniejsze IQ, zaburzenia koncentracji oraz czasu reakcji oraz zaburzenia czynności poznawczych i zaburzenia zachowania. Lepsze wyniki, gdy dieta przerwana ewentualnie po 12 niż po 10 roku zycia. U dorosłych nie stosowanie diety nie wpływa już na IQ, ale pogarsza koncentrację i szybkość przetwarzania informacji

ŻRÓDŁA FENYLOALANINY HYDROLIZA BIAŁEK pokarmowych tkankowych L-FENYLOALANINA przemiany DEKARBOKSYLACJA SYNTEZA BIAŁEK TKANKOWYCH TRANSAMINACJA HYDROKSYLACJA DO TYROZYNY

I ETAP: dieta z deficytową podażą fenyloalaniny Wprowadzanie diety w okresie noworodkowym, w warunkach szpitalnych (zwykle od 3 do 14 dni) I ETAP: dieta z deficytową podażą fenyloalaniny (średnio 15-18 mg/kg m.c./d) II ETAP: dieta z podażą fenyloalaniny (40 – 45 mg/kg m.c./d) III ETAP: dieta z podażą fenyloalaniny w zależności od ustalonej tolerancji pacjenta

Całkowite usunięcie fenyloalaniny z diety nie jest możliwe. Największa ilość fenyloalaniny występuje w białkach o największej wartości biologicznej, takich jak: mięso, jaja, mleko Całkowite usunięcie fenyloalaniny z diety nie jest możliwe. Białko naturalne zastępuje się hydrolizatem białkowym o obniżonej zawartości fenyloalaniny lub mieszaniną aminokwasów bez fenyloalaniny Normalizuje to poziom fenyloalaniny we krwi i płynach ustrojowych Stosowanie diety niskofenyloalaninowej wymaga nieco wyższego pokrycia białkowego i kalorycznego z uwagi na gorsze wykorzystanie sztucznie zhydrolizowanego białka, czy aminokwasów Spożycie pozostałych składników pokarmowych powinno być podobne jak u dzieci zdrowych Fenyloalanina jest prekursorem m.in.. Amin biogennych, substancji barwnikowych, hormonów tarczycy

Następnie podajemy owoce i niskobiałkowe warzywa Dieta niemowlęcia powinna składać się z pokarmu matki i / lub odżywek niskofenyloalaninowych, czy bezfenyloalaninowych, przy czym wielkość podawanych dziecku porcji należy każdorazowo obliczać Dlatego też pokarm kobiecy musi być za każdym odciągnięty, a podawana niemowlęciu ilość dokładnie zmierzona Specjalistyczne preparaty stosowane w żywieniu niemowląt zawierają węglowodany i tłuszcze w takim stosunku w jakim te składniki znajdują się w naturalnym pokarmie, a nie zawierają lub zawierają mniej fenyloalaniny Pokarmy stałe należy wprowadzać w 3 - 6 miesiącu życia zaczynając od produktów zbożowych, w tym głównie chleba i produktów zbożowych niskobiałkowych Następnie podajemy owoce i niskobiałkowe warzywa w postaci puree i soków

NALEŻY UNIKAĆ W DIECIE PRODUKTÓW: jaja mięso ryby produkty zbożowe rośliny strączkowe mleko produkty mleczne (sery, jogurt, twaróg, lody mleczne) orzechy grzyby czekolada wędliny

DOZWOLONE W ŚCIŚLE OKREŚLONYCH ILOŚCIACH: masło lody owocowe ziemniaki, ryż produkty niskobiałkowe: pieczywo, makarony, wyroby cukiernicze, mąka warzywa i owoce, dżemy DOPUSZCZONE W NIEOGRANICZONYCH ILOŚCIACH: dropsy miód lizaki oleje roślinne cukier galaretki owocowe

optymalny poziom w trakcie leczenia powinien wahać się w granicach Niedobory energetyczne, czy białkowe oraz infekcje nasilają procesy kataboliczne prowadząc do zmniejszenia tempa wzrostu, czemu towarzyszy zmniejszenie tolerancji fenyloalaniny i zwiększenie jej stężenia we krwi W diecie niskofenyloalaninowej należy zapewnić równocześnie optymalną podaż tyrozyny Leczenie dietetyczne musi być prowadzone pod ścisłą kontrolą poziomu fenyloalaniny we krwi, równocześnie zapewniając prawidłowy wzrost i rozwój dziecka optymalny poziom w trakcie leczenia powinien wahać się w granicach 2 – 6 mg/dl (0,12 - 0,36 mmol/1) do 12 roku życia, później 2 - 12 mg/dl (0,12-0,72 mmol/l), optymalnie <10mg/dl (0,6mmol/l), a u dorosłych 2-15mg/dl Pomiary stężenia fenyloalaniny w surowicy przeprowadza się w czasie niewyrównania co 7 dni, po osiągnięciu równowagi biochemicznej, od drugiego półrocza życia, co 14 dni, później co miesiąc Wielka Brytania – 2-6mg/dl w okresie dzieciństwa; Niemcy 0,7-4mg/dl do 10 roku zycia, do 15mg/dl miedzy 10 a 15 rokiem zycia, a do 20mg/dl po 15 r.ż.; USA zwykle 2-6mg/dl do 12 lat potem 2-10mg/dl Pomiary 2 razy w tygodniu u kobiet ciężarnych z PKU Kontrole okresowe, ocena stanu odżywienia, rozwoju somatycznego i psychicznego oraz konsultacje dietetyczne co 6 miesięcy do 3 roku zycia, potem co 12 miesięcy (ewentualne zmiany dotyczące tolerancji fenyloalaniny i podaży w diecie – listownie, telefonicznie???)

