Kłębuszkowe zapalenia nerek Teresa B ą czkowska Klinika Medycyny Transplantacyjnej I Nefrplogii AM w Warszawie Teresa B ą czkowska Klinika Medycyny Transplantacyjnej I Nefrplogii AM w Warszawie

K łę buszkowe zapalenia nerek Zaburzenia odpowiedzi immunologicznej w odpowiedzi na alloantygen I tolerancji (zaburzenia komórek regulatorowych CD4+CD25+)  A. pierwotnezmiany zapalne indukowane przez czynniki immunologiczne dotycz ą gł ó wnie kłębuszk ó w, często wt ó rnie innyhc element ó w nerki, bez zmian w innych narządach (uwalniane do krążenia antygeny przy jednoczesnej niezdolności do ich związania I wyeliminowania na drodze fagocytozy I/lub nieprawidłowości dopełniacza  A. pierwotne zmiany zapalne indukowane przez czynniki immunologiczne dotycz ą gł ó wnie kłębuszk ó w, często wt ó rnie innyhc element ó w nerki, bez zmian w innych narządach (uwalniane do krążenia antygeny przy jednoczesnej niezdolności do ich związania I wyeliminowania na drodze fagocytozy I/lub nieprawidłowości dopełniacza  Antygeny bakteryjne (paciorkowce, gronkowce, E. coli)  Antygeny wirusowe (HBV, HCV, HIV, CMV, Coxackie) - zakażnie gł ó wnie w okresie płodowym, noworodkowym  Antygeny pierwotniakowe (Plasmodium falciparum)  Antygeny nowotworowe (rak jelita grubego, sutka, szpiczak mnogi)  Związki chemiczne I farmaceutyczne (NLPZ, penicylamina, sole złota, pamidronian, heroina, kaptopril)  Nieznane  B. Wt ó rne Zaburzenia odpowiedzi immunologicznej w odpowiedzi na alloantygen I tolerancji (zaburzenia komórek regulatorowych CD4+CD25+)  A. pierwotnezmiany zapalne indukowane przez czynniki immunologiczne dotycz ą gł ó wnie kłębuszk ó w, często wt ó rnie innyhc element ó w nerki, bez zmian w innych narządach (uwalniane do krążenia antygeny przy jednoczesnej niezdolności do ich związania I wyeliminowania na drodze fagocytozy I/lub nieprawidłowości dopełniacza  A. pierwotne zmiany zapalne indukowane przez czynniki immunologiczne dotycz ą gł ó wnie kłębuszk ó w, często wt ó rnie innyhc element ó w nerki, bez zmian w innych narządach (uwalniane do krążenia antygeny przy jednoczesnej niezdolności do ich związania I wyeliminowania na drodze fagocytozy I/lub nieprawidłowości dopełniacza  Antygeny bakteryjne (paciorkowce, gronkowce, E. coli)  Antygeny wirusowe (HBV, HCV, HIV, CMV, Coxackie) - zakażnie gł ó wnie w okresie płodowym, noworodkowym  Antygeny pierwotniakowe (Plasmodium falciparum)  Antygeny nowotworowe (rak jelita grubego, sutka, szpiczak mnogi)  Związki chemiczne I farmaceutyczne (NLPZ, penicylamina, sole złota, pamidronian, heroina, kaptopril)  Nieznane  B. Wt ó rne

Krwinkomocz - algorytm post ępowania / Badanie paskowe I mikroskopowe moczu / Posiew moczu, kreatynina / Usg / Cystoskopia  Uk ład krzepnięcia  Biopsja nerki / Badanie paskowe I mikroskopowe moczu / Posiew moczu, kreatynina / Usg / Cystoskopia  Uk ład krzepnięcia  Biopsja nerki

 Objawy kzn przebiegaj ącego bez zespołu nerczycowego bia łkomocz (<3.5 g/dobę) Krwinkomocz, wałeczki erytrocytarne Krwinkomocz, wałeczki erytrocytarne Zmniejszenie GFR, obrzęki, nadciśnienie tętnicze Zmniejszenie GFR, obrzęki, nadciśnienie tętnicze  Objawy kzn przebiegaj ące z zespołem nerczycowym Białkomocz >3.5 g/dobę Hiperlipidemia, lipiduria Hiperlipidemia, lipiduria Hipoalbuminemia Hipoalbuminemia  Objawy kzn przebiegaj ącego bez zespołu nerczycowego bia łkomocz (<3.5 g/dobę) Krwinkomocz, wałeczki erytrocytarne Krwinkomocz, wałeczki erytrocytarne Zmniejszenie GFR, obrzęki, nadciśnienie tętnicze Zmniejszenie GFR, obrzęki, nadciśnienie tętnicze  Objawy kzn przebiegaj ące z zespołem nerczycowym Białkomocz >3.5 g/dobę Hiperlipidemia, lipiduria Hiperlipidemia, lipiduria Hipoalbuminemia Hipoalbuminemia

