wpływające na czynność Leki wpływające na czynność układu współczulnego

BUDOWA ANATOMICZNA CZĘŚCI WSPÓŁCZULNEJ AUN ośrodki Rdzeń kręgowy od C7 do L3 włókna przedzwojowe krótkie pozazwojowe długie zwoje Zwój szyjny górny i dolny Zwój gwiaździsty Zwój trzewny Zwój krezkowy górny i dolny receptory r. cholinergiczny N zakończenia pozazwojowe r. adrenergiczne α i β Autonomiczny układ nerwowy dzieli się na część przywspółczulną i przywspółczulną.

SYNAPSA POZAZWOJOWA (w układzie współczulnym) MAO- monoaminooksydaza COMT –metylotransferaza katecholowa  2 MAO COMT - 1 1 23 NA (A, DA) + Substancją przekaźnikową wydzielaną na zakończeniach pozazwojowych układu współczulnego jest noradrenalina NA. Uwalniana przez impuls nerwowy NA łączy się z postsynaptycznym receptorem adrenergicznym, a usuwana jest z synapsy głównie przez wychwyt zwrotny (część zostaje rozłożona przez enzymy - MAO i COMT). A jest hormonem wydzielanym przez rdzeń nadnerczy. Można ją traktować również jako substancję przekaźnikową układu współczulnego, ponieważ wyrzut A do krwi następuje w wyniku pobudzenia nadnerczy przez przedzwojowe włókna układu sympatycznego. A i NA należą do grupy związków zwanej aminami sympatykomimetycznymi, ponieważ pobudzają receptory układu współczulnego. Ich fizjologiczna rola jest różna. NA bierze udział w ciągłej regulacji czynności narządów, głównie napięcia ścian naczyń krwionośnych zaś działanie A uzewnętrznia się w sytuacjach wymagających od organizmu nasilonej aktywności, jak wysiłek fizyczny, stres, reakcje agresywne Podstawowe typy receptorów adrenergicznych różniące się między sobą skutkiem pobudzenia: *    1 -          w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych; pobudzenie tych receptorów powoduje skurcz naczyń i wzrost ciśnienia, -          w śliniankach i ich pobudzenie powoduje zmniejszenie ilości śliny, która jest gęsta i zbita; -          w mięśniach gładkich macicy (skurcz macicy), -          w mięśniach gładkich ściany oskrzelików (skurcz oskrzelików  spadek objętości oddechowej i przepływu minutowego), -          w mięśniach zwieraczach przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego (skurcz), -          w mięśniówce gładkiej ściany tętniczki doprowadzającej nerki (skurcz zmniejszenie ilości moczu), -          w mięśniu rozwieraczu źrenicy (rozszerzenie - mydrasis); Siła działania leków na ten receptor układa się następująco: NA > A> oksymetazolina = ksylometazolina > nafazolina > fenylefryna Pominięto klasyfikacje podtypów receptora 1  2 w części presynaptycznej ma większe znacznie niż w postsynaptycznej; pobudzenie części presynaptycznej hamuje uwalnianie NA do przestrzeni synaptycznej, co powoduje spadek ciśnienia, szczególnie wtedy, gdy wyjściowe ciśnienia było podwyższone. Receptory 2 znajdujące się w ścianie naczyń krwionośnych reagują na A krążącą we krwi. Poza tym receptory te znajdują się na powierzchni komórek tucznych (degranulacja i wydzielenie mediatorów zapalenia) i trombocytów (agregacja).  1 głównie w sercu; pobudzenie powoduje intensyfikację pracy serca - częstość skurczów, siła skurczów, przewodnictwo i pobudliwość serca ulegają zwiększeniu, jednakże równocześnie wzrasta zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Te receptory znajdują się one także w aparacie przykłębuszkowym nerki (wzrost wydzielania reniny = pobudzenie układu RAA), tkance tłuszczowej, tylny płat przysadki (stymulacja uwalniania wazopresyny)  2 w mięśniach gładkich tętniczek znajdujących się w mięśniach szkieletowych, wieńcowych, płucnych, trzewnych, nerkowych i naczyniach żylnych, przewodu pokarmowego (p.p.), oraz mięśniach gładkich oskrzeli i macicy. Pobudzenie tych receptorów powoduje: -         rozkurcz naczyń krwionośnych i spadek ciśnienia rozkurczowego, -         rozkurcz oskrzeli (zwłaszcza jeśli są skurczone), -         hamowanie skurczów macicy, -         rozkurcz mięśni gładkich przewodzie pokarmowym -         drżenie włókienkowe mięśni szkieletowych -         wzrost stężenia glukozy.  3 między innym w tkance tłuszczowej, przewodzie pokarmowym i sercu. Pobudzenie tych receptorów powoduje wzrost termogenezy (sibutramina i nowe leki - agoniści receptora 3 w leczeniu otyłości) oraz są odpowiedzialne za "nieoczekiwany" inotropowo ujemny efekt działania katecholamin (odgrywają, jeszcze nie do końca sprecyzowaną, rolę w niewydolności mięśnia sercowego).[1] [1]Gauthier Ch. Tavernier G. Charpentier F. i wsp. Functional 3-Adrenoreceptor in Human Heart. J Clin Invest. 1996; 98(2):556-562. 2 Receptory narządowe Ach – rdzeń nadnerczy Pula płytka i głęboka mediatora Tachyfilaksja

Środki porażające przewodnictwo zwojowe Rzadko stosowane Wiele działań niepożądanych Działanie i na część przywspółczulną AUN – ten sam neuromediator TRIMETAFAN –przełomy nadciśnieniowe MEKAMYLAMINA – zmniejszenie napięcia mięśnia wypieracza pęcherza moczowego

ROLA WSPÓŁCZULNEGO AUN Układ walczący Reprezentacja w układzie krążenia Reprezentacja w mięśniówce trzewnej (gł. część przywspółczulna) Działanie metaboliczne

SYMPATYKOMIMETYKI (sympatykomimetyki pośrednie) Pobudzają czynność układu współczulnego w różnych mechanizmach – przez uwalnianie endogennych amin katecholowych, hamowanie ich wychwytu neuronalnego czy rozkładu enzymatycznego. SYMPATYKOLITYKI (sympatykolityki pośrednie) Hamują czynność układu współczulnego poprzez działanie pozareceptorowe na neurony noradrenergiczne; wpływają na część presynaptyczną – zaburzają syntezę,magazynowanie lub uwalnianie neurotransmittera ( REZERPINA) ADRENOMIMETYKI (sympatykomimetyki bezpośrednie) Pobudzają bezpośrednio receptory adrenergiczne  i  ADRENOLITYKI (sympatykolityki bezpośrednie) Blokują receptory adrenergiczne  i 

WPŁYW UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO NA NARZĄDY SERCE węzeł zatokowo - przedsionkowy β1 przyspieszenie rytmu przedsionki wzrost kurczliwości węzeł przedsionkowo - komorowy wzrost automatyzmu i przewodnictwa włókna przewodzące komory wzrost kurczliwości, przewodnictwa, pobudliwości M. GŁ. OSKRZELI β2 α1 ROZKURCZ SKURCZ M. Gł. MACICY M. ŹRENICY ROZKURCZ - MYDRIASIS pobudzenie receptorów adrenergicznych wywołuje efekty metaboliczne, bierzemy je pod uwagę przy stosowaniu leków adrenolitycznych. wątroba pobudzenie alfa1 = glukoneogeneza, beta 2 = glikogenoliza trzustka pobudzenie alfa = zmniejszenie wydzielania insuliny, beta2 = zwiększenie lipocyty pobudzenie a i b = lipoliza Podstawowe typy receptorów adrenergicznych różniące się między sobą skutkiem pobudzenia: *     1 -        w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych; pobudzenie tych receptorów powoduje skurcz naczyń i wzrost ciśnienia, -        w śliniankach i ich pobudzenie powoduje zmniejszenie ilości śliny, która jest gęsta i zbita; -        w mięśniach gładkich macicy (skurcz macicy), -        w mięśniach gładkich ściany oskrzelików (skurcz oskrzelików  spadek objętości oddechowej i przepływu minutowego), -        w mięśniach zwieraczach przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego (skurcz), -        w mięśniówce gładkiej ściany tętniczki doprowadzającej nerki (skurcz zmniejszenie ilości moczu), -        w mięśniu rozwieraczu źrenicy (rozszerzenie - mydrasis); Siła działania leków na ten receptor układa się następująco: NA > A> oksymetazolina = ksylometazolina > nafazolina > fenylefryna Pominięto klasyfikacje podtypów receptora 1.  1 głównie w sercu; pobudzenie powoduje intensyfikację pracy serca - częstość skurczów, siła skurczów, przewodnictwo i pobudliwość serca ulegają zwiększeniu, jednakże równocześnie wzrasta zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Te receptory znajdują się one także w aparacie przykłębuszkowym nerki (wzrost wydzielania reniny = pobudzenie układu RAA), tkance tłuszczowej, tylny płat przysadki (stymulacja uwalniania wazopresyny)  2 w mięśniach gładkich tętniczek znajdujących się w mięśniach szkieletowych, wieńcowych, płucnych, trzewnych, nerkowych i naczyniach żylnych, przewodu pokarmowego (p.p.), oraz mięśniach gładkich oskrzeli i macicy. Pobudzenie tych receptorów powoduje: -        rozkurcz naczyń krwionośnych i spadek ciśnienia rozkurczowego, -        rozkurcz oskrzeli (zwłaszcza jeśli są skurczone), -        hamowanie skurczów macicy, -        rozkurcz mięśni gładkich przewodzie pokarmowym -        drżenie włókienkowe mięśni szkieletowych -        wzrost stężenia glukozy.  3 między innym w tkance tłuszczowej, przewodzie pokarmowym i sercu. Pobudzenie tych receptorów powoduje wzrost termogenezy (sibutramina i nowe leki - agoniści receptora 3 w leczeniu otyłości) oraz są odpowiedzialne za "nieoczekiwany" inotropowo ujemny efekt działania katecholamin (odgrywają, jeszcze nie do końca sprecyzowaną, rolę w niewydolności mięśnia sercowego).[1] [1]Gauthier Ch. Tavernier G. Charpentier F. i wsp. Functional 3-Adrenoreceptor in Human Heart. J Clin Invest. 1996; 98(2):556-562.

TĘTNICE WPŁYW UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO NA NARZĄDY wieńcowe α2 zwężenie β2 rozszerzenie skórne α1 mięśniowe α1,2 mózgowe trzewne, nerkowe w narządach miednicy mniejszej transmisja sygnału mediator – adrenalina, enzym rozkładajacy COMT o niewielkim znaczeniu, istotny wychwyt zwrotny. MAO rozkłada wewnątrz synapsy niezmagazynowane aminy. Pula mediatora płytka do bieżącej działalności i głęboka niedostępna na bieżąco. receptory alfa1, beta 1i2 są postsynaptyczne, a receptor alfa 2 jest presynaptyczny sympatykomimetyki pobudzają układ współczulny – wszystkie receptory adrenergiczne. Efekt zależy od rodzaju receptora i od jego lokalizacji narządowej. sympatykolityki to antagoniści receptorów adrenergicznych.

RECEPTORY 1 -        w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych; pobudzenie tych receptorów powoduje skurcz naczyń i wzrost RR, -        w śliniankach; pobudzenie ich powoduje zmniejszenie ilości śliny, która jest gęsta i zbita; -        w mięśniach gładkich macicy (skurcz macicy), -        w mięśniach gładkich ściany oskrzelików (skurcz oskrzelików  spadek objętości oddechowej i przepływu minutowego), -        w mięśniach zwieraczach przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego (skurcz), -        w mięśniówce gładkiej ściany tętniczki doprowadzającej nerki (skurcz zmniejszenie ilości moczu), -        w mięśniu rozwieraczu źrenicy (rozszerzenie - mydrasis); A >NA > oksymetazolina = ksylometazolina >nafazolina >fenylefryna

RECEPTORY 2 Znajdują się w części presynaptycznej neuronu Pobudzenie ich powoduje zahamowanie uwolnienia NA do szczeliny synaptycznej – efekt przeciwny do stosowania agonistów r. 1 Receptory postsynaptyczne – jak 2 W ścianie naczyń (A) Powierzchnia komórek tucznych – degranulacja Trombocyty - agregacja

RECEPTORY 1 Zlokalizowane głównie w sercu; Pobudzenie powoduje intensyfikację pracy serca – częstość skurczów, siła skurczów, przewodnictwo i pobudliwość serca ulegają zwiększeniu, jednakże równocześnie wzrasta zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Te receptory znajdują się także w : m. gładkich p. pok = rozkurcz aparacie przykłębuszkowym nerki (wzrost wydzielania reniny = pobudzenie układu RAA), tkance tłuszczowej, tylnym płacie przysadki (stymulacja uwalniania wazopresyny)

RECEPTORY 2 w mięśniach gładkich tętniczek znajdujących się w mięśniach szkieletowych, wieńcowych, płucnych, trzewnych, nerkowych i naczyniach żylnych, w mięśniach gładkich przewodu pokarmowego w mięśniach gładkich oskrzeli i macicy. Pobudzenie tych receptorów powoduje: -         rozkurcz naczyń krwionośnych i spadek ciśnienia rozkurczowego, -         rozkurcz oskrzeli (zwłaszcza jeśli są skurczone), -         hamowanie skurczów macicy, -         rozkurcz mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym -         drżenie włókienkowe mięśni szkieletowych - mydriasis -         wzrost stężenia glukozy i kwasów tłuszczowych