Tolerancję na fenyloalaninę określa lekarz. Zarówno zbyt wysoka, jak i zbyt niska podaż fenyloalaniny jest szkodliwa Zbyt niska podaż fenyloalaniny upośledza prawidłowy rozwój somatyczny dziecka powodując senność, utratę łaknienia, zmiany skórne, niedokrwistość Tolerancję na fenyloalaninę określa lekarz. Niemowlęta mają zwykle wyższą tolerancję fenyloalaniny w przeliczeniu na kilogram masy, gdyż szybciej rosną i zużywają więcej aminokwasu Każde dziecko ma swoją indywidualną tolerancję fenyloalaniny, która zmienia się kilkakrotnie w życiu Dieta niskofenyloalaninowa może sprzyjać występowaniu niedoborów pokarmowych

Fenyloalaninę [mg/kg m.c./d] Białko [g/kg m.c./d] ORIENTACYJNA ZAPOTRZEBOWANIE NA FENYLOALANINĘ, BIAŁKO ORAZ ENERGIĘ U DZIECI Z FENYLOKETONURIĄ Wiek Zapotrzebowanie na Fenyloalaninę [mg/kg m.c./d] Białko [g/kg m.c./d] Energię [kcal/kg mc./d] zakres średnio 0 -9 tyg. 25 - 75 50 3,3 – 4,4 120 - 130 10 – 26 tyg. 20 - 65 47 2,5 – 3,3 110 - 120 27 – 39 tyg. 15 - 50 32 1,8 – 2,5 100 – 110 40 – 52 tyg. 15 - 40 29 1 – 2 lata 30 – 20 25 25 g/d 1100 kcal/d 2 – 3 lata 15 – 25 22 1250 kcal/d 3 - 4 lata 20 30 g/d 1400 kcal/d 4 – 6 lat 15 – 23 18 1600 kcal/d 6 – 8 lat 12 – 22 17 35 g/d 2000 kcal/d 8 – 10 lat 10 - 20 15 40 g/d 2200 kcal/d

Fenyloalaninę [mg/kg m.c./d] Białko [g/d] Energię [kcal/d] ORIENTACYJNA ZAPOTRZEBOWANIE NA FENYLOALANINĘ, BIAŁKO ORAZ ENERGIĘ U MŁODZIEŻY I OSÓB DOROSŁYCH Z FENYLOKETONURIĄ Wiek Zapotrzebowanie na Fenyloalaninę [mg/kg m.c./d] Białko [g/d] Energię [kcal/d] 10 – 12 lat 10 – 15 45 - 50 2200 - 2500 Młodzież, dorośli 5 - 15 45 - 55 Dla kobiet ciężarnych z PKU Podaż fenyloalaniny dostosowana indywidualnie – 400-800mg/d w I trymestrze do 1000-1500mg/d w III trymestrze Podaż tyrozyny – średnio 5g/d Zapotrzebowanie na energię: 2000 – 3000 kcal/d Zapotrzebowanie na białko : 1,5g/kg m.c./d Zapotrzebowanie na tłuszcz: 80 – 90g/d Zapotrzebowanie na węglowodany: 350 – 400g/d W III trymestrze aktywna jest hydrolaza fenyloalaninowa płodu U trzymać stężenie tyrozyny 1 mg/dl

Zawartość fenyloalaniny ZAWARTOŚĆ FENYLOALANINY I BIAŁKA W MLEKU KOBIECYM Objętość pokarmu Zawartość białka Zawartość fenyloalaniny 5 ml < 0,1g 3 mg 10 ml 0,1g 5 mg 50 ml 0,6g 27 mg 100 ml 1,2g 53 mg 200 ml 2,4g 104 mg 300 ml 3,7g 156 mg

Preparaty dietetyczne stosowane w fenyloketonurii można podzielić na: Oparte na hydrolizatach kazeiny np. Lofenalac, które zawierają ok. 80mg fenyloalaniny na l00g proszku, 13-50g białka /l00g, węglowodany (głównie laktozę), tłuszcz, składniki mineralne i witaminy 2. Mieszaniny aminokwasów: Phenyl-Free 1, Phenyl-Free 2, Phenyl-Free 2H, Milupa PKU1, Milupa PKU2, Milupa PKU3, Analog XP, PAM-universal, Maxamaid XP, Phenyldon AM oraz, PAM-maternal, które nie zawierają fenyloalaniny, oprócz znacznej ilości azotu (40-70g/l00g), mogą zawierać węglowodany (maltodekstryny) i inne składniki pokarmowe

Preparaty lecznicze dla niemowląt Zawartość w 100 g preparatu Preparaty nisko/bez-fenyloalaninowe Fenyloalanina Białko Energia Tyrozyna Lofenalac 80mg 15g 460 kcal 0,81g Analog XP 13g 475 kcal 1,44g Milupa PKU-1 mix 10,1g 514 kcal 0,92g Milupa PKU-1 50g 282 kcal 3.4g Phenyl-Free 1 16g 500 kcal 1,6g Milupa PKU 1 bez tłuszczu, niewiele węglowodanów

W dalszym ciągu musi być ograniczana w fenyloalaninę Dieta dziecka w okresie poniemowlęcym musi być bardziej urozmaicona w konsystencji i smaku W dalszym ciągu musi być ograniczana w fenyloalaninę Dietę wspomagamy odpowiednimi preparatami niskofenyloalaninowymi lub mieszaninami aminokwasów, nie zawierającymi fenyloalaniny Preparaty te uzupełniać mają podaż energii w postaci węglowodanów, rzadziej również tłuszczu oraz zapewnić odpowiednią podaż w diecie białka Po osiągnięciu przez dziecko 10-12 roku życia można trochę rozluźnić ścisłe do tej pory przestrzeganie diety niskofenyloalaninowej Od tej chwili dopuszczalne są w ograniczonych ilościach wszystkie produkty zbożowe, tzn.: wszystkie gatunki chleba, wypieki, płatki owsiane, kukurydziane, makarony itp. Moment ograniczenia restrykcji diety powinien określić lekarz.