Antibody-producing B cells Cytokines CD4+ T Cell APC IL-2 IL-2 IL-4 IFN-  CD8+ T Cell Activated Macrophages Cytotoxic T Lymphocytes Induction phase of T cell-mediated immune responses.

Reactive O 2 species TNF Proteases Perforin Renal Tubular Cell FasLFas Effector phase of T cell-mediated immune responses.

Mechanizmy tworzenia z łog ó w w kłębuszkach  Kr ążący w surowicy wolny antygen (wirusowy, pokarmowy) gromadzi się w błonie podstawnej, a następnie wytworzone z op ó źnieniem przeciwciała docierają do niego I powstają kompleksy in situ, lub antygenem jest składnik strukturalny kłębuszka  Kr ążący w surowicy antygen związany z przeciwciałami z wytworzeniem kompleks ó w immunologicznych, kt ó re nie zostają połączone z receptorem C3b-R na erytrocytach, a następnie sfagocytowane w układzie siateczkowo-śr ó dbłonkowo, lecz gromadzą się w kłębuszkach poprze wiązanie z Fc-R na kom ó rkach mezangium, gdzie indukują zmiany zapalne (przewlekłe choroby wątroby, zaburzone wiązanie z C3b-R)  Kr ążący w surowicy wolny antygen (wirusowy, pokarmowy) gromadzi się w błonie podstawnej, a następnie wytworzone z op ó źnieniem przeciwciała docierają do niego I powstają kompleksy in situ, lub antygenem jest składnik strukturalny kłębuszka  Kr ążący w surowicy antygen związany z przeciwciałami z wytworzeniem kompleks ó w immunologicznych, kt ó re nie zostają połączone z receptorem C3b-R na erytrocytach, a następnie sfagocytowane w układzie siateczkowo-śr ó dbłonkowo, lecz gromadzą się w kłębuszkach poprze wiązanie z Fc-R na kom ó rkach mezangium, gdzie indukują zmiany zapalne (przewlekłe choroby wątroby, zaburzone wiązanie z C3b-R)

Lokalizacja ziarnistych złogów kompleksów immunologicznych / W mezangium (nefropatia IgA, SLE) / Wzdłuż wewnętrznej, podśródbłonkowej powierzchni ścian kapialr (SLE, meznagialno-rozplemowe kzn) / Wzdłuż zewnętrznej podnadbłonkowej powierzchni ścian kapilar (błoniaste kzn) / W mezangium (nefropatia IgA, SLE) / Wzdłuż wewnętrznej, podśródbłonkowej powierzchni ścian kapialr (SLE, meznagialno-rozplemowe kzn) / Wzdłuż zewnętrznej podnadbłonkowej powierzchni ścian kapilar (błoniaste kzn)

Uszkodzenie k łębuszka zależy od  Miejsca formowania si ę depozyt u (podnab łonkowe nie są zapalne, podśr ó dbłonkowe, mezangialne są zapalne) Dużo kom ó rek napływowych Średnia ilość kom ó rek napływowych  Ostre uszkodzenie: neutrofile/monocyty, przewlekłe uszkodzenie: monocyty/makrofagi limfocyty T, aktywowane kom ó rki mezangium r ó wnież moga wytwarzać wolene rodniki tlenowe, proteasy, cytokiny  Mechanizmu formowania się depozytu (lokalnie preformowane depozyty są bardziej nefrogenne, niż preformowane na obwodzie)  Biologicznych właściwości zdeponiowanych kompleks ó w (przeciwciała wiąźąće komplement wywołują większe uszkodzenie, niż niewiążące dopełniacza)  Ilości zdeponowanych przeciwciał  Miejsca formowania si ę depozyt u (podnab łonkowe nie są zapalne, podśr ó dbłonkowe, mezangialne są zapalne) Dużo kom ó rek napływowych Średnia ilość kom ó rek napływowych  Ostre uszkodzenie: neutrofile/monocyty, przewlekłe uszkodzenie: monocyty/makrofagi limfocyty T, aktywowane kom ó rki mezangium r ó wnież moga wytwarzać wolene rodniki tlenowe, proteasy, cytokiny  Mechanizmu formowania się depozytu (lokalnie preformowane depozyty są bardziej nefrogenne, niż preformowane na obwodzie)  Biologicznych właściwości zdeponiowanych kompleks ó w (przeciwciała wiąźąće komplement wywołują większe uszkodzenie, niż niewiążące dopełniacza)  Ilości zdeponowanych przeciwciał

