ZASTOSOWANIE W TERAPII ODRZUCANIA PRZESZCZEPÓW PRZECIWCIAŁA ZASTOSOWANIE W TERAPII ODRZUCANIA PRZESZCZEPÓW

PLAN Transplantacja Przeszczep allogeniczny zgodność tkankowa odrzucenie przeszczepu Immunosupresja mAb anty-CD3 mAb anty-CD25

TRANSPLANTACJA Czyli przeszczepienie tkanki lub organu w obrębie tego samego organizmu lub dwóch różnych Konieczna w przypadku niewydolności nerek, serca, wątroby, uszkodzenia szpiku, wrodzonych niedoborów odporności, niektórych nowotworach

Ze względu na różnice genetyczne wyróżniamy przeszczepy: autologiczny – dawca i biorca to te same osoby izogeniczny – identyczne genetycznie osobniki tego samego gatunku np. bliźnięta monozygotyczne allogeniczny – różne genetycznie osobniki tego samego gatunku ksenogeniczny – osobniki różnych gatunków

Przeszczep allogeniczny

Zgodność tkankowa MHC / HLA ABO słabe przeciwciała zgodności tkanowej

Cząsteczki MHC „Immunobiology” Janeway Fig.13.22

MHC I „Immunobiology” Janeway Fig.1.28

MHC II „Immunobiology” Janeway Fig.11.29

Słabe Ag zgodności tkankowej „Immunobiology” Janeway Fig.13.23

„Immunobiology” Janeway Fig.13.24

Prezentacja Ag w odpowiedzi na przeszczep „Immunobiology” Janeway Fig.13.25

Odrzucanie przeszczepu „Immunobiology” Janeway Fig.13.26

Odrzucanie przeszczepu [podział ze względu na czas] Odrzucenie nadostre - minuty Odrzucenie ostre przyspieszone – 24 godz Odrzucenie ostre – kilka dni Odrzucenie przewlekłe - rok

Odrzucenie nadostre Przyczyna to obecność Ab biorcy przeciwko Ag na komórkach dawcy Powstanie kompleksów Ag-Ab na powierzchni śródbłonka – aktywacja odp. immunologicznej Toksyczne działanie wobec śródbłonka Rzadko, bo rutynowo robione są testy cytotoksyczne

Odrzucenie ostre przyspieszone Zmiany morfologiczne obejmują tętnice – martwica przeszczepianego narządu Przyczyna – obecność Ab przeciwko Ag dawcy ale w stężeniu nie wykrywanym przez rutynowe testy cytotoksyczne

Odrzucenie ostre Nacieki komórkowe prowadzące do martwicy Głównie makrofagi, limfocyty T i B, komórki NK Limfocyty T mają wysoką expresje CD25!! Poddaje się leczeniu

LIMFOCYTY CD8+ CD95 – CD95L Perforyna i granzymy LIMFOCYTY CD4+ Aktywacja CD8+ Indukcja nadwrażliwości późnej Expresja CD95

Limfocyty B – produkcja Ab aktywują dopełniacz, który niszczy śródbłonek wywołują ADCC aktywują układ krzepnięcia Komórki NK Cytotoksyczne w obecności obcych MHC

Cytokiny Aktywacja swoistych limfocytów cytotoksycznych Bezpośrednie uszkadzanie komórek przeszczepu Aktywacja limfocytów B Powstawanie odczynu zapalnego Hamowanie angiogenezy Wywoływanie nadwrażliwości typu późnego

Odrzucenie przewlekłe Przebudowa naczyń tętniczych średniego kalibru – światło naczynia ulega zwężeniu Miąższ narządu zastępowany tkanką włóknistą Główna przyczyna niepowodzenia transplanatcji – prowadzi do utraty przeszczepionego narządu

IMMUNOSUPRESJA

Działanie immunosupresyjne przeciwciał Niespecyficzne eliminowanie limfocytów thymoglobulin, rituximab Modulowanie sygnału od komórek przeszczepu anty-CD3 Blokowanie wiązania z czynnikami wzrostowymi daclizumab [Zenapax®] basiliximab [Simulect®]

Przeciwciała poliklonalne - problemy Powstawanie anty-przeciwciał [40-46%] Reakcje krzyżowe pomiędzy anty-przeciwciałem, a lekiem [ 6%] Leukopenia [20-50%] Gorączka [70%] CMV i inne zakażenia [55%]

Przeciwciała monoklonalne Specyficzne Mniej skutków ubocznych Wszystkie takie same Zbyt specyficzne Krótki czas życia w surowicy - często trzeba podawać kolejne dawki Mogą być rozpoznawane jako obce białka

Modyfikacje mAb Chimieryzacja Humanizowanie Cięcie Mutacja fragmentu Fc

„Human Molecular Genetic 2” Rodent – gryzoń „Human Molecular Genetic 2”

mAb używane w praktyce klinicznej OKT3 Daclizumab Basiliximab

OKT3 5 letnie badania w Belgii i USA 315 pacjentów przeszczepy nerki dwie grupy leczonych CsA + AZA + kortykosteroidy OKT3 + CsA + AZA + kortykosteroidy

OKT3 mysie przeciwciało monoklonalne anty – CD3 wiąże się z receptorem TCR limfocytów T skuteki uboczne: uwolnienie dużej ilości cytokin immunogenny gorączka mdłości wysokie ciśnienie immunogenność

Terapia anty – IL-2R [Tac] pierwsze doświadczenia w 1985 zespół pana Kirkmana odkrywa murine mAb przeciwko Tac chimeryczne [Simulect®] i humanizowane mAb [Zenapax®]

IL - 2 IL – 2R uwalniana przez Th1 pobudza (głównie) proliferację limfocytów T CD8+ IL – 2R na aktywnych limfocytach T, B i monocytach Istnieją trzy formy: >niefunkcjonalna α >funkcjonalna o pośrednim powinowactwie β i γ >funkcjonalna o dużym powinowactwie α, β i γ

IL-2

IL – 2R

Zenapax® Badania w 17 ośrodkach w USA, Kanadzie i Szwecji 260 pacjentów [124 Zenapax; 126 placebo] Przeszczepy nerek ze zwłok Immunosupresja „triple-therapy” CsA + AZA + kortykosteroidy + Zenapax „double-therapy” CsA + AZA + Zenapax

Zenapax® rekombinowane, humanizowane przeciwciało IgG1 anty – Tac z duża swoistością wiąże się z podjednostką α IL-2R podawanie Zenapax hamuje aktywację limfocytów [przede wszystkim CD8+]

dane firmy Roche

dane firmy Roche

dane firmy Roche

Bezpieczeństwo [dane firmy Roche]

Dawkowanie Zależy od wieku, masy ciała i rasy Lek podawany przed transplantacją i po w odstępach dwu tygodniowych

Zenapax® nietoksyczny nie obserwowano wzmożonej produkcji cytokin nie wzrosła liczba przypadków zakażeń nie wzrosła śmiertelność terapia anty-CD25 była dobrze tolerowana

Nad czym się pracuje? Humanizowany anty-CD3 anty-CD2 anty-CD80 [B7] anty-LFA-1 anty-CD154 [CD40L]

Informacje zdobyte z: <Immunologia> Jakóbisiak…. <Immunobiology> Janeway…. www.roche.com www.novartis.com www.medscape.com dr med. Piotr Przybyłowski