Nadal należy unikać produktów wysokobiałkowych należy suplementacyjnie stosować preparaty bezfenyloalaninowe w celu uzupełnienia pozostałych aminokwasów (białka) w diecie Ilość preparatów powinien określić lekarz lub zespół lekarz-dietetyk Starsze dzieci mogą przy specjalnych okazjach korzystać z dań serwowanych Dla wyrównania należy na 2-3 dni przed i po uroczystości urządzić dni niskobiałkowe

Przy wyjściu do restauracji można wybierać np.: porcję frytek z sałatą lub placki ziemniaczane z przecierem jabłkowym Starsi pacjenci korzystający ze stołówek mogą konsumować warzywa i ziemniaki Np. Mała pizza wegetariańska też może być tolerowana, pod warunkiem że inne posiłki tego dnia będą ograniczone w fenyloalaninę Z wiekiem nabiera się też doświadczenia co do wielkości dopuszczalnych porcji

Preparaty dla dzieci starszych, młodzieży, osób dorosłych zawartość w 100 g preparatu Preparaty bezfenyloalaninowe Fenyloalanina Białko Energia Tyrozyna Milupa PKU-2 67 g 300 kcal 4.5 g Phenyl-Free 2H 22 g 410 kcal 2,2 g Milupa PKU-2 mix 27g 448 kcal 1,8 g PAM-universal 75g 4,5g

Preparaty dla kobiet ciężarnych zawartość w 100 g preparatu bezfenyloalaninowe Fenyloalanina Białko Energia Tyrozyna Phenyl-free-2HP 40g 390 kcal 4,0g Milupa PKU-3 68g 288 kcal 6,0g PAM -matemal 77,5 310 kcal 7,3g Milupa PKU 3 też dla młodziez i dorosłych

Dla niemowląt z fenyloketonurią i hiperfenyloalaninemią w 1 roku życia Dla dzieci z fenyloketonurią i hiperfenyloalaninemią powyżej 1 roku życia Dla młodzieży, dorosłych i kobiet ciężarnych z fenyloketonurią i hiperfenyloalaninemią

Ciastka niskobiałkowe Niskobiałkowy proszek jajeczny milupa lp-fruity Niskobiałkowy kleik gruszkowy milupa lp-flakes Niskobiałkowe płatki śniadaniowe milupa lp-bar Niskobiałkowe batoniki energetyczne z jabłkami i cynamonem Chleb niskobiałkowy Ciastka niskobiałkowe Napoje bezfenyloalaninowe, o różnych smakach zwierające białko, węglowodany, tłuszcz, witaminy i składniki mineralne Mąka niskobiałkowa Pyzy niskobiałkowe Makaron niskobiałkowy Niskobiałkowy proszek jajeczny Napoje bezfenyloalaninowe, o różnych smakach zwierające białko, węglowodany, witaminy i składniki mineralne Niskobiałkowe zamienniki mleka

REKOMENDACJE Bezwzględna konieczność prowadzenia badań przesiewowych całej populacji noworodków. Prowadzenie diagnostyki różnicowej w każdym przypadku hiperfenyloalaninemii. Przy poziomach fenyloalaniny >10 mg% wprowadzenie diety niskofenyloalaninowej < 1 mies. życia optymalnie w wieku 7-10 dni. Prowadzenie leczenia w oparciu o nowoczesne preparaty bezfenyloalaninowe lub o minimalnej jej zawartości wg określonych schematów, z uwzględnieniem w każdym przypadku indywidualnej tolerancji tego aminokwasu. Regularne monitorowanie wybranych wskaźników biochemicznych we krwi chorego (stężenia fenyloalaniny, tyrozyny, białka całkowitego). Leczenie dziewcząt i kobiet do oraz przez cały okres prokreacji z uwagi na uszkadzające działanie wysokich stężeń fenyloalaniny we krwi matki na rozwój płodu. ldentyfikacja kobiet z hiperfenyloalaninemią urodzonych przed wprowadzeniem badań przesiewowych. Określenie poziomu fenyloalaniny we krwi u każdej kobiety wykazującej cechy opóźnienia rozwoju, u kobiet z obciążonym wywiadem ginekologiczno-położniczym oraz u tych, które urodziły dzieci z wadami wrodzonymi. Prowadzenie diagnostyki molekularnej u pacjentów z hiperfenyloalaninemią oraz identyfikacja nosicieli zmutowanego genu hydroksylazy fenyloalaninowej w rodzinie probanta.