Dope łniacz  Droga klasyczna, zale żna od kompleksu, C1q wiąże się z fragmentem Fc: rozlane proliferacyjne w SLE, krioglobulinemia, b łoniasto-rozplemowe typ 1 (obniżone C3 i C4)  Droga alternatywna, niezależna od kompleksu immunologicznego, aktywacja C3 wyzwolona przez antygeny polisacharydowe, polimeryczna IgA,, uszkodzone kom ó rki, endotoksyny: nefropatia IgA (ale C3 I C4 zazwyczaj N), błoniasto-rozplemowe typ 2, popaciorkowcowe kzn: C3 obniżone, C4 N  Zależna od lektyny: rola w kzn nieznana  Droga klasyczna, zale żna od kompleksu, C1q wiąże się z fragmentem Fc: rozlane proliferacyjne w SLE, krioglobulinemia, b łoniasto-rozplemowe typ 1 (obniżone C3 i C4)  Droga alternatywna, niezależna od kompleksu immunologicznego, aktywacja C3 wyzwolona przez antygeny polisacharydowe, polimeryczna IgA,, uszkodzone kom ó rki, endotoksyny: nefropatia IgA (ale C3 I C4 zazwyczaj N), błoniasto-rozplemowe typ 2, popaciorkowcowe kzn: C3 obniżone, C4 N  Zależna od lektyny: rola w kzn nieznana

Typy morfologiczne uszkodzenia kn / Zmiany minimalne / Błoniaste kzn / Mezangialne kzn, mezangialno-rozplemowe kzn / Błoniasto-rozplemowe kzn / FSGN  Zapalenie kłębuszk ó w nerkowych z p ó łksiężycami / Zmiany minimalne / Błoniaste kzn / Mezangialne kzn, mezangialno-rozplemowe kzn / Błoniasto-rozplemowe kzn / FSGN  Zapalenie kłębuszk ó w nerkowych z p ó łksiężycami

Zmiany minimalne  Etiologia nieznana, limfocyty T wytwarzaj ą rozpuszczalny czynnik. Kt ó ry indukuje uszkodzenie  Bez depozyt ó w immunoglobulin, dopełniacza, przebeig z/lub bez zapalenia tkanki śr ó dmiąższowej  Zlanie wypustek stopowatych podocyt ó w w ME  Etiologia nieznana, limfocyty T wytwarzaj ą rozpuszczalny czynnik. Kt ó ry indukuje uszkodzenie  Bez depozyt ó w immunoglobulin, dopełniacza, przebeig z/lub bez zapalenia tkanki śr ó dmiąższowej  Zlanie wypustek stopowatych podocyt ó w w ME

