Standardy leczenia wspomagającego w chemioterapii Krzysztof Rożnowski Klinika Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Leczenie wspomagające - definicja Celem leczenia wspomagającego (supportive care) jest uzyskanie możliwie największego komfortu, możliwości funkcjonowania i wsparcia socjalnego dla chorych i ich rodzin na każdym etapie choroby i leczenia. European Society for Medical Oncology

Cele leczenia wspomagającego Zapewnienie skuteczności chemioterapii poprzez podanie zaplanowanej dawki terapeutycznej w odpowiednim czasie Poprawa/utrzymanie jakości życia Zapobieganie wystąpieniu zdarzeń niepożądanych Zmniejszenie całkowitych kosztów leczenia

Leczenie wspomagające - Małopłytkowości - Neutropenii Niedokrwistości Nudności i wymiotów Zespołu wyniszczenia nowotworowego Zespołu zmęczenia Zaburzeń psychicznych Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych. Red.M.Krzakowski, Via Medica, Gdańsk 2007

Zastosowanie cytostatyków w leczeniu chorób nowotworowych Chemioterapia jako metoda wyłączna stosowana z założeniem wyleczenia Chemioterapia jako element skojarzonego radykalnego leczenia przeciwnowotworowego stosowana sekwencyjnie lub jednoczasowo z innymi metodami, w celu poprawy odległych wyników leczenia Chemioterapia paliatywna

Intensywność dawki cytostatyków Całkowita dawka leków podana w określonym czasie trwania Intensywność dawki jest szczególnie istotna w leczeniu z założeniem radykalnym

Zmiana intensywności dawki: redukcja lub opóźnienie podania leków Całkowita dawka podana Intensywność dawki (mg/m2/tydz) = Czas terapii  Dawki Czas  Intensywność dawki Dawka  Czas Key Point Dose intensity reflects both total dose delivered and total time to complete therapy; dose intensity is decreased if dose is reduced or delayed. Background Dose is the numerator of the dose intensity fraction; lower dose results in lower dose intensity. Time is the denominator of the dose intensity fraction; a longer time for delivery of chemotherapy results in lower dose intensity. Lower delivered dose intensity results in lower RDI. Reference Hryniuk WM. The importance of dose intensity in the outcome of chemotherapy. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Important Advances in Oncology. Philadelphia, Pa: JB Lippincott; 1988:121-142. Podana intensywność dawki RDI (%) = X 100 Standardowa intensywność dawki Hryniuk WM. Important Adv Oncol. 1988;121-142.

Odsetek przeżycia wśród pacjentek, które otrzymały > 85% zaplanowanej dawki chemioterapii - 28,5 letni czas obserwacji Bonadonna et al.,BMJ,doi:10.1136/bmj.38314.622095.8F

Neutropenia i gorączka neutropeniczna – jedne z najczęstszych efektów niepożądanych stosowanej chemioterapii Neutropenia i gorączka neutropeniczna - zwiększenie ryzyka ciężkich, zagrażających życiu zakażeń Neutropenia jest najczęstszą przyczyną zmniejszeniem intensywności dawki stosowanej chemioterapii, wpływając przez to na pogorszenie odległych wyników leczenia przeciwnowotworowego The major dose-limiting side effect of many chemotherapy regimens is neutropenia1, i.e. a shortage of neutrophils. The incidence rate of neutropenia after chemotherapy varies considerably, depending on various factors, including cancer type, chemotherapeutic regimen and patient population. The rates can however be very high: for example, in a recent study of 213 breast cancer patients receiving docetaxel and doxorubicin, 97% of patients developed grade 3/4 neutropenia2. Neutropenia predisposes patients to life-threatening infections, primarily by organisms resident on body surfaces. These infections include bacteria, viruses or fungi3. Therefore, neutropenic complications after myelosuppressive chemotherapy can lead to morbidity and mortality. Resulting dose reductions or treatment delays may compromise clinical outcomes1. References: 1Crawford J, et al. Cancer 2004;100:228-237 2Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol 2003;21:968-975 3NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Fever and Neutropenia. V.1.2004, 11/01/04. Accessed from the following website 07/2005: http://www.nccn.org Crawford J, et al. Cancer 2004;100:228-237 Johnston EM and Crawford J. Semin Oncol 1998;25:552-561

Konsekwencje neutropenii Neutropenia Gorączka neutropeniczna opóźnienie/redukcja dawki chemioterapii2 powikłania infekcyjne1 dożylne stosowanie antybiotyków ryzyko śmierci zmniejszona skuteczność leczenia3 hospitalizacje 1Kuderer NM, et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 6049 2Leonard RCF, et al. Br J Cancer 2003;89:2062-2068 3Bonadonna G, et al. N Engl J Med 1995;332:901-906

