Szczepienia przeciw HPV jako pierwotna profilaktyka raka szyjki macicy i innych zmian wywoływanych przez HPV-

Europa, kobiety w wieku 15–44 Rak szyjki macicy – drugi pod względem zapadalności rak u młodych kobiet w Europie (i na świecie) 1 szyjka macicy Europa, kobiety w wieku 15–44 Nowe przypadki (2002): 128,550 Key Point After breast cancer, cervical cancer is the most frequent cancer in women 15–44 years of age in Europe. Background The following table lists the rank of cervical cancer in terms of incidence and mortality compared with all other cancers in young women 15–44 years of age in a sample of European countries.1 Country Rank in Incidence Rank in Mortality Belgium 2 4 France 3 3 Germany 2 2 Italy 3 5 Spain 2 6 United Kingdom 2 2 Reference 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 2.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon, France: IARC Press; 2004. 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC Press; 2004.

Lata życia utracone z powodu raka szyjki *,1 * U kobiet w USA (2003) 1. Ries LAG, Harkins D, Krapcho M, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975–2003, National Cancer Institute. Bethesda, MD; 2006.

5-letnie przeżycia względne chorych na raka szyjki macicy, Europa 1990-94 wg Eurocare-3

Niezwykle silny związek HPV z rakiem szyjki macicy Bosch FX i wsp. J Clin Pathol 2002; 55: 244–65. RR > 500 HPV 18 oraz gruczolakorak szyjki macicy na Filipinach HPV 16 oraz rak szyjki macicy na Kostaryce HPV i rak szyjki macicy w Bangkoku 100 HBV i rak wątroby na Tajwanie 50 HBV oraz rak wątroby w Grecji 20 HCV oraz rak wątroby we Włoszech 10 Palenie tytoniu i rak płuc PUNKT ODNIESIENIA 0,1 Przerwanie palenia (<50 lat) a rak płuc 0,6 Szczepienie dorosłych przeciwko HBV a rak wątroby w Korei Szczepienie noworodków przeciwko HBV a rak wątroby na Tajwanie Niezwykle silny związek z epidemiologią raka Dane szacunkowe otrzymane w oparciu o siłę związku pomiędzy czynnikami środowiskowymi a rakiem u ludzi, zostały w ramach badań epidemiologicznych a następnie potwierdzonych wśród populacji ludzkiej w badaniach interwencyjnych uznane za przypadkowe pod względem charakteru. Ryzyko (względne ryzyko [RR] lub iloraz szansy [OR]) jest miarą siły istniejącego powiązania. Poniżej odnośnikowej linii początkowej, kolumna ryzyka wskazuje stopień ochrony (odwrotność OR lub RR) osiągnięty przez interwencje zmierzające do szczególnego ograniczenia ekspozycji, takich jak szczepienia przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B chroniące przed rakiem wątroby. Literatura dodatkowa: Bosch FX, Manos MM, Munoz N i wsp. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 796–802. 1

HPV wirus brodawczaka ludzkiego

Nowe przypadki STD rejestrowane rocznie w USA Henry J Kaiser Foundation HPV Facts 2000

HPV Bezotoczkowy wirus dwuniciowe DNA 1 >100 zidentyfikowanych typów2 ~30–40 anogenitalnych2,3 ~15–20 onkogenne,2,3 Typy wirusa HPV 16 i 18 są odpowiedzialne za większość przypadków raka szyjki macicy na świecie.4 Nisko-onkogenne typy HPV 6 i 11 są najczęściej kojarzone z zewnętrznymi brodawkami odbytowo-płciowymi.3 Bezotoczkowy wirus dwuniciowe DNA 1 Punkt kluczowy Wiele jest różnych typów wirusa HPV; na całym świecie spośród ~15–20 onkogennych typów, wirus HPV 16 i HPV 18 są odpowiedzialne za ponad 10% przypadków raka szyjki macicy. Zarys sytuacji Papillomawirusy typu HPV są nieokrytymi dwuniciowymi wirusami DNA.1 Wykryto ponad 100 typów wirusa HPV,2 spośród >80 typów uporządkowanych i sklasyfikowanych.3 Około 30–40 typów wirusa HPV to typy odbytowo-płciowe, z czego ~15–20 to typy onkogenne.2,3 Międzynarodowa meta-analiza podaje, że typy 16 i 18 wirusa HPV okazały się onkogenne i stanowiły ponad 70% wszystkich raków szyjki macicznej— a następne 5 najbardziej rozpowszechnione typy (31, 33, 45, 52, 58) to dodatkowe 17% przypadków.4 Inne onkogenne typy wirusa HPV to: 35, 39, 51, i 56.4 Typy 6 i 11 HPV są nie-onkogenne i kojarzone są z zewnętrznymi brodawkami odbytowo-płciowymi.3 Piśmiennictwo 1. Howley PM, Lowy DR. Papillomaviruses and their replication. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Fields Virology. 4th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. 2. Schiffman M, Castle PE. Human papillomavirus: Epidemiology and public health. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. External genital warts: Diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518–527. 1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. 2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278–285.