Aminotransferaza tyrozynowa Kwas 4-hydroksyfenylopirogronowy Dioksygenaza 4-HPPPD Kwas melailoacetooctowy Kwas homogentyzynowy Całkowite metabolizowanie tyrozyny odbywa się w wątrobie i nerkach Bursztynyloacetooctan Bursztynyloaceton FAH Kwas fumaryloacetooctowy Kwas fumarowy + acetoacetylo-CoA

Typ I – defekt hydroksylazy kwasu fumaryloacetooctowego Tyrozynemia Typ I – defekt hydroksylazy kwasu fumaryloacetooctowego prowadzący do nagromadzenia się bursztynyloacetooctanu i bursztynyloacetonu powodując uszkodzenia nerek i wątroby oraz hamowanie syntezy hemu 1:100 000-120 000 Typ II – defekt aminotransferazy tyrozynowej Zaburzenia metabolizmu tyrozyny prowadzące do nagromadzenia się tyrozyny powodując zapalenie rogówki, rogowacenie stóp oraz dłoni i zaburzeń neurologicznych LECZENIE: Dieta niskotyrozynowa i niskofenyloalaninowa Tyr + Phe: 400mg/d – niemowlęta; 15-70 mg/kg m.c./d dzieci starsze Preparaty: Low Phe/Tyr Diet Powder, Tyr 1, Tyr 2, XPT Analog, XPT Maxamaid, XPT Tyrosidon Typ I – zwiększenie stężenia tyrozyny, fenyloalaniny i metioniny (porfirie) - + leczenie farmakologiczne (XPTM Analog wolny też od metioniny) 50% powinna stanowi Phe (Phe 600-700, 850mg/d; Tyr 400-500, 600/d ??, 25-45mg/kg?) Typ II + dziedziczona autosomalnie recesywnie, TAT – wątroba, astygamatyzm, zez, < 50% gorszego rozwoju umysłowego

Nietolerancja L-leucyny (Hipoglikemia leucynowraźliwa) Rzadko spotykana choroba ujawniająca się zwykle przed 2 rokiem życia Powoduje hipoglikemię z kwasicą i śpiączką Częste napady hipoglikemi, szczególnie u dzieci, mogą doprowadzić do niedorozwoju umysłowego Zaleca się podawanie w ok. 30 minut po każdym posiłku 10g węglowodanów, aby zrównoważyć obniżanie stężenia glukozy we krwi przez leucynę Zaleca się podawanie posiłków białkowo-węglowodanowych w małych i częstych porcjach Dieta powinna być uboga w leucynę, jednak dla podtrzymania prawidłowego rozwoju wzrostu dziecka jej spożycie nie może być mniejsze niż 150-230 mg/kg m.c./d Białka o wysokiej wartości biologicznej (mięsa, jaj, ryb, mleka) zawierają ok. 10% leucyny Niemowlęta należy karmić mlekiem kobiecym ponieważ zawiera ono mniej leucyny niż mleko krowie (161 vs. 356 mg/dl) leucyna wpływa hamująco na glukoneogenezę, a jej działanie jest niezależne od insuliny

Kwas keto-izokapronowy Kwas keto-metylowalerianowy Kwas keto-izowalerianowy Kwas izowalerianowy Kwas 2-metylo-acetylooctowy β-metylokrotonylo-CoA Acetylo-CoA Propionylo-CoA Kwas hydroksy-metyloglutarowy Bursztynylo-CoA Metylomalonylo-CoA CYKL KREBSA

Choroba syropu klonowego (MSUD) Deficyt dekarboksylazy ketopochodnych aminokwasów rozgałęzionych: leucyny, izoleucyny i waliny prowadzi do nagromadzenia się we krwi ich pośrednich metabolitów - ketokwasów prowadząc do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego lub zgonu Równocześnie występują również procesy katabolizmu białek ustrojowych, brak łaknienia, wymioty, śpiączka, drżenia 1 : 250 000 LECZENIE: Początkowo żywienie parenteralne - podaż węglowodanów prostych i emulsji tłuszczowych (130-140 kcal/kg m.c./d) Dieta o znacznie obniżonej i kontrolowanej podaży leucyny, izoleucyny i waliny, w niektórych postaciach także suplemantowanie witaminy B6, kofaktora dekarbosylaz Dostosowanie podaży aminokwasów rozgałęzionych do ich stężenia we krwi, dla leucyny: 100-700µmol/l, dla waliny i izoleucyny: 100-400µmol/l Ketokwasy działają intoksykacyjnie, początkowo odtrucie organizmu (też dializa) i zahamowanie katabolizmu białka Diagnostyka – badanie profilu kwasów organicznych w moczu metodą GC-MS Np. Izoleucyna, walina 23, 30-85/kg m.c., leucyna 40-70/kg m.c. Posilki stałe w 4 miesiącu zycia, w razie infekcji rezygnacja lub zmniejszenie do 25% spożycia aminokwasów i podanie większej ilości energii z węglowodanów i tłuszczu

Acydemie Deficyty enzymatyczne prowadzące do nagromadzenia się nie będących aminokwasami kwaśnych pośrednich produktów przemiany materii Objawy pojawiają się zwykle po kliku dniach karmienia: intoksykacja – brak łaknienia, wymioty, drżenie kończyn, neuropenia, senność, śpiączka Acydemia dwukarboksylowa (DCA) wynikająca z zaburzeń procesów β-oksydacji kwasów tłuszczowych powodująca wydalanie z moczem nadmiernych ilości dwukarboksylowych kwasów tłuszczowych (adypinowego, sebacynowego, suberynowego) LECZENIE: Unikanie przedłużonego głodzenia, w okresach wzmożonego katabolizmu zwiększona podaż węglowodanów prostych Należy uwzględnić odpowiednią podaż karnityny (najlepiej z produktów naturalnych – mięso wołowe albo jako suplement) Zalecenia ogólne zmniejszenie spożycia białka, w okresach nasilonego katabolizmu większe (też i tłuszczu) i podaż węglowodanów drogą dożylną, + suplemantacja karnityną, ułatwia wydalanie kwasów organicznych w postaci nietoksycznych estrów lub / i glicyną (acydemia izowalerianowa DCA – głównie dehydrogenazy acylo-CoA MCT