Neutropenia w przebiegu chemioterapii Łagodna <2,0 Umiarkowana <1,5 Ciężka <1,0 Bardzo ciężka <0,5 ANC* x 109/L: In healthy individuals, neutrophils make up 55%–70% of the 5.0 – 6.0 x 109 white blood cells in each litre of blood, corresponding to ≈ 2.8 – 4.2 x 109 neutrophils per litre. Neutropenia is defined by the National Cancer Institute as an absolute neutrophil count (ANC) below the lower limit of normal (LLN). As the ANC decreases below 1.5 x 109 /L, the risk of infection increases. Common Terminology Criteria for Adverse Events (formerly NCI – CTC1) The National Cancer Institute has developed a grading system for neutropenia as follows: Grade 1: ANC < LLN is mild neutropenia. Grade 2: ANC 1.0 – 1.5 x 109/L represents moderate neutropenia. Grade 3: ANC 0.5 – 1.0 x 109/L represents a severe neutropenic condition. Grade 4: ANC < 0.5 x 109/L is associated with a life-threatening or disabling neutropenia. Common Terminology Criteria for Adverse Effects Version 3.0. National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services. Web site available at: http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html. Accessed January 4, 2005. 1The NCI – CTCAE is the most widely used toxicity scale for universal grading of adverse events. Stopień 1 Stopień 2 Stopień 3 Stopień 4 *Absolute neutrophil count; Common Toxicity Criteria for Adverse Effects Version 3.0 [electronic document]. Bethesda, Md: National Cancer Institute; 1999 Available at: http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html. Accessed January 4 2005

GORĄCZKA NEUTROPENICZNA DEFINICJA Temperatura w pojedynczym pomiarze >38,3st C lub 38st C utrzymująca się przez ponad godzinę z towarzyszącą liczbą neutrofilów poniżej 0,5 G/l lub poniżej 1 G/l, jeśli przewidywane jest dalsze obniżenie do wartości niższej niż 0,5 G/l. Amerykańskie Towarzystwo Chorób Zakaźnych (IDSA)

Gorączka neutropeniczna (GN) jeden z objawów neutropenii Częstość występowania GN zależy od: rodzaju chemioterapii rodzaju choroby nowotworowej4 czasu trwania ciężkiej neutropenii5 The American Society of Clinical Oncology (ASCO)1,2 and the European Society for Medical Oncology (ESMO)3 define FN as follows: temperature ≥ 38.5°C for more than 1 hour and < 0.5 x 109 neutrophils/L The incidence of FN varies according to the: chemotherapeutic regimen1-3 cancer type In a retrospective study of 41,114 cancer patients from 5 European countries, 70% of AML patients developed FN, compared with an average of 19% for other cancer types4 1ASCO recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors. J Clin Oncol 1994;12:2471-2508 2Ozer H, et al. J Clin Oncol 2000;18:3558-3585 3ESMO recommendations for the application of hematopoietic growth factors (hGFs) http://www.esmo.org/reference/reference_guidelines.htm 4Boyle P, et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): Abstract 9706 1ASCO Recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors. J Clin Oncol. 1994;12:2471-2508 2Ozer H, et al. J Clin Oncol 2000;18:3558-3585 3ESMO recommendations for the application of hematopoietic growth factors (hGFs). http://www.esmo.org/reference/reference_guidelines.htm 4Boyle P, et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 9706 5Meza L et al. Proc Am Soc Oncol. 2002;

Częstość występowania neutropenii w stopniu III/IV w zależności od rodzaju choroby nowotworowej i zastosowanego leczenia Rak piersi(1-5) Rak jajnika(6-8) NSCLC(9,10) SCLC(11-13) Chłoniaki(15,16) Rak jądra14 1, 2-Jassem et al.JCO Vol 19, No 6;2001: 1707-1715, 2-Wood et al. NEJM 1994;330:1253-1259, 3-Martin M, Pieńkowski T et al. NEJM 2005;352:2302-13, 4-Blomqvist C.et al. JCO 1993;11:467-473, 5-De Lena M.et al. Cancer 1975;35:1108-15, 6-Decker DG et al. Obstet Gynecol 1982;60:481-7, 7-Bokkel Huinink W et al.JCO 1997;15:2183-93, 8-Mc Guire et al. NEJM 1996;334:1-6, 9-Klastersky et al. JCO 1989;7:1087-92, 10-Von Pavel J et al. Semin.Oncol.1996;23(5 suppl 12):7-9,11-Crawford J et al. NEJM 1991;325:164-170, 12- Thatcher N et al. BJC;60:98-101,Smith IE et al.JCO 1990;8:899-905, 13-Langer CJ et al. JCO 1995; 13:1860-70, 14-Williams et al. NEJM 1987;317:1433-38, 15-Fisher RI et al. NEJM 1993; 328:1002-1006, 16-Mabthere data sheet Jully 2002