Główne typy HPV związane z rakiem szyjki macicy > 70% ca Munoz N. et al.: NEJM; 2003

Szczepionka SILGARD® - przeciw HPV typ 6,11,16,18 Czterowalentna, rekombinowana szczepionka przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego [typy 6, 11, 16, 18] VLP wytwarzane przez rekombinowany szczep drożdży Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C‑5 (Szczep 1895) bezpieczeństwo szczepionek rekombinowanych na komórkach drożdży jest oceniane od ponad 20 u dorosłych i dzieci na całym świecie. dawka 0,5 ml, adiuwant - 225 mikrogramów glinu (w postaci amorficznego siarczanu wodorofosforanu glinu). 3 dawki podawane w schemacie 0,2,6 miesięcy Key Point GARDASIL™ is Merck’s quadrivalent HPV L1 VLP vaccine. It is produced in recombinant yeast, like the hepatitis B vaccine, and adsorbed on a proprietary aluminum adjuvant, like the tetanus vaccine. Background Merck’s quadrivalent vaccine has the advantage that it targets 4 HPV types (6, 11, 16 and 18).1 Together, HPV Types 16 and 18 account for about 70% of cervical cancer and high-grade lesions, whereas HPV Types 6 and 11 are associated with approximately 90% of anogenital warts.1 Together, these 4 types are responsible for over 40% of low-grade cervical lesions,2 and HPV 16 and 18 account for over 50% of high-grade lesions.3 The active quadrivalent vaccine is a mixture of 4 recombinant HPV type-specific VLPs consisting of the L1 major capsid proteins of HPV 6, 11, 16, and 18 synthesized in Saccharomyces cerevisiae.1 Expression of the L1 protein in yeast generates noninfectious VLPs that resemble HPV virions.1 A similar method is used for hepatitis B vaccine.4 The 4 VLP types were purified and absorbed onto amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate adjuvant.1 The adjuvant dose was 225 micrograms per dose, and the vaccine injection volume was 0.5 mL, given by intramuscular injection at Day 1, Month 2, and Month 6.1 GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. References 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. 2. Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, Smith JS, Gough G, Pimenta JM. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: Comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14:1157–1164. 3. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Muñoz N, Franceschi S. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: A meta-analysis. Br J Cancer. 2003;88:63–73. 4. Recombivax HB® Hepatitis B Vaccine (Recombinant) prescribing information. Merck & Co, Inc. Whitehouse Station, NJ. 1998. GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. *VLP = Virus-like particle. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278.

Punkt końcowy dla typów 16/18 wirusa HPV Szczepionka czterowalentna Analiza skojarzona Skuteczność profilaktyczna: 100-procentowa skuteczność przeciwko prekursorom raka szyjki macicy, wywoływanym przez typy 16 i 18 wirusa HPV 1/Prescribing information/p. 3/Table 1; p. 3/Lines 94-95. Populacja PPE Punkt końcowy dla typów 16/18 wirusa HPV Szczepionka czterowalentna (n=8487) Placebo (n=8460) Skuteczność 95% CI Zmiany CIN 2/3 lub AIS* 53 100% 93–100 CIN 3 lub AIS* 32 88–100 2/Data on file/ 2.5 clinical overview/ p60/Appendix 2.5:9 Key Point In a combined analysis of phase II and III efficacy studies, GARDASIL™ was 100% efficacious against HPV 16- and 18-related CIN 3 and AIS in the PPE population. Similarly, GARDASIL was 100% efficacious against HPV 16- and 18-related VIN 2/3 and VaIN 2/3 in the PPE population. Background GARDASIL was highly efficacious in reducing the incidence of CIN 2/3 or AIS. In the per-protocol analysis, the subjects received all 3 vaccinations within the year of enrollment and cases were counted 1 month after the third vaccination (month 7). In this analysis, subjects who received the vaccine had no cases of CIN 2/3 or AIS, while in the placebo group, 53 cases developed (the prophylactic efficacy was 100%).1 Analyses of the prophylactic efficacy of GARDASIL and its HPV 16 L1 VLP vaccine prototype with respect to HPV 16- and HPV 18-related cervical, vulvar, and vaginal cancer were conducted. These type-specific analyses focused on CIN 3 and AIS (International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Stage 0 Cervical Cancer), and VIN 2/3 and VaIN 2/3, immediate precursors to vulvar and vaginal cancer, respectively. GARDASIL was 100% efficacious against these end points.2 Prophylactic administration of GARDASIL to older adolescents and young adult women is highly efficacious in preventing HPV 16- and HPV 18-related cervical, vulvar, and vaginal cancer; and HPV 16- and HPV 18-related CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, and VaIN 2/3, the immediate precursors to invasive cancers of the cervix, vulva, and vagina, respectively.2 GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. References 1. GARDASIL Prescribing Information. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. 2. Data on file, MSD. 1/Package insert/p. 2/Lines 67-71; p.3/Table 1. 2/Data on file/ 2.5 clinical overview/ p19/¶1 *Defined by FIGO as Stage 0 cervical cancers; FIGO = International Federation of Gynecology and Obstetrics. 2/Data on file/ 2.5 clinical overview/ p19/¶3.