Acydemia izowalerianowa (IVA) LECZENIE: Suplementacja glicyną (120mg/kg m.c./d), która ułatwia wydalanie toksycznego metabolitu w formie waleryloglicyny Dieta niskobiałkowa w okresach zwiększonego katabolizmu białka Acydemia metylomalonowa (MMA) LECZENIE: Suplementacja kofaktorem metabolizmu kwasu metylomalonowego – witaminą B12 lub dieta niskobiałkowa lub dieta uzupełniona preparatami pozbawionymi izoleucyny, waliny, treoniny i metioniny (25-50% białka diety) oraz suplementacja L-karnityną (50-100mg/ kg m.c./d) IVA ew + karnityna – preparaty bez leucyny MMA – często problemy z łaknieniem – żywienie dojelitowe, u dzieci z niewielka przewlekłą kwasicą preparaty alkalizujące, preparaty podobne w acydemii propionowej Hiperamonemie – zatrucie i upośledzenie rozwoju, na początku żywienie bezbiałkowe, wysokokaloryczne = odtrucie (+ hemodializa itd..) Dawka białka dobrana indywidualnie, w okresach zaostrzeń stosuje się żywienie pozajelitowe Acyduria orotowa – deficyt OTC Acydemia glutarowa – bez lizyny, min. tryptofanu? Hipermetioninemia i homocystynuria – bez metioniny Hiperlizynemia – bez lizyny Deficyt oksydazy siarczynowej – bez metioniny i cystyny Hiperglicynemia nieketotyczna – bez glicyny Hiperamonemie pierwotne spowodowane deficytem enzymów cyklu mocznikowego (rozpad i degradacja białka egzo i endogennego) prowadzące do upośledzenia wiązania amoniaku – deficyt dranskarbamylazy ornitynowej, cytrulinemia, argininobursztynuria LECZENIE: Dieta niskobiałkowa i wysokokaloryczna z dodatkową podażą argininy, w stanach zwiększonego katabolizmu zmniejszenie podaży białka o 50% i zwiększenie podaży energii

mieszanina tłuszczów i węglowodanów

Zaburzenia metabolizmu węglowodanów

Glikogenozy wątrobowe w wątrobie i / lub w mięśniach Spowodowane są deficytem enzymów rozkładu glikogenu doprowadzając do jego nagromadzenia się w wątrobie i / lub w mięśniach Glukoza zmagazynowana w postaci glikogenu w okresach między posiłkami nie może być wykorzystana jako źródło energii powodując hipoglikemię Chorobę tą dzieli się na 12 typów Częstość występowania wszystkich typów łącznie wynosi 1 : 40 000 Różna ciężkość przebiegu choroby i wiek wystąpienia objawów klinicznych zależy od defektu różnych enzymów Dziedziczenie choroby jest autosomalne recesywne, z wyjątkiem typu IX, który jest dziedziczony w połączeniu z chromosomem X W niektórych przypadkach powstaje glikogen o nieprawidłowej strukturze Większości z nich towarzyszy wzrost zawartości glikogenu w wątrobie i jej powiększenie

Glikogenoza typu Ia (choroba von Gierkego) i Ib jest następstwem defektu enzymatycznego syntetazy glikogenowej, a tym samym niewytwarzania glikogenu Pociąga to za sobą epizody hipoglikemi, gdy następuje wyczerpanie glukozy dostarczonej z pożywieniem, a uszkodzenia narządowe dotyczą wątroby Glikogenoza typu Ia (choroba von Gierkego) i Ib Upośledzenie wykorzystania glukozy zmagazynowanej w glikogenie związane z niedostateczną aktywnością fosfatazy lub translokazy glukozo-6-P oraz zablokowanie wytwarzania glukozy w procesie glukoneogenezy prowadzi do: hipoglikemii po 1 do 2 godzin po spożyciu posiłku powiększenia wątroby, niewydolności nerek, hepatomegalii zahamowania wzrostu, ze skłonnością do otyłości hiperlipoproteinemii i hiperurykemii kwasicy mleczanowej, ketonurii Typ 1: lalkowaty wyraz twarzy, neutropenia ok. 50% dzieci umiera w pierwszych 2 latach życia stanowi ok. 40% wszystkich glikogenoz

Fosfoenolopirogronian Metabolizm tłuszczów i ketonów GLIKOGEN Glukozo-1-P Galaktoza Glukoza Glukozo-6-P Fruktozo-1-P Fruktozo-1,6-PP Fruktoza Fosfoenolopirogronian Mleczan Metabolizm białek Pirogronian Alanina Metabolizm tłuszczów i ketonów Acetylo-CoA Szczawiooctan Cykl Krebsa Metabolizm glikogenu, glikoliza i glukoneogeneza

jak również pomiędzy posiłkami i w przerwie nocnej LECZEME: Dieta o zwiększonej częstotliwości spożywania niewielkich posiłków zawierających węglowodany indywidualnie dostosowanej podaży węglowodanów (glukozy), tak by stężenie glukozy we krwi utrzymywało się w granicach 50 - 100mg/dl W tym celu podaje się glukozę lub jej krótkołańcuchowe polimery oraz surową skrobię kukurydzianą jako dodatek do odpowiednio zestawionych, częstych posiłków, jak również pomiędzy posiłkami i w przerwie nocnej Z diety należy wyeliminować fruktozę i galaktozę, które nie mogą być przekształcone w glukozę na drodze glukoneogenezy, jak również laktozę i sacharozę oraz sorbitol i aspartam Posiłki co 3-4 godziny? Co 2,5 godziny! Skrobia kukurydziana – uwalnia glukozę do 5 godzin? ?? Preparat w nietolerancji glukozy i galaktozy?? W diecie należy zwrócić uwagę na ilość i profil tłuszczu