Częstość neutropenii1 w stopniu 3/4 w codziennej praktyce klinicznej Chorzy z guzami litymi i nowotworami hematologicznymi leczeni standardowymi dawkami cytostatyków (n= 30 753) 1 5 . % 2 4 6 8 Stopień 3 WHO (%) chorych Stopień 4 WHO Es wurde außerdem eine Untersuchung an über 30.000 Patienten durchgeführt, wo jeweils zum Zeitpunkt der Befragung der Grad der Neutropenie im jeweiligen Zyklus festgestellt wurde. Über sämtliche Entitäten und Zyklen hinweg ergibt sich ein Anteil von 28% Patienten, welche eine Grad III/IV Neutropenie erleiden. Adelphi Database Die Adelphi Datenbank wurde von Amgen in Auftrag gegeben und ist das Eigentum von Amgen. Adelphi ist ein unabhängiger Konsulent, welcher Studien unabhängig von Amgen durchführt. Amgen kann den allgemeinen Auftrag an Adelphi erteilen, in einem gewissen Land z.B. 10 onkologische Zentren und 4 allgemeine Spitäler zu befragen. Amgen kann die konkrete Auswahl der Spitäler durch Adelphi nicht beeinflussen, z.B. indem nur Spitäler ausgewählt werden, wo der Absatz eines Produktes am höchsten ist. Die vorliegende Adelphi Datenbank beinhaltet die retrospektive Analyse der jährlichen Patientenkarteien der Jahre 1997, 1999-2001 in vier europäischen Ländern: Deutschland, Italien, Spanien und Frankreich. Die gesammelten Daten geben Informationen über den letzten CT-Zyklus des Patienten zum Zeitpunkt der Befragung. Neutropenie-spezifische Punkte in der Adelphi Datebank Tumortyp: Mamma, Ovar, SCLC, NSCLC, NHD, HD, AML und Myelom; Krankheitsstadium in 4 Kategorien, Chemotherapiezyklus, Art der CT, Myelotoxizitätsgrad (hoch, mäßig, mild), Neutrophilenzahl (4 WHO-Grade), Komplikationstyp (FN, DD, DR) 1… Adelphi database: 1997-2002, n = 30753 chorych; Niemcy, Włochy, Hiszpania, Francja

Częstość występowania gorączki neutropenicznej podczas standardowej chemioterapii1 8 % 7 % 6 % 5 % 4 % 3 % 2 3 % 2 % 1 % % B r e a s t N S C L C S C L C O v a r i a n N H L H D A M L t o t a l n = 6 9 3 5 n = 3 7 2 1 n = 1 7 2 8 n = 2 4 6 7 n = 4 4 3 1 n = 1 6 2 8 n = 1 4 3 7 Gorączka neutropeniczna (FN): bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1.0 x 109/L i temperatura ciała > 38.3°C 1… Adelphi database: 1997-2002, n = 30753 patients; Germany, Italy, Spain, France

Śmiertelność w przebiegu gorączki neutropenicznej 2 % 1 8 . % 1 5 % 1 . 9 % 1 . 1 % 1 % 8 . 5 % 5 % % guzy lite chłoniaki białaczki całość n = 41,779 chorzy hospitalizowani z FN; 1995-2000; PBSCT wykluczeni Kuderer N, et al. Proc ASCO 2002;21: Abstract 998

Komplikacje neutropeniczne po standardowych schematach chemioterapii 1000 pacjentów otrzymujących standardowe schematy chemioterapii krótsze przeżycie redukcja dawki opóźnienie cyklu Śmiertelność: 8,5- 18% Ciężka neutropenia : ~ 3 % Gorączka neutropeniczna: ~ 20% Ciężka neutropenia ~ 300 pacjentów Gorączka neutropeniczna ~ 200 pacjentów Śmiertelność ~ 20 pacjentów

Profilaktyka neutropenii- czynniki stymulujące kolonie granulocytarne

Stosowanie G-CSF w profilaktyce neutropenii/GN G-CSF powinien być stosowany w profilaktyce w celu: Utrzymania intensywności dawki w stosowanych schematach chemioterapii Zalecana w przypadku kiedy zmniejszenie intensywności dawki wiąże się z gorszym rokowaniem, np. u pacjentów otrzymujących leczenie z intencją wyleczenia lub istotnego przedłużenia życia EORTC guidelines include a number of recommendations for the use of CSF to reduce chemotherapy-induced FN.1 Patient-related risk factors that may increase the incidence of FN should be assessed prior to each cycle of chemotherapy, particularly in patients aged 65 and over, patients with advanced disease, patients who have had previous episodes of FN and patients who have not received G-CSF or antibiotic prophylaxis. It is important to note that the indiscriminate use of antibiotic prophylaxis is not recommended. Safety data from clinical trials have shown that certain chemotherapy regimens are associated with increased risk of FN. For example, the risk of FN in patients with non-Hodgkin’s lymphoma treated with CHOP-21 is 17%–50%.2,3 Thus, the type of chemotherapy must be taken into consideration when assessing the patient’s overall risk level of FN. Prophylactic G-CSF should be used to support chemotherapy when used as part of a dose-dense or dose-intense strategy. Reductions in dose-density or intensity may be associated with a poor prognosis, in which case G-CSF prophylaxis should be used to maintain chemotherapy. When chemotherapy maintenance is not necessary, a less myelosuppressive chemotherapy or dose/schedule modification should be considered. References 1. Aapro et al. Eur J Cancer. 2006. In press. 2. Lyman GH, Delgado DJ. Cancer. 2003;98:2402-2409. 3. Ösby E, et al. Blood. 2003;101:3840-3848. Aapro MS i wsp. Eur J Cancer 2006. W druku