RECEPTORY 3 3 między innym w tkance tłuszczowej, przewodzie pokarmowym i sercu. Pobudzenie tych receptorów powoduje wzrost termogenezy (sibutramina i nowe leki - agoniści receptora 3 w leczeniu otyłości) 3 między innym w tkance tłuszczowej, przewodzie pokarmowym i sercu. Pobudzenie tych receptorów powoduje wzrost termogenezy (sibutramina i nowe leki - agoniści receptora 3 w leczeniu otyłości) oraz są odpowiedzialne za "nieoczekiwany" inotropowo ujemny efekt działania katecholamin (odgrywają, jeszcze nie do końca sprecyzowaną, rolę w niewydolności mięśnia sercowego).[1] Sibutramina MERIDIA sibutramine anorexigenicum A08AA Działanie: Lek działający poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny, serotoniny i dopaminy. Nasila poposiłkowe uczucie sytości oraz zwiększa wydatek energetyczny, prawdopodobnie zwiększając termogenezę, co łącznie prowadzi do zmniejszenia masy ciała. W przeważającym stopniu lek wywiera efekt poprzez swoje metabolity. Sibutramina oraz jej metabolity nie wykazują działania cholinolitycznego, przeciwhistaminowego; charakteryzuje się małym powinowactwem do receptorów serotoninowych, adrenergicznych, dopaminowych, benzodiazepinowych i do kwasu glutaminowego. Nie hamuje MAO. Podana p.o. wchłania się szybko, równoczesne spożywanie posiłku zwalnia wchłanianie. Podlega efektowi „pierwszego przejścia” przez wątrobę, jest metabolizowana w obecności izoenzymu cytochromu P-450 (3A4) do czynnych farmakologicznie metabolitów (demetylowe pochodne M-1 i M-2), które są inaktywowane w wyniku hydroksylacji i koniugacji do nieaktywnych M-5 i M-6. tmax sibutraminy wynosi 1,2 h, tmax czynnych metabolitów – 3 h. Z białkami surowicy sibutramina wiąże się w 97%, metabolity M-1 i M-2 w 94%. Stężenie stacjonarne metabolitów jest osiągane w ciągu 4 dni stosowania leku i jest w przybliżeniu 2 razy większe niż po podaniu pojedynczej dawki. t1/2 metabolitów wynosi odpowiednio 14 i 16 h i nie ulega zmianie podczas dłuższego stosowania. Lek jest wydalany w głównie z moczem w postaci nieczynnych metabolitów. Wskazania: Leczenie chorych otyłych (BMI >=30 kg/m2). Leczenie pacjentów z nadwagą (BMI >=27 kg/m2), u których istnieją związane z nią czynniki ryzyka: cukrzyca typu 2 lub dyslipidemia. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, otyłość spowodowana niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością kory nadnerczy, istotne zaburzenia łaknienia (anorexia nervosa, bulimia), psychozy, zespół Gillesa de la Tourette'a, stosowanie jednoczesne lub w czasie krótszym niż 2 tyg. inhibitorów MAO, a także innych leków działających na OUN, stosowanych w leczeniu psychoz (leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki), zaburzeń snu (tryptofan) lub w celu zmniejszenia masy ciała, choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, zawał serca, zaburzenia rytmu (tachykardia), choroby naczyń mózgu (udar lub przemijające niedokrwienie mózgu) w wywiadzie, niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze, nadczynność tarczycy, ciężka niewydolność wątroby, nerek, łagodny rozrost gruczołu krokowego z zaleganiem moczu, guz chromochłonny, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, nadużywanie narkotyków, leków lub alkoholu w wywiadzie. Nie stosować u dzieci i młodzieży do 18. rż. i osób po 65. rż. Interakcje: Ostrożnie stosować z lekami hamującymi metabolizm sibutraminy (ketokonazol, erytromycyna, troleandomycyna, cyklosporyna), ponieważ mogą spowodować znaczące zwiększenie stężenia sibutraminy i jej metabolitów w surowicy oraz nasilić występowanie działań niepożądanych. Metabolizm sibutraminy przyspieszają ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon. Stosowana jednocześnie z lekami o działaniu serotoninergicznym może spowodować wystąpienie „zespołu serotoninowego”. Zastosowanie leku w przypadku przyjmowania inhibitorów MAO wymaga 2-tygodniowej przerwy po odstawieniu inhibitora MAO, podobnie w przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem MAO. Istnieją doniesienia o wystąpieniu objawów „zespołu serotoninowego” w przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciwmigrenowego (sumatryptan), pochodnych opioidów, soli litu, tryptofanu. Ostrożnie stosować u chorych, którzy są leczeni preparatami zawierającymi efedrynę, pseudoefedrynę lub fenylopropanoloaminę, ze względu na możliwość zwiększenia częstostliwości rytmu serca lub podwyższenia ciśnienia tętniczego. Nie wpływa na skuteczność działania środków antykoncepcyjnych, nie stwierdzono interakcji z alkoholem. Działania niepożądane: Do często występujących działań niepożądanych (u ponad 10% pacjentów) należą: utrata apetytu, zaparcia, suchość w ustach, bezsenność. Rzadziej objawy ze strony układu krążenia: tachykardia, kołatanie serca, wzrost ciśnienia tętniczego, uderzenia gorąca; ze strony układu pokarmowego: nudności, nasilenie dolegliwości związanych z żylakami odbytu, ze strony OUN: zawroty i bóle głowy, parestezje, uczucie strachu, poza tym potliwość, zaburzenia smaku. Do bardzo rzadkich istotnych klinicznie działań niepożądanych (poniżej 1%) należą: ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, mezangialno-kapilarne kłębuszkowe zapalenie nerek, plamica Schönleina i Henocha, drgawki, małopłytkowość, odwracalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie stosować w ciąży i okresie karmienia piersią. Dawkowanie: P.o. początkowo 10 mg raz na dobę niezależnie od posiłku. Jeśli pacjent źle toleruje tę dawkę, można ją zmniejszyć do 5 mg/d. Jeśli pacjent dobrze toleruje dawkę 10 mg/d, a redukcja masy ciała jest niewystarczająca (przynajmniej 2 kg w ciągu 4 tyg.), można zwiększyć dawkę do 15 mg/d. Jeżeli ta dawka nie spowoduje odpowiedniej redukcji masy ciała (2 kg) w ciągu kolejnych 4 tyg., lek należy odstawić. Nie zaleca się dawki powyżej 15 mg/d. Uwagi: Podczas przyjmowania leku należy stosować dietę o małej liczbie kalorii. U chorych na nadciśnienie tętnicze wymagane jest monitorowanie ciśnienia krwi. Należy uprzedzić pacjentów o możliwości upośledzenia zdolności do obsługi pojazdów i urządzeń mechanicznych.

SPOSOBY POBUDZENIA UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO fizjologiczne Bezpośrednie podanie agonisty adrenomimetyku naturalnego mediatora Szybko rozkładany Działa na wszystkie typy receptorów Substancji działajacej w spodób podobny do mediatora Pobudza określony typ receptora Działa dłużej niż naturalny mediator Nie przechodzi do OUN Pośrednie Związki bez powinowactwa do receptora adrenergicznego Np. EFEDRYNA Uwalnia aminy z puli płytkiej Tachyfilaksja Zahamowanie wychwytu zwrotnego Kokaina Trójpierścieniowe antydepresanty Nie wykorzystywany sposób ze względu na silne pobudzenie układu współczulnego i liczne działania niepożądane Zahamowanie MAO MAO- A MAO- B Leki antydepresyjne Ch. Parkinsona Zahamowanie COMT Tachyfilaksja (duże dawki, długi czas podawania, krótkie odstępy) Musi minąć pewien czaszanim uzupełni się z powrotem pulę płytką z głębokiej Sposoby na tachyfilaksję Odstawić lek na jakiś czas Podać katecholaminy

AMINY KATECHOLOWE biosynteza Tyr – DOPA –DA – NA – A Magazynowanie – pula płytka i głęboka Eliminacja - wychwyt zwrotny - rozkład przez MAO – A (NA, 5-HT) i MAO –B (DA) - rozkład przez COMT (NA)

ADRENOMIMETYKI I. Nieselektywne adrenomimetyki do stosowania ogólnego (Agoniści receptora α i β ) Naturalne katecholaminy –A, NA, DA Dobutamina Fenylefryna Midodryna Etylefryna Sympatykomimetyki (pośredni agoniści receptora α i β ) Efedryna Pseudoefedryna