Analiza skojarzona Skuteczność profilaktyczna przeciwko zmianom, wywołanym typami 6/11/16/18 wirusa HPV Populacja PPE 1/Prescribing information/p. 3/Table 1. Punkt końcowy w odniesieniu do typów 6/11/16/18 wirusa HPV (protoły połączone – 007; 013; 015) Szczepionka czterowalentna (n=7897) Placebo (n=7899) Skuteczność szczepionki 95% CI Brodawki płciowe 1 91 99% 94–100 1/Prescribing information/p. 3/Lines 96-97. Key Point Results from a combined analysis of phase II and III efficacy studies show that GARDASIL™ was 95% efficacious against CIN and AIS, and 99% efficacious against genital warts related to HPV 6, 11, 16, and 18 in a population of female subjects naïve to these types until completion of vaccination. GARDASIL was 100% effective against VIN 1 and VaIN 1. Background In this analysis, prophylactic vaccination with GARDASIL prevented 95% of HPV 6/11/16/18-related CIN (all grades) and AIS in female subjects who were not infected with any of the 4 types included in the vaccine at enrollment and who remained free of infection through the completion of the vaccine regimen.1 Also, prophylactic vaccination with GARDASIL prevented 99% of HPV 6, 11, 16, and 18-related genital warts in female subjects who were not infected with any of the 4 types included in the vaccine at enrollment and who remained free of infection through the completion of the vaccine regimen. The efficacy of GARDASIL against HPV 6-, 11-, 16-, and 18-related VIN 1 or VaIN 1 was 100%.1 GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Reference 1. GARDASIL Prescribing Information. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Skuteczność przeciwko zmianom VIN 1 lub VaIN 1, wywoływanym typami 6, 11, 16 i 18 wirusa HPV, wyniosła 100%. 1/Prescribing information/p. 3/Table 1. 1/Prescribing information/p. 3/Table 1; p. 3/Lines 97-100. 1/Prescribing information/p. 3/Lines 96-97.

Działania niepożądane w miejscu podania i ogólnoustrojowe* NOP-y w miejscu podania szczepionki (1 do 5 dni po szczepieniu) Szczepionka czterowalentna (n=5088) Placebo (aluminium) (n=3470) (sól fizjologiczna) (n=320) Ból 83,9% 75,4% 48,6% Obrzęk 25,4% 15,8% 7,3% Rumień 24,6% 18,4% 12,1% Świąd 3,1% 2,8% 0,6% Systemowe odczyny poszczepienne związane z podaniem szczepionki (1 do 15 dni po szczepieniu) (n=3790) Gorączka 10,3% 8,6% 1/package insert/ p10 /Table 6. 1/package insert/ p10 /Lines 343-344. Key Point The vaccine was generally well tolerated, with no significant differences between GARDASIL™ and placebo regarding AEs. Background The subjects who were monitored using VRC-aided surveillance (detailed safety population) included 5088 females 9 to 26 years of age at enrollment who received GARDASIL and 3790 female subjects who received placebo.1 The vaccine-related AEs that were observed among female recipients of GARDASIL at a frequency of at least 1.0% and also at a greater frequency than that observed among placebo recipients are shown in this slide. Overall, 94.3% of subjects who received GARDASIL judged their injection-site AE to be mild or moderate in intensity.1 Overall, 11.4% of subjects who received GARDASIL and 9.6% of placebo recipients reported a temperature of ≥ 100°F (≥ 37.8°C), oral equivalent. A total of 1.5% of subjects who received GARDASIL and 1.1% of placebo recipients reported a temperature of ≥ 102°F (≥ 38.9°C), oral equivalent.2 GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. References GARDASIL Prescribing Information. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Data on file, MSD. 1/ package insert/ p 10 /Lines 345-347. 1/ package insert/ p 10 /Lines 350-352; p. 11/Lines 363-364. * Odczyny niepożądane, obserwowane wśród osób, otrzymujących szczepionkę czterowalentną z częstością co najmniej 1% oraz z częstością, wyższą niż u otrzymujących placebo. 2/Data on file/ VRBPAC briefing document/p 76/ ¶1.