Porównanie wytycznych ASCO 2006 do ASCO 2000 Użycie G-CSF w profilaktyce pierwotnej ryzyko wystąpienia GN > 20% ryzyko wystąpienia GN > 40% Czynniki ryzyka zależne od pacjenta Lista szczegółowa Lista ogólna Znaczenie intensywności dawki chemioterapii Leczenie wspomagające w zależności od oceny ryzyka i celu leczenia Brak wsparcia dla użycia G-CSF Użycie G-CSF w profilaktyce wtórnej U pacjentów, u których redukcja dawki może zmniejszyć przeżycie wolne od choroby, całkowite przeżycie lub pogarszać zamierzony cel leczenia Rozważ redukcję dawki przed zastosowaniem G-CSF Rekomendowane preparaty G-CSF, GM-CSF i pegfilgrastim Brak This table provides a comparative overview of the NCCN Guidelines versus the most current guidelines published by ASCO, in 20001,2. Some differences of note: The level of FN risk in the NCCN guidelines for use of G-CSF is > 20%, compared with the ASCO 2000 guidelines which use > 40% The NCCN guidelines recommend a full evaluation and assessment of risk for FN at each cycle of chemotherapy and recommend use of G-CSF if there has been a dose-limiting neutropenic event or episode of FN. The ASCO 200 guidelines recommend to reduce dose before consideration of G-CSF. There is category 1 evidence for the use of filgrastim and pegfilgrastim in the prevention of dose-limiting neutropenia or FN in the NCCN guidelines versus no therapeutic recommendation in the ASCO 2000 guidelines. References: 1NCCN 2005 guidelines: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloid_growth.pdf 2Ozer H, 2000, J Clin Oncol; 18:3558-3585

U każdego pacjenta powinno się dokonać oceny całkowitego ryzyka gorączki neutropenicznej Konieczność zastosowania G-CSF powinna być oceniana indywidualnie przed każdym cyklem chemioterapii1 Krok 1: Ocena ryzyka gorączki neutropenicznej związanej z wybranym schematem chemioterapii In their 2006 guidelines, NCCN1 recommend that FN risk should routinely be assessed for each patient prior to each cycle of chemotherapy. The EORTC guidelines recommend, specifically, that patient-related risk factors should be re-evaluated prior to administering each cycle of chemotherapy and that these should be included in the overall assessment of FN risk.2 This assessment of FN risk can be carried out in a stepwise manner.1,2 The most significant factor that influences a patient’s risk of FN is the degree of myelotoxicity associated with the planned chemotherapy regimen. When chemotherapy associated with FN in ≥ 20% patients is planned, then G-CSF prophylaxis is always recommended.1-3 Risk assessment should also incorporate any patient-related characteristics that could increase the risk of FN.1-3 Adverse risk factors include age ≥ 65 and experience of a previous episode of FN when receiving a similar chemotherapy regimen. Analysis of these two elements allows the physician to make a judgement of the overall risk of FN for the individual patient based on the planned chemotherapy and their personal characteristics. G-CSF prophylaxis is recommended for patients judged to have ≥ 20% risk of FN.1-3 NCCN, ASCO and EORTC also recommend that other factors are considered, such as treatment intent,1-3 as this may increase the need for G-CSF prophylaxis. In situations where a reduction in relative dose intensity is associated with a poor prognosis, G-CSF may be used to support and maintain chemotherapy.2 For this reason, the physician should also consider the intention of treatment; is this adjuvant or potentially curative, or is it for symptom control and palliation?3 References 1. NCCN. Myeloid growth factors v1.2006. Available at: http://www.nccn.org. Last accessed 3 August, 2006. 2. Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006. In press. 3. Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205. 1NCCN. Dostępne na stronie: http://www.nccn.org. Ostatnia aktualizacja 3 sierpnia 2006

Przykłady schematów chemioterapii z wysokim ryzykiem gorączki neutropenicznej (> 20%) Rak pęcherza TC MVAC Nowotwory piersi AC→T AT TAC Rak szyjki macicy Nowotwory głowy i szyi TIC Chłoniaki nieziarnicze VAPEC-B A(N)CVB DHAP Nowotwory złośliwe jajnika Paclitaxel Docetaxel Niedrobnokomórkowy rak płuca VIG DP Mięsaki MAID Doxorubicin Doxorubicin/ifosfamide Drobnokomórkowy rak płuca CAE TopT Ref. NCCN MGF Guidelines – v1 2005; Ref. NCCN MGF Guidelines – v1 2005;