Agoniści receptora α i β - profil wpływu na receptory α1 β1 β2 D Adrenalina +++ Duże dawki ++ Wzrost obj. min. Spadek oporu naczyniowego- małe dawki Wzrost oporu – duże dawki (A – silniejszy skurcz n. trzewnych i nerkowych niż NA i DA) Noradrenalina Duży wzrost oporu naczyniowego Wzrost objętości minutowej Może wystąpić odruchowa bradykardia Dopamina 0.5 – 2 mcg/kg/min + spadek oporu naczyniowego 5.0 – 10.0 wzrost obj. min. 10.0 – 20.0 wzrost oporu naczyniowego DA słabiej kurczy naczynia niż NA Dobutamina 0/+ Spadek oporu naczyniowego SYMPATYKOMIMETYKI NA, A i DA należą do tzw. amin bezpośrednich (adrenomimetyki) - działających bezpośrednio pobudzająco na receptor adrenergiczny. Istnieją poza tym tzw. aminy pośrednie (sympatykomimetyki) - związki, które działają na receptor adrenergiczny słabo lub w ogóle nie działają, powodują natomiast nasilenie uwalniania substancji przekaźnikowej do synapsy, zastępując zmagazynowane przekaźniki w zakończeniach nerwowych albo blokują enzym rozkładający NA - MAO (np.efedryna, pseudoefedryna, amfetamina, tyramina) lub hamują wychwyt zwrotny katecholamin z przestrzeni synaptycznej (kokaina, TLPD).   Do leków POBUDZAJĄCYCH UKŁAD WSPÓŁCZULNY zalicza się naturalne katecholaminy – dopaminę, noradrenalinę i adrenalinę oraz związki naturalne i syntetyczne o podobnym do nich działaniu. Można je podzielić na pobudzające zarówno receptory α i β oraz pobudzające mniej lub bardziej selektywnie receptory α lub β . Wśród agonistów α są działające na oba typy receptorów lub wybiórczo lub też silniej na jeden. Leki pobudzające receptory α1 stosuje się w celu podniesienia RR i miejscowo do zwężenia naczyń krwionośnych. Pobudzanie α2 powoduje zmniejszenie napięcia układu współczulnego = efekt hipotensyjny Epinephrine epinephrine antiasthmaticum, sympathicomimeticum B02BC, C01CA, R03AA, S01EA Działanie: Amina sympatykomimetyczna, którą można otrzymać syntetycznie. Wykazuje działanie sympatykomimetyczne zależne od bezpośredniego lub pośredniego pobudzenia receptorów a1, a2, b1, b2 lub dopaminergicznych. Podobnie jak wszystkie aminy katecholowe, działa poprzez stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, dzięki czemu następuje przemiana ATP do cAMP i zwiększenie jego stężenia wewnątrzkomórkowego. Działanie epinefryny zależy od dawki. Niewielkie dawki i.v. (1–2 mg/min) pobudzają przede wszystkim receptory b2, co powoduje rozkurcz oskrzeli, skurcz naczyń tętniczych i żylnych skóry oraz błon śluzowych, a także rozszerzenie tętniczek w mięśniach szkieletowych i narządach miąższowych. Prowadzi to do niewielkiego zmniejszenia oporu obwodowego, zwiększenia powrotu żylnego i pojemności minutowej serca oraz wzrostu skurczowego i obniżenia rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Dawki większe (4 mg/min) pobudzają receptory b1 w m. sercowym; zwiększa siłę skurczu m. sercowego, pojemność minutową serca oraz, na skutek skrócenia fazy 4 depolaryzacji, zwiększa częstotliwość rytmu serca (zwiększa to ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca). Dalsze zwiększenie dawek epinefryny powoduje uogólniony skurcz wszystkich naczyń krwionośnych, wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego oraz zmniejszenie pojemności minutowej serca. Epinefryna zmniejsza przepływ nerkowy, nie ma natomiast wyraźnego wpływu na przepływ mózgowy. Wpływa na czynność skurczową macicy, gdzie znajdują się zarówno receptory a (warunkujące skurcz), jak i b (warunkujące rozkurcz). Działanie zależy od stanu hormonalnego organizmu lub ciąży. W I fazie cyklu miesiączkowego lub w I połowie ciąży wywołuje skurcze, natomiast w II fazie cyklu lub w II połowie ciąży i w czasie porodu działa rozkurczająco. Wpływ na metabolizm: poprzez receptory b1 przyspiesza glikogenolizę i uwalnianie kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej, a poprzez receptory a2 – zmniejsza wydzielanie insuliny. W rezultacie dochodzi do zwiększenia stężenia glukozy, triglicerydów, fosfolipidów, LDL, mleczanów we krwi. Równowaga elektrolitowa – poprzez wpływ na receptory b2 dochodzi do aktywacji pompy sodowo-potasowej w mięśniach szkieletowych, co sprzyja wnikaniu jonów potasowych do komórki i prowadzi do hipokaliemii. Jednocześnie, wpływając na wątrobę, powoduje uwalnianie potasu oraz zwiększenie jego stężenia we krwi. Epinefryna powoduje rozszerzenie źrenic, wytrzeszcz gałek ocznych, zmniejszenie napięcia mięśni gładkich przewodu pokarmowego. Pobudzenie receptorów b wpływa na rozluźnienie mięśnia wypieracza pęcherza moczowego, a pobudzenie receptorów a powoduje skurcz mięśni trójkąta pęcherza i zwieraczy. W obrazie krwi stwierdza się leukocytozę z eozynopenią. Epinefryna jest niemal natychmiast rozkładana w przewodzie pokarmowym, dlatego powinna być podawana pozajelitowo: s.c. (wchłania się powoli z uwagi na miejscowy skurcz naczyń) lub i.v. (działa natychmiast po podaniu). Może także być stosowana dotchawiczo lub dosercowo. Z uwagi na słabą rozpuszczalność w tłuszczach tylko niewielka ilość epinefryny przenika do OUN, co daje słabe objawy korowe. Kolejne dawki epinefryny nie wywołują tachyfilaksji (jak to ma miejsce w przypadku innych syntetycznych katecholamin działających pośrednio). Epinefryna jest szybko rozkładana przez MAO w neuronach adrenergicznych, a poza nimi przez metylotransferazę katecholową (COMT). Nieczynne metabolity oraz śladowe ilości niezmienionej epinefryny wydalane są z moczem. Najważniejszym metabolitem jest kwas 4-hydroksy-3-metoksy-migdałowy. Wskazania: Stany zagrożenia życia: reanimacja krążeniowo-oddechowa w przypadku zatrzymania krążenia spowodowanego asystolią, wstrząs anafilaktyczny, napad astmy oskrzelowej i inne nasilone reakcje alergiczne. W sytuacjach, gdy stosowanie innych leków inotropowych dodatnich nie przynosi oczekiwanego efektu, np. bezpośrednio po operacjach kardiochirurgicznych. Jako dodatek do środków znieczulających miejscowo w celu opóźnienia wchłaniania leku w miejscu podania. Przeciwwskazania: Guz chromochłonny, przełom nadciśnieniowy. Wstrząs hipowolemiczny, jaskra z zamykającym się kątem przesączania (rozszerzenie źrenicy może wywołać ostry atak jaskry), choroba Parkinsona, łagodny rozrost gruczołu krokowego, poród. Względne przeciwwskazanie stanowią komorowe zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze i choroba niedokrwienna serca. Nie stosuje się w znieczuleniu przewodowym anatomicznie końcowych części ciała: uszy, nos, prącie, palce. Interakcje: Epinefryna może osłabiać działanie hypoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych. Równoczesne stosowanie halotanu lub cyklopropanu może spowodować zaburzenia rytmu serca. Zwiększonej tendencji do występowanie zaburzeń rytmu może sprzyjać stosowanie preparatów naparstnicy. Działanie sympatykomimetyczne epinefryny mogą nasilać inhibitory MAO, trój- i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne, guanetydyna, rezerpina, lewotyroksyna, niektóre leki przeciwhistaminowe – w szczególności chlorfenamina, tripelenamina i difenhydramina. Równoczesne podawanie blokerów receptorów a może prowadzić do paradoksalnego efektu (obniżenie ciśnienia tętniczego). b-blokery nasilają zdolność epinefryny do podnoszenia ciśnienia tętniczego krwi. Równoczesne zastosowanie miejscowych środków znieczulających może wywołać efekt paradoksalny. Działania niepożądane: Objawy pobudzenia układu współczulnego: tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatania, dławica piersiowa, nadciśnienie tętnicze, niepokój, drażliwość, bezsenność, bóle i zawroty głowy, bladość powłok, drżenia, osłabienie. Objawy te występują częściej i w większym nasileniu u chorych z nadciśnieniem tętniczym, nadczynnością tarczycy, chorobą niedokrwienną serca. Do innych objawów należą zaburzenia oddawania moczu, duszność, zaburzenia metabolizmu glukozy, pocenie, ślinienie. U chorych niedotlenionych, przy retencji CO2 i podczas znieczulania wziewnymi środkami znieczulającymi istnieje zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca, częstoskurczu komorowego lub migotania komór. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Epinefryna przenika do mleka kobiecego i nie powinna być stosowana u kobiet karmiących piersią. Dawkowanie: Dorośli. Resuscytacja w mechanizmie asystolii i.v. 0,5–1 mg co 5 min lub dotchawiczo (po zaintubowaniu chorego) 1 mg po rozcieńczeniu do obj. 10 ml. Równolegle należy prowadzić zewnętrzny masaż serca. W niewydolności serca, ma działanie inotropowododatnie, i.v.: początkowo 2–8 mg w bolusie, a następnie we wlewie ciągłym z szybkością 1–20 mg/min. We wstrząsie anafilaktycznym: 0,5–1 mg, a następnie podać lek przeciwhistaminowy. W postaci autostrzykawki i.m. do mięśni uda podawana jest automatycznie jednorazowa dawka 0,23–0,37 mg epinefryny. Dzieci: s.c. lub i.m. Do 3. mż. 0,05–0,1 mg jednorazowo, 4. mż.–14. rż. 0,2–0,3 mg, 15.-18. rż. 0,4 mg. W ciężkich reakcjach anafilaktycznych iniekcje podskórne i domięśniowe można powtarzać 3 razy co 5–20 min. Reanimacja w mechanizmie asystolii i.v. lub dotchawiczo 10 mg/kg mc. Uwagi: Zmiana zabarwienia zawartości ampułki wskazuje, że lek nie nadaje się do użycia.  Dopamina dopamine cardiostimulans, hypertonicum, sympathicomimeticum C01CA Działanie: Syntetyczny odpowiednik naturalnej aminy katecholowej, prekursora norepinefryny. Działa zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym: pobudza presynaptyczne i postsynaptyczne receptory dopaminergiczne (DA1, DA2) oraz receptory adrenergiczne a1 i b1. Dopamina, podobnie jak epinefryna i norepinefryna, działa poprzez aktywację cyklazy adenylowej i zwiększenie stężenia cAMP w komórce. Efekt leczniczy dopaminy zależy od zastosowanej dawki. W małych dawkach, 0,5–3 mg/kg mc./min, dopamina rozszerza naczynia nerkowe i trzewne. Zwiększa przepływ nerkowy i przesączanie kłębuszkowe (GFR), a także wydalanie moczu i utratę sodu. Stosowanie małych dawek dopaminy pozostaje niemal bez wpływu na serce. W zakresie dawek średnich: 5–10 mg/kg mc./min, dopamina stymuluje zarówno receptory a-adrenergiczne, jak i b1 w sercu: zwiększa kurczliwość m. sercowego, objętość wyrzutową i pojemność minutową serca, przyspiesza czynność serca. Powoduje wzrost ciśnienia tętniczego, zwłaszcza skurczowego – zwiększa amplitudę ciśnienia, poprawia przepływ wieńcowy. W dawkach większych niż 10 mg/kg mc./min zaczyna przeważać działanie obkurczające naczynia krwionośne (pobudzenie receptorów a1 i uwalnianie norepinefryny z zakończeń nerwowych). Dochodzi do podwyższenia skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ośrodkowego ciśnienia żylnego, ciśnienia w tętnicy płucnej oraz zmniejszenia przepływu nerkowego. Także pojemność minutowa serca może ulec znacznemu zmniejszeniu. W takich dawkach działanie dopaminy jest zbliżone do działania norepinefryny, z tym że dochodzi do znacznego przyspieszenia czynności serca i wzrostu ryzyka wystąpienia groźnych zaburzeń rytmu (częstoskurczu nadkomorowego lub komorowego). Działanie dopaminy zaczyna się 5 min po rozpoczęciu wlewu i.v. i utrzymuje się przez 10 min po jego zakończeniu. t1/2 wynosi 2 min. Dopamina metabolizowana jest przez MAO (monoaminooksydaza) i COMT (metylotransferaza katecholowa) do nieczynnych metabolitów wydalanych z moczem. Dopaminę należy podawać za pomocą pompy we wlewie ciągłym, kontrolując ciśnienie, EKG i monitorując diurezę. Wskazania: Zwiększenie przepływu nerkowego i przesączania kłębuszkowego u chorych z oligurią (po wyrównaniu hipowolemii). Odpowiednio wczesne zastosowanie dopaminy u chorych z niedociśnieniem i skąpomoczem może zapobiec wystąpieniu ostrej niewydolności nerek. W dawkach większych niż 5 mg/kg mc./min stosowana jest jako lek inotropowy (zwłaszcza u pacjentów z niskim ciśnieniem tętniczym) we wstrząsie septycznym, kardiogennym, pourazowym, po operacjach kardiochirurgicznych, w dekompensacji przewlekłej niewydolności serca. Przeciwwskazania: Guz chromochłonny. Zwężenie drogi odpływu z lewej komory. Zaburzenia rytmu z szybką czynnością serca: napadowy częstoskurcz, liczne skurcze dodatkowe, migotanie komór. Łagodny rozrost gruczołu krokowego, choroby naczyń obwodowych (choroba Raynauda, angiopatia cukrzycowa). Nadwrażliwość na składniki preparatu, a zwłaszcza na wodorosiarczan sodu. Interakcje: Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nasilają działanie dopaminy. Nie podawać razem z furazolidonem, cymetydyną, metoklopramidem i alkaloidami sporyszu. Nasila arytmogenne działanie wziewnych środków znieczulenia ogólnego. Dopaminy nie należy rozpuszczać w roztworach zasadowych. Działania niepożądane: Objawy pobudzenia układu współczulnego: kołatania serca, bóle wieńcowe, zaburzenia rytmu serca (przedwczesne pobudzenia komorowe, skurcze dodatkowe), niepokój, drżenia. Zawroty i bóle głowy, nudności, wymioty, bladość powłok, nadciśnienie tętnicze, potliwość. Niedokrwienie obwodowe może być przyczyną np. zgorzeli stopy. Po przedostaniu się leku poza żyłę dochodzi do martwicy skóry. Duże dawki mogą powodować zastój w krążeniu małym na skutek wzrostu oporu obwodowego. Reakcje alergiczne ze wstrząsem anafilaktycznym włącznie, spowodowane są zwykle nadwrażliwością na wodorosiarczyn sodu i częściej występują u chorych na astmę oskrzelową. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Należy zachować ostrożność w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Preparat przeznaczony wyłącznie do podawania i.v., po uprzednim rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub 0,9% roztworze NaCl. Trwałość roztworu wynosi 24 h. Podawać do dużych naczyń żylnych lub żyły centralnej, w ciągłym wlewie za pomocą pompy infuzyjnej, stale kontrolując EKG i tętno. Stany wstrząsowe: dzieci i młodzież do 18. rż. dawka początkowa 2–5 mg/kg mc./min; dawkę można stopniowo zwiększać do 10 mg/kg mc./min. Dorośli: dawka początkowa 1–5 mg/kg mc./min; dawkę można stopniowo zwiększać do osiągnięcia dawki optymalnej, przy której osiąga się wzrost ciśnienia tętniczego i pojawienie się diurezy. Zastoinowa niewydolność serca: dorośli: dawka początkowa 0,5–1 mg/kg mc./min, optymalna dawka – 1–3 mg/kg mc./min; w razie potrzeby dawkę można zwiększyć do maksymalnej 5 mg/kg mc./min. Ostra niewydolność nerek: dzieci i dorośli: dawka początkowa 1–5 mg/kg mc./min, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnej 5 mg/kg mc./min. Znaczne niedociśnienie tętnicze: wcześniaki i noworodki: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/kg mc./min (dawki mniejsze wywierają krótkotrwały efekt); do 17. rż.: dawka początkowa 2–3 mg/kg mc./min; w razie potrzeby można zwiększyć do 20 mg/kg mc./min; dorośli: dawka początkowa 2–10 mg/kg mc./min; w razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać do 25 mg/kg mc./min, wyjatkowo do dawki maksymalnej 50 mg/kg mc./min. Uwagi: W czasie leczenia monitorować ciśnienie tętnicze i diurezę. W razie przedostania się leku poza naczynia natychmiast ostrzyknąć okolicę 10–15 ml 0,9% roztworu NaCl z rozpuszczonym w nim a-adrenolitykiem (fentolamina). Norepinefryna norepinephrine hypertonicum C01CA Działanie: Noradrenalina – amina sympatykomimetyczna powstająca w warunkach fizjologicznych w pozazwojowych neuronach adrenergicznych i komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy, otrzymywana syntetycznie nosi nazwę norepinefryna. Aktywuje głównie receptory a1, co powoduje skurcz naczyń tętniczych i żylnych, wzrost obciążenia następczego, podniesienie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego oraz zmniejszenie pojemności minutowej serca. W znacznie mniejszym stopniu pobudza receptory b1 w m. sercowym, czego następstwem jest zwiększenie częstotliwości rytmu serca oraz wzrost siły skurczowej m. sercowego. Ponieważ na drodze odruchowej pobudzany jest również nerw błędny, dlatego w efekcie następuje zmniejszenie częstotliwości rytmu serca, a objętość skurczowa i pojemność minutowa serca zmniejszają się tylko nieznacznie. Uogólniony skurcz naczyń krwionośnych zwiększa opory przepływu, co prowadzi do zmniejszenia ukrwienia nerek, wątroby i mięśni szkieletowych. Nie zmniejsza przepływu wieńcowego. Pobudza receptory a w mięśniu macicy, powodując zawsze działanie skurczowe. Stymulacja receptorów a w trzustce powoduje zmniejszenie wydzielania insuliny. Norepinefryna nie powinna być podawana p.o. (jest bardzo szybko unieczynniana w przewodzie pokarmowym) ani s.c. (powoduje martwicę tkanek). t1/2 po podaniu i.v. wynosi 1–2 min. Jest metabolizowana przez MAO i COMT, a następnie wydalana z moczem w postaci nieczynnych metabolitów. Wskazania: Ostra obwodowa niewydolność krążenia, wstrząs anafilaktyczny, septyczny, pourazowy (po wyrównaniu hipowolemii). Reakcje anafilaktyczne polekowe i poprzetoczeniowe. Dodawana jest do środków znieczulenia miejscowego w celu opóźnienia wchłaniania leku w miejscu podania. Przeciwwskazania: Wstrząs hipowolemiczny, choroby zakrzepowe, stosowanie anestetyków wziewnych, ciężkie niedotlenienie lub hiperkapnia (może wywołać ciężkie zaburzenia rytmu serca). Nie stosować w czasie porodu. Interakcje: Nasila arytmogenne działanie wziewnych środków znieczulenia ogólnego (np. halotanu). Przeciwdepresyjne leki trójpierścieniowe powodują silniejsze działanie norepinefryny na OUN. Działania niepożądane: Objawy pobudzenia układu współczulnego: niepokój, drażliwość, bezsenność, drżenia, osłabienie, bóle i zawroty głowy, bladość powłok, nadciśnienie tętnicze, potliwość, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatania, bóle zamostkowe. Zaburza koordynację czynności skurczowej macicy w czasie porodu. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie stosować w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Indywidualnie, w zależności od stanu chorego. Dorośli zwykle 4–8 mg/min, najczęściej 2–10 mg/min; dzieci 0,05–0,1 mg/kg mc./min w ciągłym wlewie i.v. Uwagi: Podawać wyłącznie i.v., przez żyłę centralną za pomocą pompy infuzyjnej, kontrolując ciśnienie i EKG. Etylefryna etilefrine hypertonicum, sympathicomimeticum C01CA Działanie: Działająca sympatykomimetycznie (na receptory a1, b1 i b2) pochodna fenylefryny. Zwiększa obniżone ciśnienie tętnicze krwi, zwiększa amplitudę ciśnienia, zwiększa siłę skurczu i frakcję wyrzutową serca, powodując zwiększenie pojemności minutowej oraz poprawia napięcie ścian naczyń żylnych. Podawana p.o. osiąga maksymalne stężenie we krwi po 30 min. Metabolizowana w wątrobie. t1/2 wynosi 2 h, działanie utrzymuje się przez 3–4 h. Jest wydalana z moczem w postaci nieczynnych metabolitów. Nie wywołuje zjawiska tachyfilaksji. Wskazania: Niedociśnienie samoistne lub ortostatyczne. Niedociśnienie po zabiegach chirurgicznych (dumping syndrom) i porodach, w przebiegu chorób zakaźnych i w okresie zdrowienia, a także u dzieci w wieku szkolnym, u których występują omdlenia ortostatyczne. Niektóre postaci naczynioruchowych bólów głowy oraz nadwrażliwość na zmiany pogody. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek, ciężka nadczynność tarczycy, guz chromochłonny, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, łagodny rozrost gruczołu krokowego z zastojem moczu, nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia przerostowa, choroba wieńcowa. Stosując u chorych z ciężkimi uszkodzeniami organicznymi m. sercowego i naczyń oraz w zaburzeniach rytmu, należy zachować dużą ostrożność. Interakcje: Równoczesne podawanie guanetydyny, leków sympatykomimetycznych, mineralokortykosteroidów, przeciwhistaminowych i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych nasila działanie etylefryny. Nie stosować w połączeniu z inhibitorami MAO. Halogenowe środki znieczulające (np. halotan) oraz cyklopropan zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Działania niepożądane: Kołatania serca, niepokój, drżenia rąk, bezsenność, ból głowy, nadmierny wzrost ciśnienia tętniczego, nudności, pocenie się. Rzadko obserwuje się zaburzenia rytmu serca i objawy dławicy piersiowej. W razie wystąpienia wymienionych objawów należy zmniejszyć dawkę leku. Ciąża i laktacja: Nie należy stosować w I trymestrze ciąży i w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Podawać przed posiłkami, popijać niewielką ilością płynu. Dorośli i dzieci po 6. rż. p.o. 1–2 tabl. 3 razy na dobę lub 10–20 kropli 3 razy na dobę. Dzieci 2.–6. rż. 1/2–1 tabl. 3 razy na dobę lub 5–10 kropli 3 razy na dobę. Dzieci do 2. rż. 2–5 kropli 3 razy na dobę. Midodryna gutron midodrine hypertonicum C01CA Działanie: Długotrwale działający lek sympatykomimetyczny, pobudzający wybiórczo obwodowe receptory a-adrenergiczne. Zwiększa napięcie błony mięśniowej naczyń krwionośnych, powoduje zwiększenie oporu obwodowego; pobudza także przepływ krwi i zapobiega zastojowi w układzie żylnym. Nie wpływa bezpośrednio na pracę m. sercowego i nie pobudza OUN. Działa na receptory a-adrenergiczne znajdujące się w szyi pęcherza moczowego, powoduje zamknięcie odpływu i zatrzymanie moczu w pęcherzu. Wskazania: Zaburzenia krążenia szczególnie o charakterze ortostatycznym, niedociśnienie tętnicze samoistne lub objawowe: w czasie leczenia środkami psychotropowymi lub przeciwnadciśnieniowymi, w okresie rekonwalescencji, a także w niektórych chorobach organicznych mózgu. Dystonia neurowegetatywna, manifestująca się wrażliwością na zmiany warunków atmosferycznych, znużeniem, bólami i zawrotami głowy, dusznością, zaburzeniami koncentracji, ziewaniem i omdleniami. Midodryna ma zastosowanie w leczeniu niektórych przypadków nietrzymania moczu. Przeciwwskazania: Nadciśnienie tętnicze, guz chromochłonny, nadczynność tarczycy, jaskra z zamykającym się kątem, ostre zapalenie nerek, łagodny rozrost gruczołu krokowego z zaburzeniami w oddawaniu moczu. Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca i choroby naczyń stanowią względne przeciwwskazanie do podawania midodryny. Interakcje: Brak danych. Działania niepożądane: Uczucie zimna, "gęsia skórka", parcie na mocz i częstomocz. Czasami występuje bradykardia ustępująca po podaniu atropiny. Ciąża i laktacja: Brak danych. Dawkowanie: Dawkowanie ustala się indywidualnie w zależności od reakcji chorego. P.o. rozpoczyna się najczęściej od 1,25 mg 1–2 razy na dobę, jeśli nie ma efektu, zwiększa się dawkę do 2,5 mg 3 razy na dobę. U chorych leczonych preparatami psychotropowymi podaje się do 2,5 mg 3 razy na dobę; i.m. 5–10 mg/d; i.v. w razie nasilonych zaburzeń ortostatycznych zaleca się rozpoczęcie kuracji od 5 mg 1–2 razy na dobę bezpośrednio lub we wlewie. Można prowadzić również leczenie skojarzone: wlew i.v. 5 mg/d i p.o. 5–7,5 mg w równych dawkach w ciągu dnia. Uwagi: Podczas leczenia chorzy nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać urządzeń mechanicznych. W przypadku długiego stosowania należy kontrolować czynność nerek. Dobutamina dobutamine cardiostimulans, sympathicomimeticum C01CA Działanie: Syntetyczna amina katecholowa, pochodna dopaminy, działająca bezpośrednio na receptory b1 w m. sercowym. Poprawia kurczliwość m. sercowego, zwiększa rzut serca i indeks sercowy, nieznacznie przyspiesza czynność serca oraz w niewielkim stopniu zmniejsza obciążenie wstępne i następcze. Powoduje zwiększenie pojemności minutowej serca, zwiększa przepływ wieńcowy (wtórnie do zmniejszenia oporu przepływu naczyń wieńcowych), poprawia przepływ płucny i zwiększa zapotrzebowanie m. sercowego na tlen. Nie wpływa na ciśnienie skurczowe i rozkurczowe lub jedynie nieznacznie je podnosi. Nie rozszerza naczyń krezkowych i nerkowych, a zwiększony przepływ nerkowy wynika ze zwiększenia pojemności minutowej serca. Szczyt działania terapeutycznego występuje 10 min po podaniu i.v. t1/2 wynosi 2 min. Dobutamina jest rozkładana przez COMT i wydalana w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (67%) i żółcią (30–35%). Nie ma właściwości dopaminergicznych, jak również nie wykazuje pośredniego działania sympatykomimetycznego – nie stymuluje uwalniania endogennej noradrenaliny. Wskazania: Stosuje się w sytuacjach, gdy korzystne jest zwiększenie siły skurczu m. sercowego i pojemności minutowej serca, bez podnoszenia ciśnienia tętniczego, gdy skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi 80–90 mm Hg lub więcej. Ostra niewydolność serca (zawał, zapalenie m. sercowego, prawo- lub lewokomorowa niewydolność serca, zabiegi kardiochirurgiczne). Zespół małego rzutu, niedociśnienie oraz krótkotrwale w opornej na dotychczasowe optymalne leczenie przewlekłej zastoinowej niewydolności serca. W przypadku migotania przedsionków z szybką czynnością komór i małym rzutem należy najpierw włączyć preparaty naparstnicy, a potem rozważyć konieczność podania dobutaminy. W diagnostyce (próba dobutaminowa) przed zabiegiem kardiochirurgicznym i diagnostyce wad serca. Może być stosowana u dzieci. Przeciwwskazania: Zwężenie drogi odpływu z lewej komory, np. przerostowe zastawkowe zwężenie aorty, kardiomiopatia przerostowa z podzastawkowym zwężeniem aorty. Ostrożnie w migotaniu przedsionków, może powodować przyspieszenie czynności komór, gdyż przyspiesza przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Ostra faza zawału serca oraz wstrząs septyczny i kardiogenny z istotnie niskim ciśnieniem tętniczym (<80 mm Hg) i upośledzeniem czynności m. sercowego. Nadwrażliwość na dobutaminę. Interakcje: b-adrenolityki osłabiają działanie dobutaminy. Korzystne jest podawanie dobutaminy z lekami rozszerzającymi naczynia, zwłaszcza w układzie żylnym (np. nitroprusydek sodu), gdyż wpływa to na zwiększenie pojemności minutowej serca i obniżenie ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej. Dobutamina może być stosowana równocześnie z innymi aminami katecholowymi (często łącznie z dopaminą). Nie należy mieszać dobutaminy z furosemidem ani innymi roztworami o odczynie zasadowym, gdyż powodują one dezaktywację dobutaminy. Dobutamina może zwiększać zapotrzebowanie na insulinę u chorych na cukrzycę. Nie stosować równolegle z salbutamolem, cymetydyną, furazolidonem i inhibitorami MAO. Działania niepożądane: Objawy pobudzenia układu współczulnego (zwykle słabiej wyrażone niż w przypadku stosowania innych leków sympatykomimetycznych); obniżenie ciśnienia tętniczego, tachykardia oraz zaburzenia rytmu. Objawy uczulenia na dobutaminę występują rzadko; osutka, eozynofilia, skurcz oskrzeli są zwykle spowodowane zawartością wodorosiarczynu sodu w preparacie. Reakcje alergiczne stwierdza się częściej u osób z astmą oskrzelową – może wystąpić zaostrzenie choroby. Objawy przedawkowania są związane przede wszystkim z pobudzeniem b-receptorów w m. sercowym: tachykardia, niedokrwienie m. sercowego (powiększenie obszaru martwicy w zawale serca), migotanie komór. Poza tym może wystąpić duszność, ból w klatce piersiowej, brak łaknienia, nudności, wymioty, drżenia, bóle głowy, hipokaliemia, hipertermia, wybroczyny i martwica w miejscu wkłucia, skórne reakcje alergiczne (rumień, świąd, zapalenie miejscowe żył). W razie przedawkowania należy lek natychmiast odstawić, zapewnić drożność dróg oddechowych lub podjąć inne działania w zależności od stanu chorego. Ciąża i laktacja: Kategoria B. Nie wiadomo, czy lek wydziela się z pokarmem kobiecym. Zaleca się zachowanie ostrożności w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Zależy od stanu klinicznego chorego. Dawkę początkową 2,5–10 mg/kg mc./min można zwiększać co 10–30 min, nie przekraczając dawki maksymalnej 40 mg/kg mc./min. Optymalne działanie terapeutyczne osiąga się, stosując dawkę 7–15 mg/kg mc./min. Po dawce większej niż 15 mg/kg mc./min zwiększa się ryzyko wystąpienia tachykardii i zaburzeń rytmu serca. Po 48–72 h stosowania leku może wystąpić tolerancja związana ze zmniejszeniem wrażliwości b-receptorów na dobutaminę – dawkę należy zmodyfikować w zależności od stanu klinicznego pacjenta. U dzieci rozpoczynać od małych dawek, które w razie potrzeby można stopniowo zwiększać do 1–15 mg/kg mc./min. Dawka maksymalna wynosi 40 mg/kg mc./min. Uwagi: Nie rozpuszczać w roztworach alkalicznych, gdyż ulega dezaktywacji. Podawanie z krwią przez jedno wkłucie powoduje pseudoaglutynację. Podawać wyłącznie w ciągłym wlewie kroplowym, za pomocą pompy infuzyjnej, kontrolując stan chorego (stałe monitorowanie EKG i ciśnienia tętniczego). Nie należy szybko przepłukiwać drenów, przez które jest podawana dobutamina. Przed włączeniem dobutaminy należy wyrównać stan nawodnienia.