B łoniaste kzn  Etiologia nieznana (wrodzona: alloprzeciwcia ła p/ko NEP- neutralna endopeptydaza- w czasie ci ąży; u 6 - ściu dzieci; u zwierząt, Heyman nephritis: megalina), niskie powinowactwo kompleks ó w immunologicznych - dysocjacja kompleks ó w, a następnie ponowne ich połącznie w przetrzeni podnabłonkowej / In situ / C5b-C9  Brak komórek zapalnych (depozyty niedost ępne dla kom ó rek krążących, neutrofil ó w, makrofag ó w)  Autoprzeciwciało wiążące się z antygenem będącym składnikiem kom ó rki nabłonkowej kłębuszka  Egzogenny antygen, kationowy ładunek elektryczny, najpierw lokalizacja w ścianie kapilar poprzez wiązanie się z anionowymi proteoglikanami siarczanu heparanu w GBM, sialoproteinami (kom ó rki śr ó dbłonka, nabłonka)  Uszkodzenie błony p ó łprzepuszczalnej  białkomocz  Wt ó rne do HBV, nowotwory, SLE, leki: NLPZ, sole złota  Etiologia nieznana (wrodzona: alloprzeciwcia ła p/ko NEP- neutralna endopeptydaza- w czasie ci ąży; u 6 - ściu dzieci; u zwierząt, Heyman nephritis: megalina), niskie powinowactwo kompleks ó w immunologicznych - dysocjacja kompleks ó w, a następnie ponowne ich połącznie w przetrzeni podnabłonkowej / In situ / C5b-C9  Brak komórek zapalnych (depozyty niedost ępne dla kom ó rek krążących, neutrofil ó w, makrofag ó w)  Autoprzeciwciało wiążące się z antygenem będącym składnikiem kom ó rki nabłonkowej kłębuszka  Egzogenny antygen, kationowy ładunek elektryczny, najpierw lokalizacja w ścianie kapilar poprzez wiązanie się z anionowymi proteoglikanami siarczanu heparanu w GBM, sialoproteinami (kom ó rki śr ó dbłonka, nabłonka)  Uszkodzenie błony p ó łprzepuszczalnej  białkomocz  Wt ó rne do HBV, nowotwory, SLE, leki: NLPZ, sole złota

Mutacje bia łek błony szczeliny podocyt ó w  Mutacje NHPS1 - koduje nefryn ę, zesp ó ł fiński, wrodzony, autosomalnie, recesywnie, histologicznie przypomina MCD  Mutacje NHPS2 - koduje podocynę, sterydooprony FSGN u dzieci autosomalnie, recesywnie  Mutacja ACTN4 - koduje cytoplazmatyczne biako podocyta alfa- aktyninę 4 - FSGN autosomalny dominujący u dizeci I dorosłych  Mutacja TRPC6 - koduje kanał kationowy na podocytach  Mutacja CD2AP - cytoplazmatyczne białko wiążące, oddziaływuje na nefrynę/podocynę, krytyczna dla przepuszczalności błony szczelinowej  Mutacje NHPS1 - koduje nefryn ę, zesp ó ł fiński, wrodzony, autosomalnie, recesywnie, histologicznie przypomina MCD  Mutacje NHPS2 - koduje podocynę, sterydooprony FSGN u dzieci autosomalnie, recesywnie  Mutacja ACTN4 - koduje cytoplazmatyczne biako podocyta alfa- aktyninę 4 - FSGN autosomalny dominujący u dizeci I dorosłych  Mutacja TRPC6 - koduje kanał kationowy na podocytach  Mutacja CD2AP - cytoplazmatyczne białko wiążące, oddziaływuje na nefrynę/podocynę, krytyczna dla przepuszczalności błony szczelinowej

B łoniasto-rozplemowe kzn  Typ 1 - idiopatyczne, hipokomplementemia, krioglobulinemia (HCV), kompleksy pod śr ó dbłonkowo, podnabłonkowo  Typ 2 - choroba gęstych depozyt ó w, niezwiązane z HCV, krioglobulinemią, etiologia nieznana  Typ 3 - postać mieszana  Typ 1 - idiopatyczne, hipokomplementemia, krioglobulinemia (HCV), kompleksy pod śr ó dbłonkowo, podnabłonkowo  Typ 2 - choroba gęstych depozyt ó w, niezwiązane z HCV, krioglobulinemią, etiologia nieznana  Typ 3 - postać mieszana

Poinfekcyjne kzn W wi ększości rozplemowe kzn z odkładaniem się kompleks ó w immunologicznych Patogeneza, patofizjologia popaciorkowcowe - paciorkowiec z grupy A, antygeny: receptor plazminowy (dehydrogenaza 3-fosforogliceroaldehydu [GAPDH]), prekursor egzotoksyny B/zymogen (kationowy) wi ąże się z błoną podstawną in situ inne bakterie, wirusy, grzyby  Uszkodzenie k łębuszka jest konsekwencją odpowiedzi zapalnej na obecność komplesk ó w immunologicznych, kt ó re zawierają antygeny drobnoustroj ó w w mezangium, w ścianach kapilar Charakterystyczne cechy  Okres latencji (1-3 tygodnie po infekcji, hipokomplementemia, gł ó wnie C3, 95% samoistna remisja  Leczenie: prewencja, antybiotyk W wi ększości rozplemowe kzn z odkładaniem się kompleks ó w immunologicznych Patogeneza, patofizjologia popaciorkowcowe - paciorkowiec z grupy A, antygeny: receptor plazminowy (dehydrogenaza 3-fosforogliceroaldehydu [GAPDH]), prekursor egzotoksyny B/zymogen (kationowy) wi ąże się z błoną podstawną in situ inne bakterie, wirusy, grzyby  Uszkodzenie k łębuszka jest konsekwencją odpowiedzi zapalnej na obecność komplesk ó w immunologicznych, kt ó re zawierają antygeny drobnoustroj ó w w mezangium, w ścianach kapilar Charakterystyczne cechy  Okres latencji (1-3 tygodnie po infekcji, hipokomplementemia, gł ó wnie C3, 95% samoistna remisja  Leczenie: prewencja, antybiotyk