Przykłady cytostatyków z 10-20% ryzykiem gorączki neutropenicznej. Gruczolakoraki GPT Nowotwory piersi Docetaxel AC Ziarnica złośliwa Stanford V Chłoniaki nieziarnicze FM R-CHOP Nowotwory złośliwe jajnika Topotecan Niedrobnokomórkowy rak płuc TC Rak drobnokomórkowy płuc EP Ref. NCCN MGF Guidelines – v1 2005;

U każdego pacjenta powinno się dokonać oceny całkowitego ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej Konieczność zastosowania G-CSF powinna być oceniana indywidualnie przed każdym cyklem chemioterapii1 Krok 1: Ocena ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej związanej z wybranym schematem chemioterapii Krok 2: Oceń czynniki ryzyka ze strony pacjenta, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej In their 2006 guidelines, NCCN1 recommend that FN risk should routinely be assessed for each patient prior to each cycle of chemotherapy. The EORTC guidelines recommend, specifically, that patient-related risk factors should be re-evaluated prior to administering each cycle of chemotherapy and that these should be included in the overall assessment of FN risk.2 This assessment of FN risk can be carried out in a stepwise manner.1,2 The most significant factor that influences a patient’s risk of FN is the degree of myelotoxicity associated with the planned chemotherapy regimen. When chemotherapy associated with FN in ≥ 20% patients is planned, then G-CSF prophylaxis is always recommended.1-3 Risk assessment should also incorporate any patient-related characteristics that could increase the risk of FN.1-3 Adverse risk factors include age ≥ 65 and experience of a previous episode of FN when receiving a similar chemotherapy regimen. Analysis of these two elements allows the physician to make a judgement of the overall risk of FN for the individual patient based on the planned chemotherapy and their personal characteristics. G-CSF prophylaxis is recommended for patients judged to have ≥ 20% risk of FN.1-3 NCCN, ASCO and EORTC also recommend that other factors are considered, such as treatment intent,1-3 as this may increase the need for G-CSF prophylaxis. In situations where a reduction in relative dose intensity is associated with a poor prognosis, G-CSF may be used to support and maintain chemotherapy.2 For this reason, the physician should also consider the intention of treatment; is this adjuvant or potentially curative, or is it for symptom control and palliation?3 References 1. NCCN. Myeloid growth factors v1.2006. Available at: http://www.nccn.org. Last accessed 3 August, 2006. 2. Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006. In press. 3. Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205. 1NCCN. Dostępne na stronie: http://www.nccn.org. Ostatnia aktualizacja 3 sierpnia 2006

Krok 2: ocena czynników ryzyka zależnych od pacjenta Wiek ≥ 65 lat1,2 Zły stan ogólny1,2 Zaawansowana choroba1,2 Ciężkie choroby współistniejące2 Cytopenia związana z zajęciem przez nowotwór szpiku kostnego2 Płeć żeńska1 Stężenie hemoglobiny <12 g/dl1 Zły stan odżywienia1,2 Złożony schemat chemioterapii2 Wcześniejszy epizod gorączki neutropenicznej1,2 Obecność otwartych ran lub czynnego zakażenia2 It should be noted that adverse risk factors identified by EORTC and NCCN are based on published evidence. Risk factors identified by ASCO were based on the expert opinion of the taskforce, who acknowledge a lack of data due to the exclusion of high risk patients from clinical trials.1-3 For the EORTC Guidelines, five levels of evidence were applied to questions relating to clinical studies I - Evidence obtained from meta-analysis of multiple, well-designed, controlled studies or from a high-power randomized, controlled clinical trial II - Evidence obtained from at least one well-designed experimental study or a low-power randomized, controlled clinical trial III - Evidence obtained from well-designed, quasi-experimental studies such as non-randomized, controlled single-group, pre-post, cohort, time or matched case-control series IV - Evidence obtained from well-designed, non-experimental studies such as comparative and correlation descriptive, and case studies V - Evidence obtained from case reports and clinical examples. The level of evidence for a particular question was lowered if the study was not powered to answer the question, but offered data in support of the answer. The body of evidence to answer each question was used to formulate an evidence-based recommendation graded A–D A - Evidence of type I or consistent findings from multiple studies of types II, III or IV B - Evidence of types II, III or IV and findings are generally consistent C - Evidence of types II, III, or IV but findings are inconsistent D - Little or no systematic empirical evidence. No validated risk model for patient risk-factors currently exists. Therefore, clinical judgement should form the basis of risk-assessment based on these factors. References 1. Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006. In press. 2. Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205. 3. NCCN. Myeloid growth factors v1.2006. Available at: http://www.nccn.org. Last accessed 3 August, 2006. 1Aapro MS i wsp. Eur J Cancer 2006. W druku; 2Smith TJ i wsp. J Clin Oncol 2006;24:3187–3205