NORADRENALINA WSKAZANIA – praktycznie nie ma Dodatek do leków miejscowo znieczulajacych Wstrząs obwodowy septyczny – ( spadek przepływu krwi przez wazne dla życia narządy) DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: WZROST CIŚNIENIA – wylew krwi do mózgu ZABURZENIA RYTMU SERCA MARTWICA TKANEK – s.c. INNE – tak jak A ale słabiej wyrażone

WSKAZANIA ADRENALINA REANIMACJA – różne przyczyny NZK WSTRZĄS ANAFILAKTYCZNY OSTRE STANY ALERGICZNE – stan astmatyczny, obrzęk głośni OKULISTYKA – jaskra z otwartym kątem przesączania, zrosty tęczówkowo – soczewkowe, zabiegi operacyjne DODATEK DO LEKÓW MIEJSCOWO ZNIECZULAJACYCH

ADRENALINA DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE POBUDZENIE CZYNNOŚCI SERCA objawy niewydolności wieńcowej Tachykardia zaburzenia rytmu Wzrost ciśnienia krwi – wylew krwi do mózgu NIEPOKÓJ, POBUDZENIE PSYCHICZNE, DRŻENIE KOŃCZYN

ADRENALINA PRZECIWWSKAZANIA NADCIŚNIENIE TĘTNICZE CHNS ZABURZENIA RYTMU SERCA NADCZYNNOŚĆ TARCZYCY CUKRZYCA NIE PODAWAĆ DO HAMOWANIA KRWAWIEŃ WSTRZĄS ZE SKURCZEM NACZYŃ OBWODOWYCH CIĄŻA

DOPAMINA WSKAZANIA WSTRZĄS Z OLIGURIĄ, ANURIĄ małe dawki WSTRZĄS KARDIOGENNY średnie dawki NIEWYDOLNOŚĆ SERCA NIEWRAŻLIWA NA GLIKOZYDY LUB PRZYWRACANIE WRAŻLIWOŚCI NA GLIKOZYDY DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE TACHYKARDIA DZIAŁANIE ARYTMOGENNE – mniejsze niż A i NA MDŁOŚCI, WYMIOTY

DOBUTAMINA WSKAZANIA WSTRZĄS KARDIOGENNY – zawał serca NIEWYDOLNOŚĆ SERCA KARDIOCHIRURGIA PRÓBA DOBUTAMINOWA

Różnica w działaniu NA i A polega na odmiennym oddziaływaniu na poszczególne typy receptorów adrenergicznych. NA  1 = 2 ; 1 >> 2  NA powoduje przede wszystkim skurcz mięśni gładkich i wzrost ciśnienia rozkurczowego; w wyniku zwiększonego napływu krwi do serca i pobudzenia 1 dochodzi również do wzrostu ciśnienia skurczowego. HR odruchowo maleje. A  1 = 2 > 1=2  naczynia krwionośne skóry i błon śluzowych obkurczają się po A (zblednięcie, bo te naczynia zawierają tylko receptory 1), natomiast naczynia krwionośne mięśni szkieletowych ze względu na receptor 2 ulegają rozkurczowi; ponieważ łączny przekrój tych naczyń jest bardzo duży to opór się zmniejsza i ciśnienie rozkurczowe spada . Jednocześnie za pośrednictwem receptorów 1 ulega pobudzeniu czynność serca i ciśnienie skurczowe nie obniża się, a nawet rośnie, stąd powiększa się amplituda ciśnienia. HR rośnie. NORADRENALINA (Levonor) (NA podawana z zewnątrz - norepinefryna) q       działa tylko po podaniu pozajelitowym, ponieważ w przewodzie pokarmowym ulega rozkładowi; działanie jej jest natychmiastowe i krótkotrwałe około 2-5 min., gdyż szybko ulega biotransformacji q       stosowana niekiedy jako dodatek do leków miejscowo znieczulających, ponieważ kurcząc naczynia zwalnia uwalnianie leku miejscowo znieczulającego z miejsca podania, a więc przedłuża jego działanie. Nie stosować w dystalne części ciała ze względu na możliwość skurczu naczyń i martwicę. Dawniej stosowana w niektórych postaciach wstrząsu np. septycznym w celu podwyższenia ciśnienia, obecnie nie wykorzystywana w postępowaniu przeciwwstrząsowym ze względu na skurcz naczyń i zmniejszenie przepływu przez nerki i mózg.[1] q       działania niepożądane : -          wzrost ciśnienia mogący doprowadzić do groźnych skutków np. wylewu krwi do mózgu, szczególnie u pacjentów z NT (nadciśnienie tętnicze) i nadczynnością tarczycy -          znaczne pobudzenie czynności serca  wzrost zapotrzebowania na tlen  objawy niewydolności wieńcowej z bólami zamostkowymi, co szczególnie groźne jest u osób z zaburzonym krążeniem wieńcowym (w podeszłym wieku i w NT); pobudzenie serca może doprowadzić do tachykardii, a nawet zaburzeń rytmu do migotania komór włącznie, co obserwuje się najczęściej po podaniu dożylnym. ADRENALINA q       należy pamiętać, że w dużych dawkach może powodować znaczny wzrost ciśnienia ze względu na działanie na receptor 1 q       stosuje się wyłącznie pozajelitowo, ponieważ podana doustnie rozkłada się w przewodzie pokarmowym oraz wątrobie; jest podawana: -         podskórnie - wchłanianie powolne ze względu na miejscowy skurcz naczyń krwionośnych; roztwory 1:1000 i 1:10000; dawka sc. - 0.3-0.5 mg -         domięśniowo -         dotchawiczo - działanie systemowe - nie ograniczone do drzewa oskrzelowego, roztwory 1:100 -         rzadko dożylnie. -         pobudzenie psychiczne, niepokój oraz drżenie kończyn, -         znaczne pobudzenie czynności serca  wzrost zapotrzebowania na tlen  objawy niewydolności wieńcowej z bólami zamostkowymi, co szczególnie groźne jest u osób z zaburzonym krążeniem wieńcowym (w podeszłym wieku i w NT); pobudzenie serca może doprowadzić do tachykardii, a nawet zaburzeń rytmu do migotania komór włącznie, co obserwuje się najczęściej po podaniu dożylnym, -         obrzęk płuc na skutek skierowania krwi do płucnego łożyska naczyniowego i wzrostu ciśnienia w tym łożysku oraz zaburzeń rytmu serca. -         wzrost ciśnienia skurczowego może być przyczyną zaburzeń podobnych do obserwowanych po podaniu NA. Również tu nadczynność tarczycy powoduje znaczne zwiększenie wrażliwości na lek, a tętniaki mózgu i aorty są bezwzględnym przeciwwskazaniem. Podobnie operacja pomostowania aortalno-wieńcowego. Przeciwwskazaniem jest też znieczulenie halotanem oraz ciąża ze względu na możliwość poronienia lub porodu przedwczesnego, chyba że reanimujemy matkę. q       leków miejscowo znieczulających z dodatkiem amin sympatycznych nie wolno podawać w dystalne części ciała (np. palce), ze względu na możliwość martwicy. q       wskazania są obecnie ograniczone: -         nagłe zatrzymanie krążenia; -         w ostrych stanach alergicznych (A działa szybko i powoduje skurcz naczyń skóry i błon śluzowych  zmniejszenie obrzęku) np. obrzęk głośni w przebiegu odczynu alergicznego -         rzadko w astmie, w stanach nagłej i bardzo nasilonej duszności z objawami zastoju w krążeniu małym (wziewnie); -         niektóre postaci wstrząsu zwłaszcza wstrząs anafilaktyczny (w pełnoobjawowym wstrząsie iv., natomiast sc. tylko w pierwszych objawach anafilaksji); -         dodatek do leków miejscowo znieczulających; -         w okulistyce w celu rozszerzenia źrenicy (najsilniej rozszerza źrenicę), rozerwania zrostów tęczówkowo - soczewkowych w przebiegu zapalenia tęczówki lub w czasie zabiegów operacyjnych do zmniejszenia krwawienia. Inne aminy katecholowe: DOPAMINA W dawkach terapeutycznych wpływa przede wszystkim na receptory D, szczególnie silnie rozszerzając naczynia nerkowe i trzewne, oraz pobudza 2, a także 1. Należy do tzw.  - adrenomimetyków naczyniowych, ponieważ jej wpływ na  jest znacznie słabszy. Powoduje pobudzenie pracy serca i wzrost ciśnienia skurczowego. W większych dawkach pobudza także receptory 1 i powoduje skurcz naczyń krwionośnych. Dopamina przyspiesza HR i bywa podawana we wlewie dożylnym w leczeniu wstrząsu kardiogennego i hipowolemicznego (po wypełnieniu łożyska naczyniowego). Szczególnie znaczenie ma w sytuacji upośledzonego przepływu przez nerki.   DOPEXAMINA q       syntetyczna pochodna dopaminy o podobnym zastosowaniu; silnie działa zarówno na receptory D, jak i 2. DOBUTAMINA q       silniej niż DA działa na 1, natomiast słabo na 1 (izomer lewoskrętny jest silnym agonistą, a prawoskrętny antagonistą tego receptora, co tłumaczy ogólnie słabe oddziaływanie tego leku na receptory 1) q       na serce działa silniej inotropowo niż dromotropowo (ostrożnie w migotaniu przedsionków!), stąd minimalnie zmienia HR i zapotrzebowanie serca na tlen po dobutaminie jest mniejsze, niż po innych sympatykomimetykach, dlatego chętniej jest stosowana w niektórych postaciach wstrząsu np. kardiogennym. Możliwe jest równoczesne stosowanie dopaminy i dobutaminy, aby efektywniej zwiększyć pracę serca, podnieść ciśnienie tętnicze i zachować przepływy przez nerki. [1] Rola katecholamin w leczeniu wstrząsu jest omawiana szczegółowo na wykładzie. Endogenną katecholaminą jest także dopamina, która pobudza receptory dopaminergiczne odgrywające ważną rolę w regulacji krążenia nerkowego i trzewnego.   Powinowactwo do receptorów -agoniści fenylefryna,metoxamina1 > 2 >>>>> klonidyna,metylnorepinefryna2 > 1 >>>>>  -agoniści NA 1 = 2; 1 >> 2 A 1 = 2; 1 = 2 -agoniści dobutamina1 > 2 >>>>> isoproterenol 1 = 2 >>>>> terbutalina,metaproterenol, 2 >> 1 >>>>> Dopamina D1=D2>>2 > 1 >> NA, A i DA należą do tzw. amin bezpośrednich (adrenomimetyki) - działających bezpośrednio pobudzająco na receptor adrenergiczny. Istnieją poza tym tzw. aminy pośrednie (sympatykomimetyki) - związki, które działają na receptor adrenergiczny słabo lub w ogóle nie działają, powodują natomiast nasilenie uwalniania substancji przekaźnikowej do synapsy, zastępując zmagazynowane przekaźniki w zakończeniach nerwowych albo blokują enzym rozkładający NA - MAO (np.efedryna, pseudoefedryna, amfetamina, tyramina) lub hamują wychwyt zwrotny katecholamin z przestrzeni synaptycznej (kokaina, TLPD).