Gwa łtownie postępujące kzn  Utrata fibryny poprzez ścianę kapilar powoduje ciężkie uszkodzenie kapilar, obecne p ó łksiężyce (rozplem kom ó rek nabłonka ściennego, makrofagi)  Związane z anty-GBM (20%) wytworzenie autoprzeciwciał IgG do antygenu, kt ó rym jest łańcuch alfa 3 kolagenu typu 4w błonie podsatwnej kłębuszka. Linijne złogi. Czynnik etiologiczny nieznany (wirus grypy?), częściej HLA DR 2, B7  Związane z obecnością złog ó w kompleks ó w immunologicznych (40%) - pierwotne: poinfekcyjne, nefropatia IgA, układowe: SLE, zesp ó ł Schoenlaina-Henocha  Bez depozyt ó w kompleks ó w immunologicznych (40%) - obecne ANCA: IgG, rzadziej IgA, IgM: (wiążą się też z śr ó dbłonkiem naczyń) po pobudzeniu neutrofil ó w IL-4, TNF-alfa następuje translokacja ziarnistości cytoplazmatycznych neutrofil ó w na powierzchnię neutrofil ó w: pierwotne, układowe (mikroskopowe zapalenie naczyń: pANCA - p/ko mieloperoksydazie, elastazie, laktoferazie, katepsynie; ziarniniak Wegenera: cANCA - p/ko proteinazie, z. Churg Straussa  Utrata fibryny poprzez ścianę kapilar powoduje ciężkie uszkodzenie kapilar, obecne p ó łksiężyce (rozplem kom ó rek nabłonka ściennego, makrofagi)  Związane z anty-GBM (20%) wytworzenie autoprzeciwciał IgG do antygenu, kt ó rym jest łańcuch alfa 3 kolagenu typu 4w błonie podsatwnej kłębuszka. Linijne złogi. Czynnik etiologiczny nieznany (wirus grypy?), częściej HLA DR 2, B7  Związane z obecnością złog ó w kompleks ó w immunologicznych (40%) - pierwotne: poinfekcyjne, nefropatia IgA, układowe: SLE, zesp ó ł Schoenlaina-Henocha  Bez depozyt ó w kompleks ó w immunologicznych (40%) - obecne ANCA: IgG, rzadziej IgA, IgM: (wiążą się też z śr ó dbłonkiem naczyń) po pobudzeniu neutrofil ó w IL-4, TNF-alfa następuje translokacja ziarnistości cytoplazmatycznych neutrofil ó w na powierzchnię neutrofil ó w: pierwotne, układowe (mikroskopowe zapalenie naczyń: pANCA - p/ko mieloperoksydazie, elastazie, laktoferazie, katepsynie; ziarniniak Wegenera: cANCA - p/ko proteinazie, z. Churg Straussa

Leczenie kzn / Glikokortykosteroidy / Cyklofosfamid / Azatiopryna / Chlorambucil / Inhibitory kalcineuryny (Cycklosporyna A, takrolimus)  Mykofenolan mofetilu, mykofenolan sodu  Przeciwcia ła monoklonalne humanizowane  Wysokie dawki immunoglobulin  Plazmaferezy  Oleje rybne (kwasy omega 3 tłuszczowe) / Glikokortykosteroidy / Cyklofosfamid / Azatiopryna / Chlorambucil / Inhibitory kalcineuryny (Cycklosporyna A, takrolimus)  Mykofenolan mofetilu, mykofenolan sodu  Przeciwcia ła monoklonalne humanizowane  Wysokie dawki immunoglobulin  Plazmaferezy  Oleje rybne (kwasy omega 3 tłuszczowe)