U każdego pacjenta powinno się dokonać oceny całkowitego ryzyka wystapienia gorączki neutropenicznej Konieczność zastosowania G-CSF powinna być oceniana indywidualnie przed każdym cyklem chemioterapii1 Krok 1: Ocena ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej związanej z wybranym schematem chemioterapii Krok 2: Ocena czynników ryzyka zależnych od pacjenta, mogących zwiększać ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej Krok 3: Określenie całkowitego ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej. Profilaktyka G-CSF jest zalecana u pacjentów z całkowitym ryzykiem wystąpienia gorączki neutropenicznej ≥20% In their 2006 guidelines, NCCN1 recommend that FN risk should routinely be assessed for each patient prior to each cycle of chemotherapy. The EORTC guidelines recommend, specifically, that patient-related risk factors should be re-evaluated prior to administering each cycle of chemotherapy and that these should be included in the overall assessment of FN risk.2 This assessment of FN risk can be carried out in a stepwise manner.1,2 The most significant factor that influences a patient’s risk of FN is the degree of myelotoxicity associated with the planned chemotherapy regimen. When chemotherapy associated with FN in ≥ 20% patients is planned, then G-CSF prophylaxis is always recommended.1-3 Risk assessment should also incorporate any patient-related characteristics that could increase the risk of FN.1-3 Adverse risk factors include age ≥ 65 and experience of a previous episode of FN when receiving a similar chemotherapy regimen. Analysis of these two elements allows the physician to make a judgement of the overall risk of FN for the individual patient based on the planned chemotherapy and their personal characteristics. G-CSF prophylaxis is recommended for patients judged to have ≥ 20% risk of FN.1-3 NCCN, ASCO and EORTC also recommend that other factors are considered, such as treatment intent,1-3 as this may increase the need for G-CSF prophylaxis. In situations where a reduction in relative dose intensity is associated with a poor prognosis, G-CSF may be used to support and maintain chemotherapy.2 For this reason, the physician should also consider the intention of treatment; is this adjuvant or potentially curative, or is it for symptom control and palliation?3 References 1. NCCN. Myeloid growth factors v1.2006. Available at: http://www.nccn.org. Last accessed 3 August, 2006. 2. Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006. In press. 3. Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205. 1NCCN. Dostępne na stronie: http://www.nccn.org. Ostatnia aktualizacja 3 sierpnia 2006

Etapy oceny ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej wg EORTC Ocena ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej związanego z zaplanowaną chemioterapią Ryzyko GN≥ 20 % Ryzyko GN=10- 20 % Ryzyko GN < 10 % Inne czynniki: zły stan ogólny i zły stan odżywienia Zwiększone ryzyko: zaawansowana choroba,wcześniejszy epizod GN, bez planowanej profilaktyki G-CSF Wysokie ryzyko: wiek > 65 lat Etap 2 Ocena czynników zależnych od pacjenta zwiększających ryzyko wystąpienia FN Etap 3 Ocena całkowitego ryzyka wystąpienia FN Zalecana profilaktyka G-CSF Całkowite ryzyko FN≥ 20 % Brak konieczności użycia G-CSF Całkowite ryzyko FN < 20 %

Preparaty rekomendowane w profilaktyce gorączki neutropenicznej wg wytycznych z 2006r Filgrastim dawka dzienna= 5 mcg/kg m.c. początek podawania: 1-3 dni po zastosowanej chemioterapii, długość stosowania: do uzyskania ANC = 2 - 3 x 109/l Pegfilgrastim Jedna dawka na cykl chemioterapii= 6 mg Początek podawania: 24 h po zastosowanej chemioterapii, Lenograstim* Sargramostim** *- zalecany przez EORTC **- zalecany przez ASCO

Częstość występowania neutropenii zależnie od czasu rozpoczęcia terapii G-CSF 75% 72 cykle chemioterapii, 38 pacjentów. Cel badania: określenie najbardziej korzystnego czasu podania G-CSF po chemioterapii zawierającej cyklofosfamid na podstawie oceny: częstości występowania i czasu trwania leukopenii, częstości występowania GN, konieczności podania antybiotyków, czasu podania i zależności pomiędzy efektemi poniesionymi kosztami 80 66% 60 goraczki neutropenicznej (%) Częstość wystąpienia 40 33% 16% 20 24 h 48 h Grupa kontrolna 96 h Godziny po zakończeniu chemioterapii 1.Koumakis G.et al., Oncology 1999;56:28-35

Czy pacjenci otrzymują Neupogen® odpowiednio długo? Neupogen® w znaczący sposób przyspiesza dojrzewanie i uwalnianie neutrofilów do krwi obwodowej 8,9 8. Crawford J., Curr Hematol Rep, 1 (2) 2002: pp 95-102; 9. Lord B.I i wsp., PNAS, 1989, Vol. 86, No 23: 9499-9503.