Agoniści receptora α - zastosowanie ogólne Fenylefryna α1 >> β1 Etylefryna - Effortil α1 β1 β2 Midodryna - Gutron α FENYLEFRYNA q       bywa stosowana jako lek naczyniozwężający, ponieważ silnie pobudza 1 q       działa dłużej od NA i A - T0.5 = 2-3h; q       drogi podania: p.o. (źle wchłania się z przewodzie pokarmowym i w ponad 60% jest metabolizowana w pierwszym przejściu przez wątrobę - podane doustnie dawki mniejsze niż 10 mg nie osiągają stężeń terapeutycznych.), s.c., im., iv we wlewie kroplowym oraz miejscowo w postaci kropli na błony śluzowe. q       np. coldrex - zawiera ponadto paracetamol i witaminę C.  Fenylefryna phenylephrine ophthalmicum, sympathicomimeticum, mydriaticum R01BA, S01FB, S01GA Działanie: Syntetyczna amina sympatykomimetyczna o budowie zbliżonej do epinefryny i efedryny, ale wykazująca dłuższe od nich działanie. Fenylefryna powoduje skurcz naczyń poprzez bezpośrednie pobudzenie receptorów a-adrenergicznych w ścianie naczyń. Skurcz naczyń utrzymuje się przez ok. 20 min po podaniu i.v., oraz ok. 50 min po podaniu s.c. Podana w dużych dawkach wpływa na receptory b znajdujące się w m. sercowym. W niewielkim stopniu zmniejsza objętość wyrzutową serca, zwiększa opór obwodowy, nieznacznie podwyższa ośrodkowe ciśnienie żylne oraz podnosi skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze. W krążeniu płucnym wywołuje zwężenie naczyń i wzrost ciśnienia. Wzrost ciśnienia tętniczego powoduje odruchowe zwolnienie czynności serca. Zwiększa przepływ wieńcowy i nie powoduje zaburzeń rytmu serca (odmiennie niż epinefryna i efedryna). Zmniejsza przepływ nerkowy, trzewny, przez skórę i kończyny. Zwęża naczynia krwionośne w oku i powoduje rozszerzenie źrenicy. W dawkach leczniczych praktycznie nie wpływa na OUN. Podana w kroplach do worka spojówkowego szybko wywołuje długotrwałe zwężenie naczyń krwionośnych i rozszerzenie źrenicy. Wskazania: Wchodzi w skład doustnych preparatów złożonych, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami przeciwhistaminowymi, przeciwkaszlowymi i przeciwbólowymi, podawanych w celu złagodzenia objawów alergicznego i naczynioruchowego nieżytu nosa, obrzęku trąbki słuchowej, zmniejszenia obrzęku błony śluzowej w stanach zapalnych oraz preparatów złożonych stosowanych w postaci kropli do nosa w nieżycie nosa. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek i inne aminy sympatykomimetyczne. Choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze, miejscowo – jaskra z zamykającym się kątem przesączania. Nie stosować u dzieci. Ostrożnie u chorych na cukrzycę, osób z nadczynnością tarczycy, rozrostem gruczołu krokowego, podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym. Chorym z tętniakami oraz niemowlętom nie podawać roztworu 10% kropli do oczu. Interakcje: Inhibitory MAO nasilają działanie fenylefryny. Stosowanie fenylefryny z indometacyną, metylodopą lub b-adrenolitykami może być przyczyną przełomu nadciśnieniowego. Podawanie z glikozydami naparstnicy zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Fenylefryna zmniejsza hipotensyjne działanie guanetydyny, metylodopy i rezerpiny. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą osłabiać działanie fenylefryny. Działania niepożądane: Pobudzenie układu współczulnego (częstoskurcz, podwyższenie ciśnienia tętniczego) występuje zazwyczaj u osób nadwrażliwych na aminy sympatykomimetyczne. U niektórych chorych występują: lęk, niepokój, nerwowość, osłabienie. Do najczęstszych objawów przedawkowania należą: niepokój, drżenia, bezsenność, częstoskurcz, wzrost ciśnienia tętniczego, bladość skóry, zaburzenia oddychania, zatrzymanie moczu, duszność, omamy, drgawki. Czasami mogą wystąpić objawy odwrotne w postaci depresji OUN, senności, zaburzeń oddychania i zaburzeń rytmu serca (z migotaniem komór włącznie), spadku ciśnienia tętniczego i zapaści. Leczenie zatrucia polega na płukaniu żołądka, prowokowaniu wymiotów, podawaniu leków b-adrenolitycznych, gdy występują objawy ze strony układu krążenia. W razie znacznego pobudzenia OUN podaje się i.v. diazepam. W przypadku ciężkiego zatrucia konieczne jest monitorowanie czynności życiowych chorego, wspomaganie oddechu i krążenia. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie należy stosować u kobiet karmiących piersią z uwagi na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka. Dawkowanie: Wg zaleceń producentów poszczególnych preparatów. KLONIDYNA (Haemiton) q       działa przede wszystkim na 2, zlokalizowane w OUN gdzie poprzez pobudzenie postsynaptycznych receptorów w nucleus tracti solitarii tłumi aktywność ośrodkowych neuronów wazomotorycznych i obniża ciśnienia, dlatego stosowana jest w NT; dodatkowo pobudzenie presynaptycznych na 2 obwodzie wiedzie do zmniejszenia uwalniania NA oraz nie bez znaczenia wydaje się jej wpływ pobudzający na receptory imidazolowe q       stosowana jest także w przygotowaniu osób uzależnionych do odstawienia opioidu lub alkoholu, ponieważ redukuje napięcie współczulne towarzyszące temu odstawieniu i łagodzi objawy związane z zależnością fizyczną q       w niektórych sytuacjach klinicznych jako środek przeciwbólowy (np. w migrenach) q       podawana jest doustnie (wchłania się całkowicie) q       po dużych dawkach może wywołać wzrost ciśnienia poprzez pobudzenie obwodowych 1 w naczyniach (efekt ten jest krótkotrwały i ustępuje na korzyść długotrwałego efektu hipotensyjnego) q       nagłe odstawienie klonidyny może być powodem niebezpiecznych wzrostów ciśnienia, zwłaszcza u pacjentów stosujących jednocześnie -adrenolityki. q       Liczne działania niepożądane ograniczają stosowanie leku: -         suchość w ustach i senność ( 50%) -         zawroty głowy -         liczne z przewodu pokarmowego, w tym podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, uszkodzenie wątroby, brak łaknienia, -         liczne z układu sercowo-naczyniowego, w tym hipotonia ortostatyczna, tachy- lub bradykardia, zaburzenia rytmu, objaw Raynauda. -         zmniejszenie popędu płciowego. q       wydalana w 50% w postaci niezmienionej przez nerki (uwaga w niewydolności nerek) q       jest to najtańszy lek na NT w Polsce.   Guanfacyna - bardziej selektywna w stosunku do 2 niż klonidyna; dłuższy T0,5=12-24 h. Podobne zastosowanie kliniczne Guanabenz - działa podobnie ma jednak krótszy T0,5=4-6 h. ALFA - METYLODOPA (Dopegyt) q       główny mechanizm działania jest związany z ośrodkowym pobudzeniem presynaptycznych receptorów 2, podobnie do klonidyny q       poza tym hamuje syntezę NA w zakończeniach nerwów sympatycznych, ponieważ ulega pod wpływem dekarboksylazy DOPA dekarboksylacji do  - metylodopaminy a następnie hydroksylacji do  - metylonorepinefryny i wykorzystanie dekarboksylazy DOPA spowalnia katalizowany przez ten enzym proces przekształcania L-DOPA w NA. Fałszywy przekaźnik -  - metylonorepinefryna może być magazynowany i ma większe powinowactwo do receptorów 2 niż 1 i dlatego powoduje działanie zbliżone do klonidyny q       przechodzi przez barierę krew - mózg i działa ośrodkowo q       działania niepożądane: -         objawy alergiczne -         immunozależna niedokrwistość hemolityczna -         uszkodzenie szpiku i wątroby -         zaburzenia psychiczne -         ortostatyczne spadki ciśnienia -         objawy pozapiramidowe przypominające zespół Parkinsona q       stosowana głównie doustnie jako lek drugiego rzutu w NT oraz w nadciśnieniu w przebiegu ciąży. Jako jeden z nielicznych leków hipotensyjnych nie upośledza przepływu przez naczynia nerkowe.  Etylefryna etilefrine hypertonicum, sympathicomimeticum C01CA Działanie: Działająca sympatykomimetycznie (na receptory a1, b1 i b2) pochodna fenylefryny. Zwiększa obniżone ciśnienie tętnicze, zwiększa amplitudę ciśnienia, siłę skurczu i frakcję wyrzutową serca, powodując zwiększenie pojemności minutowej oraz poprawia napięcie ścian naczyń żylnych. Podawana p.o. osiąga maksymalne stężenie we krwi po 30 min. Metabolizowana w wątrobie. t1/2 wynosi 2 h, działanie utrzymuje się przez 3–4 h. Jest wydalana z moczem w postaci nieczynnych metabolitów. Nie wywołuje zjawiska tachyfilaksji. Wskazania: Niedociśnienie samoistne lub ortostatyczne. Niedociśnienie po zabiegach chirurgicznych (dumping syndrom) i porodach, w przebiegu chorób zakaźnych i w okresie zdrowienia, a także u dzieci w wieku szkolnym, u których występują omdlenia ortostatyczne. Niektóre postaci naczynioruchowych bólów głowy oraz nadwrażliwość na zmiany pogody. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek, ciężka nadczynność tarczycy, guz chromochłonny, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, łagodny rozrost gruczołu krokowego z zastojem moczu, nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia przerostowa, choroba wieńcowa. Stosując u chorych z ciężkimi uszkodzeniami organicznymi m. sercowego i naczyń oraz w zaburzeniach rytmu, należy zachować dużą ostrożność. Interakcje: Równoczesne podawanie guanetydyny, leków sympatykomimetycznych, mineralokortykosteroidów, przeciwhistaminowych i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych nasila działanie etylefryny. Nie stosować w skojarzeniu z inhibitorami MAO. Halogenowe środki znieczulające (np. halotan) oraz cyklopropan zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Działania niepożądane: Kołatania serca, niepokój, drżenia rąk, bezsenność, ból głowy, nadmierny wzrost ciśnienia tętniczego, nudności, pocenie się. Rzadko obserwuje się zaburzenia rytmu serca i objawy dławicy piersiowej. W razie wystąpienia wymienionych objawów należy zmniejszyć dawkę leku. Ciąża i laktacja: Nie stosować w I trymestrze ciąży i w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Podawać przed posiłkami, popijać niewielką ilością płynu. Dorośli i dzieci po 6. rż. p.o. 5 mg 3 razy na dobę. Dzieci 2.–6. rż. 2,5–5 mg. 3 razy na dobę. Dzieci do 2. rż. 1–2,5 mg w postaci kropli 3 razy na dobę. Midodryna midodrine hypertonicum C01CA Działanie: Długotrwale działający lek sympatykomimetyczny, pobudzający wybiórczo obwodowe receptory a-adrenergiczne. Zwiększa napięcie błony mięśniowej naczyń krwionośnych, powoduje zwiększenie oporu obwodowego; pobudza także przepływ krwi i zapobiega zastojowi w układzie żylnym. Nie wpływa bezpośrednio na pracę m. sercowego i nie pobudza OUN. Działa na receptory a-adrenergiczne znajdujące się w szyi pęcherza moczowego, powoduje zamknięcie odpływu i zatrzymanie moczu w pęcherzu. Wskazania: Zaburzenia krążenia szczególnie o charakterze ortostatycznym, niedociśnienie tętnicze samoistne lub objawowe: w czasie leczenia środkami psychotropowymi lub przeciwnadciśnieniowymi, w okresie rekonwalescencji, a także w niektórych chorobach organicznych mózgu. Dystonia neurowegetatywna, manifestująca się wrażliwością na zmiany warunków atmosferycznych, znużeniem, bólami i zawrotami głowy, dusznością, zaburzeniami koncentracji, ziewaniem i omdleniami. Midodryna ma zastosowanie w leczeniu niektórych przypadków nietrzymania moczu. Przeciwwskazania: Nadciśnienie tętnicze, guz chromochłonny, nadczynność tarczycy, jaskra z zamykającym się kątem, ostre zapalenie nerek, łagodny rozrost gruczołu krokowego z zaburzeniami w oddawaniu moczu. Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca i choroby naczyń stanowią względne przeciwwskazanie do podawania midodryny. Interakcje: Brak danych. Działania niepożądane: Uczucie zimna, „gęsia skórka”, parcie na mocz i częstomocz. Czasami występuje bradykardia ustępująca po podaniu atropiny. Ciąża i laktacja: Brak danych. Dawkowanie: Dawkowanie ustala się indywidualnie w zależności od reakcji chorego. P.o. rozpoczyna się najczęściej od 1,25 mg 1–2 razy na dobę, jeśli nie ma efektu, zwiększa się dawkę do 2,5 mg 3 razy na dobę. U chorych leczonych preparatami psychotropowymi podaje się do 2,5 mg 3 razy na dobę; i.m. 5–10 mg/d; i.v. w razie nasilonych zaburzeń ortostatycznych zaleca się rozpoczęcie kuracji od 5 mg 1–2 razy na dobę bezpośrednio lub we wlewie. Można prowadzić również leczenie skojarzone: wlew i.v. 5 mg/d i p.o. 5–7,5 mg w równych dawkach w ciągu dnia. Uwagi: Podczas leczenia chorzy nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać urządzeń mechanicznych. W przypadku długiego stosowania należy kontrolować czynność nerek.

WSKAZANIA DO ADRENOMIMETYKÓW STOSOWANYCH OGÓLNIE inne NIEDOCIŚNIENIE ORTOSTATYCZNE i SAMOISTNE - Etylefryna i Midodryna NIETRZYMANIE MOCZU – Midodryna DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ADRENOMIMETYKÓW Nawet przy małych dawkach – lęk, niepokój, duszność, kołatanie serca, tachykardia, drżenia, nadmierna potliwość i ślinienie, osłabienie, zawroty i bóle głowy, ochłodzenie kończyn, hiperglikemia,. Przy przedawkowaniu – zaburzenia rytmu serca, wzrost RR, ryzyko krwotoku mózgowego i obrzęku płuc. Inne działania - bezsenność, splątanie, drażliwość, psychozy, jadłowstręt, mdłości i wymioty. Adrenomimetyki działające silnie na r. α1 - wzrost RR, ew. z odruchowa bradykardią. Zaburzenia mikcji z retencją moczu. Skurcz naczyń może spowodować martwicę tkanek. Adrenomimetyki z silnym agonizmem wobec r. β1 – głównie tachykardia i zaburzenia rytmu serca Dobutamina- zwykle spadek RR Midodryna – parestezje, piloerekcja, dysuria, świąd, dreszcze, ból i wysypka. Etylefryna - kołatanie serca, niepokój, drżenie rąk, bezsenność, ból głowy, wzrost RR, nudności i poty. Rzadko zaburzenia rytmu serca i objawy ChNS. 5. Ostrożnie u osób z: ZABURZENIAMI RYTMU SERCA, TACHYKARDIĄ, ANGINĄ PRINZMETALA, CHNS, NADCIŚNIENIEM TĘTNICZYM, CHOROBAMI ZAROSTOWYMI TĘTNIC, CUKRZYCĄ, NADCZYNNOŚCIĄ TARCZYCY, W PODESZŁYM WIEKU Gdy zastosowanie leku nie ma w pełni potwierdzonej skuteczności w/w należy uznać za jednoznaczne przeciwwskazanie do ich stosowania.

PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA ADRENOMIMETYKÓW (w przypadku zagrożenia życia są jedynie stanami zwiększonej ostrożności) GUZ CHROMOCHŁONNY STANY USPOSABIAJĄCE DO ZATRZYMANIA MOCZU dopamina – tachyarytmie, migotanie komór w wywiadzie dobutamina – Zwężenie drogi odpływu z lewej komory np. przerostowe zastawkowe zwężenie aorty, kardiomiopatia przerostowa z podzastawkowym zwężeniem aorty. Ostrożnie w migotaniu przedsionków, może powodować przyspieszenie czynności komór, gdyż przyspiesza przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Ostra faza zawału serca oraz wstrząs septyczny i kardiogenny z istotnie niskim ciśnieniem tętniczym (<80 mm Hg) i upośledzeniem czynności m. sercowego. Noradrenalina - Wstrząs hipowolemiczny, choroby zakrzepowe, stosowanie anestetyków wziewnych, ciężkie niedotlenienie lub hiperkapnia (może wywołać ciężkie zaburzenia rytmu serca). Nie stosować w czasie porodu. Adrenalina - przełom nadciśnieniowy. Wstrząs hipowolemiczny, Względne przeciwwskazanie stanowią komorowe zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze i choroba niedokrwienna serca. Nie stosuje się w znieczuleniu przewodowym anatomicznie końcowych części ciała: uszy, nos, prącie, palce. OSTRZEŻENIA Nie podawac adrenaliny w miejsca anatomicznie końcowe Przed i w trakcie podawania adrenomimetyków pozajelitowo ustabilizować wolemię i równowage k – z Midodryna – uważać w NN i watroby NA i A powodują hiperglikemię

Wpływ na część presynaptyczną neuronu adrenergicznego Sympatykomimetyki Efedryna Pseudoefedryna Wpływ na część presynaptyczną neuronu adrenergicznego Pobudzenie wydzielania NA z puli płytkiej (wyrzut NA, blok MAO) Zwiększenie działania NA na obydwa receptory adrenergiczne α i β

EFEDRYNA WSKAZANIA Składnik mieszanek wykrztuśnych Miejscowo na błony śluzowe Hipotensja DN Zaburzenia rytmu serca, wzrost RR Działanie na OUN Uzależnienie Trudności w mikcji

nafazolina,, ksylometazolina, oksymetazolina fenylefryna II. α - adrenomimetyki nafazolina,, ksylometazolina, oksymetazolina fenylefryna Bezpośredni wpływ na receptory α1 α2 r.post r.pre Pobudzenie = Skurcz naczyń Pobudzenie = hamowanie wydzielania NA = możliwy rozkurcz naczyń skurcz naczyń

Wskazania dla α1 mimetyków stosowanych miejscowo Doraźne likwidowanie objawów nieżytu nosa infekcyjnego i alergicznego w celu zmniejszenia obrzęku błony śluzowej nosa i poprawy widoczności pola operacyjnego podczas zabiegów chirurgicznych oraz diagnostycznych w jamie nosowo-gardłowej. Działania niepożądane Miejscowe - błona śluzowa nosa: podrażnienie, wysuszenie, krwawienie, odczyn alergiczny, wzrost obrzęku – zjawisko rebound = rhinitis medicamentosa Ogólne – zaburzenia czynności serca, wzrost ciśnienia, zaburzenia w OUN Ostrożnie u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego, nadciśnieniem, nadczynnością tarczycy , cukrzycą i przerostem gruczołu krokowego, jaskrą z wąskim kątem przesączania.  ADRENOMIMETYKI   Leki stosowane przede wszystkim miejscowo -adrenomimetyki stosowane są miejscowo w celu obkurczenia naczyń krwionośnych i tym samym zmniejszenia obrzęku błon śluzowych, ponieważ obrzęk błony śluzowej np. nosa jest najczęściej związany ze zwiększeniem objętości krwi w łożysku naczyniowym, oraz w celu zmniejszenia przekrwienia spojówek. Wskazania: Doraźne likwidowanie objawów nieżytu nosa infekcyjnego i alergicznego oraz w celu zmniejszenia obrzęku błony śluzowej nosa i poprawy widoczności pola operacyjnego podczas zabiegów chirurgicznych oraz diagnostycznych w jamie nosowo-gardłowej. Jednakże stosowanie długotrwałe kropli obkurczających do nosa wywołuje zjawisko „rebound”, czyli obrzęku błony śluzowej. Zjawisko to jest związane z mechanizmem „down regulation” czyli zmniejszeniem ilości receptorów 1.Stałe przyjmowanie tych kropli doprowadza do nieżytu „kroplowego” (rhinitis medicamentosa) trudno poddającego się leczeniu. Za działanie uszkadzające nabłonek błony śluzowej nosa może być również odpowiedzialny chlorek benzalkonium - środek antyseptyczny(detergent) dodawany do kropli, który jak wykazały badania hamuje ruch rzęsek, a następnie niszczy je przy dłuższym stosowaniu (uszkodzenie rzęsek już po 5 dniach stosowania). Reasumując, krople obkurczające do nosa i spojówek nie powinny być dłużej stosowana niż 5 dni. Ostrożnie u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego, nadczynnością tarczycy , cukrzycą i przerostem gruczołu krokowego. Wszelkie leki złożone do nosa z lekami przeciwhistaminowymi I generacji mają ograniczone miejsce w terapii nieżytów nosa i powinny być stosowane przez lekarzy specjalistów. NAFAZOLINA q       podawana jest głównie na błony śluzowe nosa i spojówek w celu zmniejszenia przekrwienia wywołanego stanem zapalnym. q       działa podobnie na 1 i 2 q       występowała w Polsce w preparatach złożonych np. Sulfarinol (zawierał sulfatiozal - sulfonamid bez znaczenia terapeutycznego, dający często uczulenia oraz parafinę, która wchłaniała się i gromadząc się w węzłach chłonnych powodowała ich przerost, a nawet może być odpowiedzialna za zwłóknienie płuc), Rhinophenasol, Betadrin (oba zawierają difenhydraminę - lek przeciwhistaminowy I generacji) q       obecnie rzadziej stosowana, zastąpiły ją pochodne imidazolowe (ksylometazolina i oksymetazolina). Pochodne imidazolowe: OKSYMETAZOLINA I KSYLOMETAZOLINA q       działanie niepożądane tych leków na OUN w postaci pobudzenia i bezsenności mogą być związane z pobudzeniem tych receptorów q       są podawane wyłącznie miejscowo do nosa; q       działanie obkurczające ksylometazoliny utrzymuje się do 4 -6 h, a oksymetazoliny do 8 h q       nie powinny być stosowane u niemowląt i małych dzieci, ponieważ między innymi zagrażają niebezpiecznymi działaniami ośrodkowymi, łącznie z hipotonią, drgawkami i śpiączką. Preparaty: Xylometazolin, Xylogel - żel mniej działający drażniąco na błony śluzowe, Nasenspray K, Nasalgel, Afrin. TYMAZOLINA, TETRYZOLINA q       działanie i zastosowanie - j.w. Inne -adrenomimetyki FENYLEFRYNA q       bywa stosowana jako lek naczyniozwężający, ponieważ silnie pobudza 1 q       działa dłużej od NA i A - T0.5 = 2-3h; q       drogi podania: p.o. (źle wchłania się z przewodzie pokarmowym i w ponad 60% jest metabolizowana w pierwszym przejściu przez wątrobę - podane doustnie dawki mniejsze niż 10 mg nie osiągają stężeń terapeutycznych.), s.c., im., iv we wlewie kroplowym oraz miejscowo w postaci kropli na błony śluzowe. q       np. coldrex - zawiera ponadto paracetamol i witaminę C.  Efedryna ephedrine bronchodilatans, sympathicomimeticum R01AA, R03CA Działanie: Alkaloid roślinny, lek sympatykomimetyczny, pobudza ośrodkowy i obwodowy układ adrenergiczny. Działa pośrednio (uwalnia katecholaminy z ziarnistości neuronów i hamuje ich zwrotne wchłanianie) i w mniejszym stopniu bezpośrednio (pobudza receptory b-adrenergiczne, głównie mm. gładkich oskrzeli i m. sercowego). Działa rozszerzająco na oskrzela, zmniejsza wydzielanie śluzu w drogach oddechowych i stymuluje oddychanie. Wpływa na serce ino- i chronotropowododatnio. Zwęża naczynia krwionośne, w tym także błony śluzowej nosa, powoduje wzrost ciśnienia tętniczego (skurczowego i rozkurczowego). Powoduje zwiotczenie pęcherza moczowego i skurcz jego zwieracza (skłonność do zatrzymywania moczu) i osłabienie napięcia mięśni gładkich przewodu pokarmowego. Pobudza OUN (łatwo przenika przez barierę krew–mózg). Rozszerza źrenice, nie porażając akomodacji. Zwiększa napięcie i kurczliwość mięśni prążkowanych. Może powodować hiperglikemię. Po kilkakrotnym podaniu efedryny rozwija się zjawisko tachyfilaksji. Lek w ok. 85% wchłania się z przewodu pokarmowego, jego t1/2 wynosi ok. 4–5 h. Po podaniu p.o. efekt rozszerzający oskrzela pojawia się po 15–60 min. Lek jest częściowo metabolizowany w wątrobie. Większa część dawki wydala się przez nerki w stanie niezmienionym, przy czym wydalanie nerkowe postępuje szybciej przy małych wartościach pH moczu. Wskazania: Zakażenia dróg oddechowych – jako składnik mieszanek wykrztuśnych. Idiopatyczne ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego oraz stany hipotensyjne, np. powstające przy znieczuleniach rdzeniowych. Miastenia rzekomoporażenna. Miejscowo w celu obkurczenia naczyń w stanach zapalnych błon śluzowych. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na efedrynę. Choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca (zwłaszcza częstoskurcze napadowe i niemiarowości ekstrasystoliczne), nadciśnienie tętnicze, ciśnienie tętnicze >130/80 mm Hg u kobiet w ciąży, nadczynność tarczycy, cukrzyca, guz chromochłonny, łagodny rozrost gruczołu krokowego z zastojem moczu, jaskra z zamykającym się kątem przesączania. Nie stosować u chorych przyjmujących inhibitory MAO (efedrynę można podać nie wcześniej niż 14 dni po odstawieniu leków z tej grupy) i glikozydy naparstnicy. Nie stosować u dzieci do 3. rż. Nie wolno podawać pozajelitowo efedryny, stosując halotan i inne wziewne środki znieczulające. Nie podawać i.v. Interakcje: Stosowanie z innymi sympatykomimetykami – nasilenie działania efedryny i ryzyka wystąpienia działań niepożądanych; dopuszcza się ostrożne podawanie efedryny łącznie z b-adrenomimetykami (np. salbutamolem) w niewielkich dawkach, jakie znajdują się w ich postaciach wziewnych. Podczas równoległego stosowania z inhibitorami MAO lub oksytocyną zwiększa się ryzyko nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne hamują efekt podwyższania ciśnienia tętniczego przez efedrynę. Równoległe stosowanie z glikozydami nasercowymi lub wziewnymi środkami znieczulenia ogólnego (cyklopropan, halotan) zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Z teofiliną – ujawnienie działania pobudzającego OUN (nudności, wymioty, zwiększona pobudliwość). Acetazolamid i inne środki alkalizujące mocz mogą nasilać toksyczne działanie efedryny (spowalniają eliminację leku). Metylodopa, rezerpina i środki zakwaszające mocz osłabiają działanie efedryny. Działania niepożądane: Wzrost ciśnienia tętniczego, kołatanie serca, tachykardia, inne zaburzenia rytmu serca. Zwiększenie pobudliwości psychomotorycznej, lęk, niepokój, drżenia, bóle i zawroty głowy, trudności z zaśnięciem, uczucie suchości w gardle i nosie, wzmożone pragnienie, poty. Trudności w oddawaniu moczu. Rzadko skórne odczyny alergiczne. Przedawkowanie może się objawiać epizodami psychotycznymi i drgawkami. Po długim stosowaniu może się rozwinąć uzależnienie – pojawia się wzrost agresywności i zaburzenia psychiczne. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Lek jest przeciwwskazany w ciąży i okresie karmienia piersią. Jedynym uzasadnionym wskazaniem do stosowania efedryny w ciąży może być spadek ciśnienia tętniczego podczas znieczulenia rdzeniowego niereagujący na szybkie podawanie płynu. Dawkowanie: Dorośli: w nieżytach górnych dróg oddechowych 25–50 mg p.o.; w razie potrzeby następną dawkę można podać po 3–4 h; w leczeniu niedociśnienia 25–50 mg (1–2 amp.) i.m. lub s.c. Nie przekraczać jednorazowej dawki maksymalnej 75 mg, dobowej 150 mg. Miejscowo roztwory 0,5–3% (jako krople do nosa). Dzieci: s.c., p.o. 3 mg/kg mc./d lub 25–100 mg/m2 pc./d w 4–6 dawkach podzielonych. Uwagi: Podczas leczenia chorzy nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych, obsługiwać maszyn ani pić napojów alkoholowych. KLONIDYNA (Haemiton) q       działa przede wszystkim na 2, zlokalizowane w OUN gdzie poprzez pobudzenie postsynaptycznych receptorów w nucleus tracti solitarii tłumi aktywność ośrodkowych neuronów wazomotorycznych i obniża ciśnienia, dlatego stosowana jest w NT; dodatkowo pobudzenie presynaptycznych na 2 obwodzie wiedzie do zmniejszenia uwalniania NA oraz nie bez znaczenia wydaje się jej wpływ pobudzający na receptory imidazolowe q       stosowana jest także w przygotowaniu osób uzależnionych do odstawienia opioidu lub alkoholu, ponieważ redukuje napięcie współczulne towarzyszące temu odstawieniu i łagodzi objawy związane z zależnością fizyczną q       w niektórych sytuacjach klinicznych jako środek przeciwbólowy (np. w migrenach) q       podawana jest doustnie (wchłania się całkowicie) q       po dużych dawkach może wywołać wzrost ciśnienia poprzez pobudzenie obwodowych 1 w naczyniach (efekt ten jest krótkotrwały i ustępuje na korzyść długotrwałego efektu hipotensyjnego) q       nagłe odstawienie klonidyny może być powodem niebezpiecznych wzrostów ciśnienia, zwłaszcza u pacjentów stosujących jednocześnie -adrenolityki. q       Liczne działania niepożądane ograniczają stosowanie leku: -         suchość w ustach i senność ( 50%) -         zawroty głowy -         liczne z przewodu pokarmowego, w tym podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, uszkodzenie wątroby, brak łaknienia, -         liczne z układu sercowo-naczyniowego, w tym hipotonia ortostatyczna, tachy- lub bradykardia, zaburzenia rytmu, objaw Raynauda. -         zmniejszenie popędu płciowego. q       wydalana w 50% w postaci niezmienionej przez nerki (uwaga w niewydolności nerek) q       jest to najtańszy lek na NT w Polsce. Guanfacyna - bardziej selektywna w stosunku do 2 niż klonidyna; dłuższy T0,5=12-24 h. Podobne zastosowanie kliniczne Guanabenz - działa podobnie ma jednak krótszy T0,5=4-6 h. ALFA - METYLODOPA (Dopegyt) q       główny mechanizm działania jest związany z ośrodkowym pobudzeniem presynaptycznych receptorów 2, podobnie do klonidyny q       poza tym hamuje syntezę NA w zakończeniach nerwów sympatycznych, ponieważ ulega pod wpływem dekarboksylazy DOPA dekarboksylacji do  - metylodopaminy a następnie hydroksylacji do  - metylonorepinefryny i wykorzystanie dekarboksylazy DOPA spowalnia katalizowany przez ten enzym proces przekształcania L-DOPA w NA. Fałszywy przekaźnik -  - metylonorepinefryna może być magazynowany i ma większe powinowactwo do receptorów 2 niż 1 i dlatego powoduje działanie zbliżone do klonidyny q       przechodzi przez barierę krew - mózg i działa ośrodkowo q       działania niepożądane: -         objawy alergiczne -         immunozależna niedokrwistość hemolityczna -         uszkodzenie szpiku i wątroby -         zaburzenia psychiczne -         ortostatyczne spadki ciśnienia -         objawy pozapiramidowe przypominające zespół Parkinsona q       stosowana głównie doustnie jako lek drugiego rzutu w NT oraz w nadciśnieniu w przebiegu ciąży. Jako jeden z nielicznych leków hipotensyjnych nie upośledza przepływu przez naczynia nerkowe.