0,5 g węglowodanów / kg mc. w formie napojów co 1 - 2 godziny w ciągu dnia oraz w nocy, w okresie niemowlęcym oraz w przypadku, gdy ciągle podawanie glukozy jest niemożliwe dożołądkowy wlew przez sondę Produkty dozwolone i zabronione, takie jak w diecie niskolaktozowej i niskosacharozowej z następującymi modyfikacjami: • stosować preparaty zawierające jako źródło węglowodanów glukozę, polimery glukozy lub skrobię • stosować oleje roślinne, orzechy, ziarna bogate w PUFA • wykluczyć miód (źródło fruktozy) • dozwolone są małe ilości owoców w diecie • spożycie warzyw zwiększać w zależności od wieku • produkty zbożowe bez dodatku cukru mogą być włączone do diety • leki zawierające sorbitol, laktozę lub sacharozę powinny być zastąpione ich odpowiednikami nie zawierającymi tych węglowodanów Szczególnie nasilone stany hipoglikemii obserwuje się po nocnej przerwie należy podawać o godzinie 11 wieczorem szklankę mleka i pieczywo, suche ciasteczka, itp. Pierwsze śniadanie należy podać o 6 rano

Glikogenozy wątrobowe typu III, VI, i VIII Upośledzenie wykorzystania glukozy zmagazynowanej w glikogenie prowadzi do hipoglikemii po 4 do 10 godzin po spożyciu posiłku oraz powiększenia wątroby, opróżnienia wzrostu, hiperlipidemii Glikogenoza typu III (choroba Forbes’a) jest następstwem wrodzonego braku α-l,6-glukozydazy, enzymu rozkładającego rozgałęzienia glikogenu w komórkach wątroby i mięśni gromadzi się częściowo zdegradowany glikogen Glikogenoza typu VI (choroba Hers’a) wywołana jest niedoborem fosforylazy wątrobowej, co powoduje, że glikogen zmagazynowany w wątrobie nie może być źródłem glukozy Typ III enzym likwidujący rozgałęzienia ?, zaburzenia dotyczą też serca, Typ VI – hepatomegalia, hiperlipidemia, ketoza, ale objawy mniejsze niż z typ I; Typ VIII lub IX, - objawy jak w VI, lecz dotyczą nie tylko wątroby ale i mięśni i leukocytów Większość objawów zmniejsza się z wiekiem Glikogenoza typu VIII lub IX jest spowodowana niedoborem kinazy fosforylazy glikogenowej, co uniemożliwia jej przejście w postać aktywną

Niewielkie posiłki powinny być podawane co 2,5 godziny, LECZENIE: Zalecane są wszystkie węglowodany oprócz wolnej glukozy, której podaż powinna być ograniczona Niewielkie posiłki powinny być podawane co 2,5 godziny, w cięższych postaciach choroby powinny być podawane przez całą dobę co 3-4 godziny Szczególnie nasilone stany hipoglikemii obserwuje się po nocnej przerwie, dlatego należy podawać o godzinie 11 wieczorem posiłek, a pierwsze śniadanie o 6 rano Unikać podawania jednorazowo dużych ilości węglowodanów, szczególnie łatwiej przyswajalnych Dieta powinna uwzględniać zwiększone spożycie białka i zmniejszone spożycie nasyconych kwasów tłuszczowych Typ III - może okazać się potrzebne dojelitowe dożywianie w nocy, lub skrobia kukurydziana

Galaktozemia Zaburzenia w metabolizmie galaktozy i deficyt urydylilotransferazy galaktozo-1- fosforanowej i / lub 4’-epimerazy urydynodifosforanu galaktozy lub / i galaktokinazy Galaktozemia jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny z częstością 1 : 62 000 urodzeń Niedobór urydylilotransferazy powoduje zwiększenie się zawartości galaktozy i toksycznego galaktozo-l-fosforanu w tkankach i płynach ustrojowych w kilka dni od rozpoczęcia karmienia noworodek traci łaknienie, wymiotuje, ma biegunkę, przestaje prawidłowo rosnąć i ma cechy niedożywienia pojawia się żółtaczka i / lub skaza krwotoczna, hipoglikemia stany zapalne (posocznica), niedokrwistość hemolityczna wątroba powiększa się i dochodzi do jej marskości, obrzęków uszkodzeniu ulega funkcja nerek (gliko i galktozuria, aminoacyduria, albuminuria) część nagromadzonej galaktozy ulega redukcji do galakitolu, który gromadzi się w soczewce oka powodując zaćmę upośledzenie rozwoju fizycznego, psychoruchowego, umysłowego drżenia, niezborność ruchów, hipogonadyzm, zaburzenia mineralizacji kośćca Choroba opisywana od początku XX w., w latach 30-tych wprowadzenie diety bezlaktozowej Nagromadzenie się galaktozy w leukocytach hamuje ich zdolności przeciwbakteryjne (gł. E.coli), też zwiększone wydalanie wapnia - tubulopatia GALT – 50% zaburzenia rozwoju umysłowego – zdolności poznawcze, koncentracji, myślenia abstrakcyjnego, koordynacji, zaburzenia mowy, zachowania, zmiany w mózgu, zmiany w kolagenie – zawiera galaktozę Deficyt GALK rzadszy Niedobór galaktokinazy powoduje gromadzenie się galaktozy i prowadzi do zaćmy