Filgrastym odpowiednio długo stosowany znacząco skraca czas trwania neutropenii Początek podawania filgrastymu lub placebo Neupogen® (n = 101) 100.0 7 dni Placebo (n = 110) 10.0 Key Points: By administering Neupogen® (filgrastim) 24 hours post-chemotherapy and through the nadir, Neupogen® significantly reduces the severity and duration of chemotherapy-induced neutropenia. The slide illustrates cycle 1 data from Crawford, et al, placebo-controlled study of 211 patients with small-cell lung cancer. Shading shows periods of severe neutropenia (ANC < 500/μL). Compared with placebo, the Neupogen® group showed: Earlier neutrophil nadir Shorter median duration of severe neutropenia (6 days vs 3 days; P < 0.001) Faster recovery of neutrophil count to prechemotherapy levels Over all cycles of therapy in the Crawford study (cycles 1–6), patients treated with Neupogen® experienced a 37% reduction in the incidence of severe neutropenia. Additionally, the average number of days of severe neutropenia within a cycle was substantially decreased in patients receiving Neupogen® compared to patients receiving placebo (median of 1 day vs 6 days). The neutrophil response to Neupogen® was maintained throughout all six cycles of chemotherapy. These results are important and significant in that the risk of infection is directly related to both the severity and the duration of chemotherapy-induced neutropenia; the lower the WBC count and the longer it is low, the higher the risk of infection. Furthermore, serious infections can lead to hospitalizations and IV antibiotics and be potentially life-threatening. Background: Classic study by Bodey et al (52 patients on chemotherapy for acute leukemia): Reports granulocytopenia, which correlates with neutropenia (since ≥ 95% of granulocytes are neutrophils). In the same time frame, percentage of patients who develop serious infections was higher in those with more severe granulocytopenia. At same severity of neutropenia, incidence of serious infection rises as the duration of neutropenia is prolonged. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med. 1966;61:328-340. Crawford J, Ozer H, Stoller R, et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1991;325:164-170. Uwolnienie puli brzeżnej Log ANC ( 10-9/L) 1.0 0.5 0.1 Neupogen® 5 mg/kg/d 0.01 4 8 12 16 20 24 Dzień leczenia Ciężka neutropenia skrócona: z 6 do 3 dni w cyklu 1, oraz z 6 do 1 dnia we wszystkich (6) cyklach Crawford J, et al. N Engl J Med. 1991;325:164-170.

Średnia użycia Neupogenu® (dni) Odpowiedni czas stosowania Neupogenu® (filgrastym) skutkuje zmniejszoną częstością występowania gorączki neutropenicznej. Częstość występowania gorączki neutropenicznej przy podawaniu Neupogenu® przez 5 dni wynosi 12% Zastosowanie Neupogenu® przez 10 dni zmniejsza ryzyko występowania gorączki neutropenicznej do 5%. Key Points Real-world practice pattern data are valuable in understanding the way medications and procedures are used in practice. Patients receiving, on average, 10 days of Neupogen® had approximately 50% fewer FN episodes when compared to patients receiving an average of 5 days. Background Retrospective analysis was conducted on chart review data to evaluate febrile neutropenia (FN) outcomes in patients receiving Neupogen®. Oncology Practice Pattern Study methodology: Historical case series. 12 oncology practice settings between 1991-1999 reviewed. 170 NHL patients on CHOP chemotherapy receiving Neupogen®. Stratification of days of Neupogen® use in clinical trials: Group A: 6 days or less of Neupogen® therapy (average 4.7 days, 95% confidence interval 4.5–5.0). Group B: 7 days or more of Neupogen® therapy (average 10.1 days, 95% confidence interval 9.9–10.3). 14 12 G-CSF < 7 dni (średnio 4,7 dnia) 10 8 G-CSF ł 7 dni (średnio 10,1 dni) 6 4 2 Średnia użycia Neupogenu® (dni) GN częstość(%) Scott SD, et al. Suppl J Man Care Pharm. 2003;9(2):15-21. Scott SD, Chrischilles EA, Delgado DJ, Fridman M, Stolshek B. Days of prophylactic filgrastim use to reduce febrile neutropenia in patients with non-Hodgkin’s lymphoma treated with chemotherapy. Suppl J Man Care Pharm. 2003;9(2):15-21.

Neulasta® Proces „pegylacji” powoduje zwiększenie wielkości cząsteczki, a w konsekwencji: - zmniejszenie klirensu nerkowego - wydłużenie czasu działania - zwiększenie aktywności biologicznej T1/2 Neulasta® = 42 godziny T1/2 Neupogen® = 3,5 godziny . Charakterystyka Produktu Leczniczego Neupogen, Charakterystyka Produktu Leczniczego Neulasta

Pegfilgrastim- zarejestrowane wskazanie Skrócenie czasu trwania neutropenii Zmniejszenie częstości występowania neutropenii z gorączką u pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej z powodu choroby nowotworowej z wyjątkiem : przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych)

Jedno podanie leku pegfilgrastim tak samo skutecznie wyrównuje poziom neutrofili jak codzienne wstrzyknięcia filgrastimu Średnia całkowita liczba neutrofili (ANC) po podaniu filgrastimu lub jego pegylowanej postaci 0.01 0.10 1.00 10.00 100.00 1000.00 Dzień cyklu 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 ANC (x 109/L) Lek badany Chemio- terapia Filgrastim, 5 µg/kg/dzień (n = 75) Pegfilgrastim 6 mg (n = 77) Key points The ANC nadir and recovery following the administration of chemotherapy are comparable following a once-per-cycle, 6 mg fixed dose of pegfilgrastim and daily filgrastim (5 µg/kg). The ‘self-regulating’, neutrophil-mediated clearance of pegfilgrastim results in its elimination from the circulation as neutrophil levels recover, and provides a smooth recovery of the neutrophil count back to baseline levels. Pegfilgrastim remains at an effective serum level for as long as it takes to achieve neutrophil recovery, providing protection tailored to individual patients. Reference Green MD, Koelbl H, Baselga J, et al. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol. 2003;14:29-35. Pegfilgrastim Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35. Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727–731 Filgrastim