Pamięć immunologiczna Odpowiedź anty-HPV 16* u kobiet w wieku 16-23 lata w czasie 5 lat obserwacji od rozpoczęcia szczepienia oraz odpowiedź anamnestyczna potwierdzają istnienie pamięci immunologicznej po podaniu szczepionki SILGARD. 1/Data on file/ V501-HPV Protocol 007-010 Extension Preliminary 5-Year Follow-up Results for ACM; Memo: May 1, 2006/p. 16/Table 13. 10,000 Pamięć immunologiczna po ekspozycji na VLP 1,000 Reakcja przeciw wirusowi HPV (poziomy GMT w 95% CI [skala log10]) 100 Silgard n = 78 10 Placebo (Sero (-) i PCR (-) n = 70 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.1/¶2. Key Point Antibody response to GARDASIL® is durable, as evidenced by data through 5 years Postdose 1. Background Subjects from the GARDASIL and placebo arms of the original dose-ranging study were eligible to participate in an extension of the trial, which included scheduled visits for the collection of efficacy samples at Months 54 and 60. In addition, subjects in the extension received an immune challenge at Month 60 and provided serum samples for summarizing immunogenicity at Month 60, and 1 week following Month 60.1 The purpose of the extension was to provide efficacy and immunogenicity follow-up through 5 years Postdose 1 and to assess the impact of an immune challenge given 5 years following the first dose. Two hundred forty one subjects entered the extension phase, 222 of whom received an injection of GARDASIL at Month 60. For subjects who received a primary series of GARDASIL in the base study, the Month-60 vaccination was an immune challenge dose (102 subjects); for subjects who received placebo in the base study, the Month-60 vaccination was their first dose of GARDASIL (119 subjects), to be followed by second and third doses at Months 62 and 66, respectively.1 GMTs and the corresponding 95% confidence intervals for all time points through Month 61 were calculated for subjects in the extension phase of Protocol 007. In order to be eligible to be included in these summaries, subjects must have (1) received all 3 injections of their respective primary series of vaccine/placebo and a vaccination with GARDASIL at Month 60, (2) had serology data within acceptable day ranges of 4 weeks following Month 60, and (3) received no other HPV vaccine.1 As shown in this slide, there is evidence of an anamnestic response to immune challenge. Represented here are immunogenicity results in subjects who were seronegative to the relevant HPV type at Day 1 and PCR-negative to the relevant HPV type through Month 60.1 Anti-HPV responses were similar for HPV Types 6, 11, and 18 through 5 years of follow-up in 16- to 23-year-old females in the same subset analysis.1 GARDASIL is a registered trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Reference 1. Data on file, MSD. ↴ 2 3 6 7 12 18 24 30 36 54 60 61 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.1/¶3. Miesiące 60+1 tydzień Szczepienie w dniu 0 oraz po 2 i 6 miesiącach Ekspozycja układu odpornościowego na Ag w 60 miesiącu 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.2/¶6. * U osób bez kontaktu z badanym typem wirusa HPV od dnia 1 do końca 60 miesiąca. 1. Dane w pliku, MSD. 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.2/¶6; p. 3/¶2. 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.14/Table 11; p. 15/Table 12; p. 17/Table 14.

Cytologia – technika pobrania rozmazu Ze względu na taką pierwotną lokalizację zmian dysplastycznych niezwykle ważne jest pobranie komórek ze strefy przekształceń. Wykładnikiem prawidłowości pobrania rozmazu jest obecność komórek gruczołowych, a więc znajdujących się jeszcze głębiej w stosunku do strefy przekształceń. Technika pobrania rozmazu jest jednym z głównych czynników wpływających na jego jakość, a co za tym idzie czułość testu. Preferowane są obecnie narzędzia, za pomocą których jednocześnie uzyskuje się materiał komórkowy z tarczy i kanału szyjki macicy, takie jak Cervex-Brush (Rovers). Narzędzia generyczne (nieoryginalne) ze względu na różną jakość materiału użytego do ich produkcji oraz suboptymalne ukształtowanie włosów szczoteczki mogą powodować poważne zubożenie preparatu. Nie mają one także żadnych badań klinicznych wykazujących ich efektywność. Współcześnie niedopuszczalne jest pobieranie rozmazu cytologicznego za pomocą wacika lub „z rękawiczki”.

Gminy w Polsce, które już szczepią Silgardem Dolnośląskie Polkowice Dobromierz Legnickie Pole Polanica Zdrój Kobierzyce Szczytna Inne gminy - Poznań Gdynia Kędzierzyn-Koźle Kleszczów Ożarowice