GALAKTOZA Galaktitol Galaktonian CO2 ADP GALK ATP Glikogenogeneza Galaktozo-1-P UTP UDP-gluk NAD* pirofosforylaza GALT GALE PP PP UDP-gal pirofosforylaza GALK – galaktokinaza; GALT – urydililo transferaza galaktozo-1-P;GALE 4’ epimeraza UDP-galaktozy Głównie w wątrobie, chociaż także w leukocytach, erytrocytach, mięśniach szkieletowych, nerkach, fibroblastach, błonie śluzowej jelit, jajnikach, jądrach Pirofosforylaza UDP-galaktozy przekształcać może, może?, glukozo-1-P w galaktozo-1-P Endogenna synteza galaktozy 1,1-1,3g/d UTP Glukozo-1-P Glikozylacja białek i lipidów Glukozo-6-P Schemat przemiany galaktozy Glikoliza

Galaktoza w organizmie Galaktoproteiny Mukopolisacharydy Galaktolipidy Źródła wewnętrzne UDP-gal Gal-1-P Dieta Galaktoza w organizmie Glukoza Reduktaza aldozowa Galaktozo-1-P zaburza metabolizm – funkcje enzymów metabolizmu glukozy (np.. Glukozo-6-fosfatazę, fosforylazę wątrobowa, pirofosforylazę UDP glukozy), zaburza procesy fosforylacji – ATP, prawdopodobnie glikozylacji białek i lipidów (hamowanie galaktozylotransferazy UDP-galaktozy) Dieta – także źródła ukryte Reduktaza aldozowa – soczewki, mózg, nerwy obwodowe, nerki, pęcherzyki nasienne, łożysko U osób chorych przez utlenianie kwasu galaktonowego (szlak pentozowy) usuwane jest ok.. 50% galaktozy, ale wolniej niż u osób zdrowych (?) CO2 Galaktonian Galaktitol ksyluloza 10% 20% Usuwane z organizmu

Suplementacja wapniem (i estrogenami) u kobiet z deficytem GALT LECZENJE: Dieta bezgalaktozowa, bezlaktozowa Zaleca się również ograniczenie spożycia galaktozydów (których źródłem są głównie warzywa strączkowe, soczewica, soja, szpinak, kakao) oraz nukleoproteidów zawartych w dużych ilościach w wątrobie, nerkach, mózgu i jajkach Spożycie na diecie dobrze prowadzonej – 20-40mg galaktozy? Galaktoza zwykle połączona z białkiem i tłuszczami w żywności, np. z kazeiną (180mg/100g), wiele owoców zawiera też wolną galaktozę, galaktoza zawarta we wszystkich produktach roślinnych w różnej ilości; melibioza, rafinoza, stachioza, hemicelulozy, pektyny, galaktan, kwas galkturonowy, galaktomannany, ramno galaktomannany, arabinozogalktany, ale i galaktitol, galaktolipidy Rafinoza, stachioza – warzywa strączkowe, kukurydza, cebula, kiełki oraz melasa Zagęstniki i stabilizatory, substancje żelujące (przetwory też mięsne i rybne, soki) Leczenie rozpoczęte w 4-6 tyg. Ż, zapobiega zaćmie, zaburzeniom funkcji wątroby, leukocytów, w odległych następstwach mimo stosowania diety mogą pojawić się zaburzenia związane z zachowaniem, koncentracją, czynnością poznawczą i objawy neurologiczne, zaburzenia czynności gonad (kobiety) Preparaty specjalistyczna Galaktomin 17 lub preparaty sojowe, hydrolizaty zawierają trochę galaktozy (+ ew. MCT) Suplementacja wapniem (i estrogenami) u kobiet z deficytem GALT

Produkty dozwolone do spożycia: Preparaty mlekozastępcze (oparte na izolatach białka soi lub hydrolizach kazeinowych lub preparaty specjalistyczne) Tłuszcze: oleje roślinne, margaryny (bez dodatku mleka), majonez bez dodatku śmietany Chleb, bułki nie zawierające mleka, wszystkie rodzaje mąki, kasze, makarony, ryż, płatki kukurydziane, Mięso: wieprzowe, wołowe, cielęce, królicze, drób, wędliny wysokiego gatunku Cukier (trzcinowy, buraczany), miód, dżem, powidła, kakao (w ograniczonych ilościach u małych dzieci) Owoce o małej zawartości galaktozy: morele, grejpfruty, pomarańcze, jabłka, banany, kiwi, gruszki. Warzywa o małej zawartości galaktozy: ziemniaki, marchew, kalafior, brokuły, kapusta, sałata, seler, ogórki, cukinia, cebula, rzepa, rzodkiewka, szparagi, kukurydza, buraki, dynia Orzechy: laskowe, pistacjowe, ziemne Ziarna: słonecznika, sezamu Przyprawy i dodatki : suche przyprawy ziołowe, sól, pieprz, żelatyna, drożdże, majonez bez śmietany, grzyby Słodycze: dropsy owocowe, lizaki owocowe, „żelki”, lody „wodne”, bezy, U dzieci z deficytem GALT 25% i mniej – dieta bezmleczna w 1 roku zycia, , z ograniczeniem mleka w drugim roku zycia – potem można zrezygnować z diety