Neulasta ® w profilaktyce gorączki neutropenicznej o 42 % w porównaniu z codziennymi wstrzyknięciami filgrastimu o 71 % w porównaniu z grupą placebo 19* 38† 11* 10 20 30 40 Pegfilgrastim Filgrastim Bez G-CSF 42 50 71 Częstość występowania FN (%) Key points In the combined analysis of the two pivotal trials, the observed decrease in incidence of FN (11% vs 19% for pegfilgrastim vs filgrastim, respectively) represents a 42% relative decrease in incidence of FN for pegfilgrastim compared with filgrastim [Siena et al, 2003]. This is similar to that seen in the original pivotal trial of filgrastim vs placebo in patients receiving chemotherapy for small-cell lung cancer [Crawford et al, 1991]. The relative difference in incidence of FN between filgrastim and no cytokine support [Misset et al, 1999] is 50% (19% vs 38%, respectively). Therefore, the reduction seen here with the use of pegfilgrastim suggests a relative 71% overall reduction in FN incidence compared with no treatment (note that a direct comparison has not been done). References Crawford J, Ozer H, Stoller R, et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1991;325:164-170. Misset JL, Dieras V, Gruia G, et al. Dose-finding study of docetaxel and doxorubicin in first-line treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol.1999;10:553-560. Siena S, Piccart MJ, Holmes FA, Glaspy J, Hackett J, Renwick JJ. A combined analysis of two, pivotal, randomized trials of a single dose of pegfilgrastim per chemotherapy cycle and daily filgrastim in patients with stage II–IV breast cancer. Oncol Rep. 2003;10:715-724. FN = gorączka neutropeniczna *Siena S, et al. Oncol Rep. 2003;10:715-724; †Misset J, et al. Ann Oncol. 1999;10:553-560.

Pegfilgrastim- wyniki złożonej analizy W porównaniu z filgrastimem, dawka na cykl pegfilgrastimu pozwoliła : Znacząco zmniejszyć ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej (P <0.05) Zmniejszyć częstość wystąpienia gorączki neutropenicznej o 42% (P <0.05) Zmniejszyć ryzyko hospitalizacji i zużycia dożylnych antybiotyków Key points Combined analysis of data from two phase 3 studies found that patients given once-per-cycle pegfilgrastim had a significantly lower risk of developing FN compared with those given daily filgrastim [Siena et al, 2003]. The observed decrease in the incidence of FN (11% vs 19% for pegfilgrastim patients and filgrastim patients, respectively) represents a 42% relative decrease in the incidence of FN. A trend towards a lower risk of hospitalisation and reduced need for IV anti-infective use was observed in patients receiving pegfilgrastim compared with filgrastim. These findings may confer important clinical benefits for patients, and the rationale for the observed superior efficacy requires further investigation. Although pegfilgrastim and filgrastim have the same mechanism of action, pegfilgrastim may be more effective due to its sustained serum levels. In other words, increased serum residence time may be the primary determinant of efficacy. Reference Siena S, Piccart MJ, Holmes FA, Glaspy J, Hackett J, Renwick JJ. A combined analysis of two, pivotal, randomized trials of a single dose of pegfilgrastim per chemotherapy cycle and daily filgrastim in patients with stage II–IV breast cancer. Oncol Rep. 2003;10:715-724. Siena S, et al. Oncol Rep. 2003;10:715-724.

Pegfilgrastim Zysk w porównaniu z filgrastimem: Podawany raz na cykl – mniej wizyt u lekarza, mniej iniekcji Zmniejsza częstość incydentów gorączki neutropenicznej, hospitalizacji i dożylnego podawania antybiotyków Profil bezpieczeństwa i skuteczności porównywalny z filgrastimem oraz podobny koszt

Korzyści z zastosowania G-CSF Neutropenia ogranicza standardowe stosowanie chemioterapii i zwiększa ryzyko wystąpienia zagrażających życiu infekcji. Redukcja intensywności dawki zmniejsza efektywność leczenia Optymalna terapia G-CSF zmniejsza częstość występowania infekcji i minimalizuje ryzyko opóźnienia i redukcji dawki chemioterapii Stosowanie filgrastrimu przez 10-11 dni skuteczniejsze w stosunku do terapii 5-7 dniowej Wyższa skuteczność pegfilgastimu od filgrastimu! *Kloess M, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. Abstract ** Scott SD, et al. Suppl J Man Care Pharm. 2003;9(2):15-21