Produkty niedozwolone do spożycia: Mleko kobiece, krowie, kozie, owcze, mleko płynne, w proszku, zsiadłe, w proszku, skondensowane Produkty wytwarzane z mleka: masło, margaryna mleczna, sery (twarogowe, topione, żółte, pleśniowe), jogurty, kefiry, śmietana, kremy, lody, czekolada., desery mleczne i inne przetwory i potrawy mleczne, zabielacze do kawy, koktajle Chleb mleczny, pieczywo tostowe, rogale maślane, kaszki błyskawiczne mleczno-zbożowe, ciasta z dodatkiem mleka, masła, serniki, ciasta z bitą śmietaną Podroby: wątroba, mózg, nerki, wyroby garmażeryjne - pasztety, wątrobiana, parówki (jeżeli zawierają laktozę), Panierowane pólprodukty, wyroby gotowe z dodatkiem mleka Zupy kremy, cukierki mleczne (toffi, krówki), czekolada mleczna, napoje alkoholowe, leki: tabletki, kapsułki, syropy zawierające laktozę Produkty przemysłu spożywczego zawierające mleko, laktozę, kazeinę, serwatkę, lub hydrolizat białka Warzywa strączkowe: fasola, groch, bób, soja, soczewica, pomidory Produkty sojowe powstałe w procesie fermentacji (sos sojowy) Owoce o dużej zawartości galaktozy: figi, winogrona, papaja, melon miodowy Przetwory owocowe, owoce mrożone Sosy, dodatki: majonez, ketchup Zawsze przed zakupem gotowego produktu należy zapoznać się z jego składem zapisanym na etykiecie Deficyt GALE – dieta w stanach ostrych? – zaburzenia syntezy złożonych wielocukrów, glikoprotein i glikolipidów

Fruktozemia Choroba spowodowana niedoborem aldolazy fruktozo 1 fosforanu powodująca uszkodzenie wątroby i nerek Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie 1 : 20 000 Ujawnia się w wieku niemowlęcym Spożycie fruktozy lub sacharozy powoduje hipoglikemię, drżenia, zaburzenia świadomości, nudności, wymioty, bóle brzucha, śpiączkę Dłuższe podawanie fruktozy uszkadza nerki (białkomocz), zahamowuje wzrost, prowadzi do powiększenia wątroby i żółtaczki fruktoza pojawia się w moczu Nagromadzenie się fruktozo- l-fosforanu powoduje zahamowanie glikogenolizy i glukoneogenezy.

LECZENIE: Dieta bezfruktozowa, bezsacharozowa Zaleca się unikanie fruktozy, sacharozy, czyli cukru buraczanego, miodu, słodkich owoców, przetworów owocowych i warzywnych Nie wolno podawać również sorbitolu, który jest prekursorem fruktozy, syropów lub pastylek z otoczkami w skład których wchodzi sacharoza lub fruktoza Do słodzenia różnych potraw i herbaty należy używać wyłącznie glukozy Z warzyw świeżych, w ograniczonych ilościach podajemy: • sałatę zieloną, szpinak, kabaczki, • kalafiory, fasolkę szparagową • rzodkiewki, szparagi, selery, pory, • ogórki, zieloną pietruszkę, koper W nieco większych ilościach podajemy: • kiszone: ogórki, pomidory, kapustę bez głąbów, i inne warzywa (mieszane) na surówki oraz kiszone jabłka soki z kiszonych warzyw (?) W diecie można podawać: • mleko i jego przetwory i masło, • mięso, • potrawy mączne jak kasze, pieczywo, • ziemniaki

Produkt Fruktoza [g/100 g] Sacharoza [g/100g] Mleko, sery żółte i twarogowe Śmietana, jogurt zwykły Mięso, wędliny, ryby, jaja Jogurt owocowy 1,6 9,7 Lody 15,8 Kasze średnio 0.3 0,6 Mąka pszenna 0.2 Otręby pszenne 11,0 Płatki owsiane 0,9 Płatki kukurydziane 2,9 2,5 Ryż 1,2 1,8 Groch, fasola 2,1 0,2 Soja 7,6

Produkt Fruktoza [g/100 g] Sacharoza [g/100g] Botwinka 0,1 Brukselka 1,4 0,8 Buraki 8,3 Cebula 0.9 0,7 Dynia 1,2 2,1 Fasolka szparagowa 0,3 Groszek zielony 7,2 Kalafior 1,6 0,5 Kapusta biała i czerwona 0,2 Marchew 1,0 4.4 Ogórek 0,9 Pietruszka korzeń - 8,0 Pomidory

Produkt Fruktoza [g/100 g] Sacharoza [g/100g] Pory 1,5 1,4 Rabarbar 0,4 0,2 Rzodkiewka 0,7 0,1 Sałata 0,8 Seler 0,5 2,6 Szpinak Ziemniaki Koncentrat pomidorowy 30% 4,6 1,1 Agrest 4,1 Ananas 7,9 Arbuz 2,3 2,7 Banany 3,4 9,3 Brzoskwinie 2,0 6,6 Cytryny 1,0 0,3 Czarne jagody 5,3

Produkt Fruktoza [g/100 g] Sacharoza [g/100g] Czereśnie 4,1 0,5 Grejpfrut 2,4 3,7 Gruszki 6,5 1,0 Jabłka 5,9 3,1 Maliny 2,3 1,5 Mandarynki 1,6 4,7 Morele 0,9 3,4 Pomarańcze 1,8 4,8 Porzeczki 4,0 0,8 Śliwki 5,3 5,0 Truskawki Winogrona 7,3 Wiśnie 4,5 0,1 Żurawiny 0,7 Owoce suszone Daktyle Figi Rodzynki Sliwki 13,8 22.0 — 15,0 34,7 10,4 13,4 2,1 Cukier* Miód pszczeli 40,5 100,0 2,0 Kakao O * Do słodzenia różnych potraw i herbaty należy używać wyłącznie glukozy. Wykluczyć sorbitol, soki owocowe i warzywne

Produkt Fruktoza [g/100 g] Sacharoza [g/100g] Daktyle 13,8 34,7 Figi 22.0 10,4 Rodzynki - 13,4 Śliwki suszone 15,0 2,1 Cukier 100,0 Miód pszczeli 40,5 2,0 Kakao