OŚRODKOWI AGONIŚCI DZIAŁAJĄCY NA RECEPTOR 2 wpływ przez r. 2 na ośrodki mózgu regulujące napięcie tętnic i czynność serca, przestrojenie baroreceptorów, uspokojenie, działanie przeciwlękowe i hipotensja; poza tym wpływ pobudzający na obwodowe r. Pre. 2 = spadek akt. Ukł. Wsp. Podział: - pochodne guanidyny: KLONIDYNA, MOKSONIDYNA, GUANFACYNA, GUANABENZ - pochodne amidynowe: OKSYMETAZOLINA, RILMENIDYNA

III. Agoniści receptora β Izoprenalina β1 = β2 β1 < β2 agoniści nieselektywni Orcyprenalina Efedryna β1 β2 sympatykomimetyk Dobutamina β1 Agoniści selektywni Salbutamol β2 >> β1 Fenoterol Formoterol β2 Salmeterol Beta adrenomimetyki mogą działać z jednakową lub różną siłą na obydwa receptory beta- nieselektywne lub wybiórczo na jeden z nich. Leki pobudzające wybiórczo receptory β2 stosuje się w leczeniu dychawicy oskrzelowej i zagrażającym porodzie przedwczesnym. Beta adrenomimetyki nieselektywne to izoprenalina i orcyprenalina Sympatykomimetyki to efedryna i pseudoefedryna LEKI  - ADRENOMIMETYCZNE NIESELEKTYWNE   IZOPROTERENOL = IZOPRENALINA q       syntetyczny lek pobudzający oba typy receptorów  - 1 = 2 q       powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych (2) i jednocześnie pobudza 1 w sercu, co powoduje, że ciśnienia skurczowe nieznacznie wzrasta, natomiast ciśnienia rozkurczowe i średnie spada (spadek ciśnienia rozkurczowego po izoprenalinie jest wyraźniejszy niż po A, ponieważ ta pierwsza nie pobudza receptorów 1 ) q       wchłania się dobrze po podaniu pozajelitowym i wziewnym; zastosowana doustnie lub podjęzykowo wchłania się nierównomiernie i siłę jej działania trudno przewidzieć q       działa krótko - T0.5 = 2.5 h. q       działania niepożądane: -         kołatanie serca, zaburzenia rytmu - stąd nie stosować w niewydolności wieńcowej, nadczynności tarczycy oraz zwiększonej pobudliwości serca -         bóle głowy -         bóle zamostkowe -         nudności -         drżenia kończyn. Te działania występują najczęściej po podaniu pozajelitowym , u osób szczególnie wrażliwych, bądź po przedawkowaniu leku w inhalacji. q       wskazania: blok serca, bradykardia (ponieważ działa dromotropowo dodatnio) ORCIPRENALINA (ASTMOPENT) q       działa silniej na 2 niż na 1 q       można ją stosować doustnie (działanie opóźnione i przedłużone do 3-4 godzin) oraz pozajelitowo: -         we wstrzyknięciach w celu pobudzenia serca po operacjach na sercu oraz w blokach serca, -         wziewnie w dychawicy oskrzelowej, lepiej jednak stosować selektywne 2 - mimetyki. q       działa nieco dłużej niż izoproterenol - T0.5 = 6 h. BAMETAN - lek stosowany w zaburzeniach ukrwienia obwodowego w związku z pobudzeniem receptorów 2- choroba Raynauda, choroba Buergera - obecnie bez znaczenia terapeutycznego; działania niepożądane - tachykardia i ból zamostkowy, spowodowane pobudzeniem 1. Przypuszczalnie rozszerza tylko naczynia zdrowe - efekt podkradania.

Agoniści nieselektywni receptora β - orcyprenalina Wskazania Przejściowe epizody bloku przewodnictwa w sercu, niewymagające terapii kardiowersją ani wszczepiania rozrusznika, w nagłym zatrzymaniu krążenia, zanim zostanie zastosowane leczenie z wyboru (defibrylacja itp.). Bardzo rzadko w stanach skurczowych oskrzeli, astmie oskrzelowej (w tym w stanie astmatycznym), w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc oraz w napadach skurczu oskrzeli w czasie znieczulenia ogólnego. Przeciwwskazania Częstoskurcz, choroba niedokrwienna serca, bloki serca spowodowane zatruciem glikozydami naparstnicy, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, nadczynność tarczycy. działania niepożądane: -         kołatanie serca, zaburzenia rytmu -         bóle głowy -         bóle zamostkowe -         nudności -         drżenia kończyn. ORCIPRENALINA (ASTMOPENT) q       działa silniej na 2 niż na 1 q       można ją stosować doustnie (działanie opóźnione i przedłużone do 3-4 godzin) oraz pozajelitowo: -         we wstrzyknięciach w celu pobudzenia serca po operacjach na sercu oraz w blokach serca, -         wziewnie w dychawicy oskrzelowej, lepiej jednak stosować selektywne 2 - mimetyki. q       działa nieco dłużej niż izoproterenol - T0.5 = 6 h.   Orcyprenalina orciprenaline, metoproterenol antiasthmaticum, b-sympathicomimeticum, bronchodilatans R03AB, R03CB Działanie: Agonista receptorów adrenergicznych b (b1 i b2), poprzez które aktywuje cyklazę adenylanową, enzym katalizujący syntezę cAMP. Efekt biologiczny cAMP w komórkach docelowych obejmuje: działanie na serce ino-, batmo- i chronotropowododatnie (zwiększenie częstotliwości rytmu serca, wzrost objętości wyrzutowej i pojemności minutowej), poszerzenie łożyska żylnego (zwiększając powrót krwi żylnej do serca, zmniejsza opór w krążeniu systemowym i płucnym). W efekcie tych zmian dochodzi do wzrostu ciśnienia skurczowego krwi tętniczej i spadku ciśnienia rozkurczowego. Średnie ciśnienie tętnicze pozostaje niezmienione lub nieznacznie się obniża, poprawia się perfuzja tkanek obwodowych. Silne działanie rozkurczające oskrzela. Działa rozkurczowo na mięśnie gładkie pęcherza moczowego i przewodu pokarmowego oraz zmniejsza napięcie i hamuje czynność skurczową macicy. Z uwagi na silniejsze powinowactwo do sercowych receptorów b1 częściej stosowana w leczeniu bradykardii, ma ograniczone zastosowanie w leczeniu stanów skurczowych oskrzeli. Po podaniu w inhalacji do krwi wchłania się ok. 3% dawki. Początek działania występuje 10–20 s po inhalacji oraz 10 min po podaniu s.c. lub i.m. Maksimum działania po 60–90 min, czas działania 1–5 h po jednorazowej inhalacji, 1–2,5 h po powtarzanych inhalacjach. Wydala się z moczem głównie w postaci glukuronianów. Wskazania: Przejściowe epizody bloku przewodnictwa w sercu, niewymagające terapii kardiowersją ani wszczepiania rozrusznika, chorzy z napadami Morgagniego, Adamsa i Stokesa (z wyjątkiem przypadków wywołanych przez częstoskurcz komorowy lub migotanie komór) i w nagłym zatrzymaniu krążenia, zanim zostanie zastosowane leczenie z wyboru (defibrylacja itp.). Obecnie stosuje się bardzo rzadko w stanach skurczowych oskrzeli, astmie oskrzelowej (w tym w stanie astmatycznym), w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc oraz w napadach skurczu oskrzeli w czasie znieczulenia ogólnego. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, częstoskurcz, choroba niedokrwienna serca, bloki serca spowodowane zatruciem glikozydami naparstnicy, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, nadczynność tarczycy. Interakcje: Równoczesne stosowanie epinefryny lub innych sympatykomimetyków wyzwala lub nasila działania niepożądane. Halotan uwrażliwia m. sercowy na toksyczne działanie sympatykomimetyków – stosować razem bardzo ostrożnie lub wcale. Inhibitory MAO i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nasilają niepożądane działanie orcyprenaliny na układ naczyniowy. Równoczesne stosowanie orcyprenaliny i b-adrenolityków znosi nawzajem działanie tych leków, a także może wywołać ciężki napad duszności. Działania niepożądane: Zaburzenia rytmu serca, napady dławicy piersiowej, spadek lub wzrost ciśnienia tętniczego, drżenia mięśniowe, poty, zaczerwienienie skóry, bóle głowy, niepokój, osłabienie, nudności i wymioty. Orcyprenalina, podobnie jak inne b-mimetyki, może paradoksalnie powodować ciężki stan skurczowy oskrzeli, stanowiący zagrożenie dla życia i wymagający natychmiastowego odstawienia leku. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Ostrożnie w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Dorośli w stanach nagłych s.c., i.m. 0,5–1 mg lub i.v. bardzo powoli 0,25–0,5 mg. Dzieci: s.c., i.m. do 1. rż. 0,1–0,15 mg/d, 2.–3. rż. 0,15–0,3 mg/d, 4.–7. rż. 0,2–0,4 mg/d, 8.–15. rż. 0,5 mg/d, 15.–18. rż. 0,5–1 mg/d. Wlew kroplowy i.v.: 0,01–0,03 mg/min u dorosłych, 0,005–0,015 mg/min u dzieci, 0,0025–0,0075 mg/min u małych dzieci i niemowląt. Przed podaniem w postaci wlewu i.v. konieczne jest rozcieńczenie leku (5–10 mg rozcieńcza się w 250 ml roztworu 5% glukozy). Podawać z szybkością 10–20 kropli/min do uzyskania zamierzonego efektu. Aerozol: obecnie rzadko stosowany. Pierwsza dawka 0,75 mg, przy braku efektu można powtórzyć po 5 min, a następnie po 4 h. Nie przekraczać maksymalnej dawki 10–15 wdechów na dobę dla dorosłych, 5–10 wdechów na dobę dla dzieci w 4.–10. rż. oraz 5 wdechów na dobę dla dzieci w 2.–3. rż. IZOPROTERENOL = IZOPRENALINA q       syntetyczny lek pobudzający oba typy receptorów  - 1 = 2 q       powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych (2) i jednocześnie pobudza 1 w sercu, co powoduje, że ciśnienia skurczowe nieznacznie wzrasta, natomiast ciśnienia rozkurczowe i średnie spada (spadek ciśnienia rozkurczowego po izoprenalinie jest wyraźniejszy niż po A, ponieważ ta pierwsza nie pobudza receptorów 1 ) q       wchłania się dobrze po podaniu pozajelitowym i wziewnym; zastosowana doustnie lub podjęzykowo wchłania się nierównomiernie i siłę jej działania trudno przewidzieć q       działa krótko - T0.5 = 2.5 h. q       działania niepożądane: -         kołatanie serca, zaburzenia rytmu - stąd nie stosować w niewydolności wieńcowej, nadczynności tarczycy oraz zwiększonej pobudliwości serca -         bóle głowy -         bóle zamostkowe -         nudności -         drżenia kończyn. Te działania występują najczęściej po podaniu pozajelitowym , u osób szczególnie wrażliwych, bądź po przedawkowaniu leku w inhalacji. q       wskazania: blok serca, bradykardia (ponieważ działa dromotropowo dodatnio)

LEKI ADRENOMIMETYCZNE 2 SELEKTYWNE Salbutamol krótkodziałąjące Fenoterol Formoterol długodziałające Salmeterol

LEKI ADRENOMIMETYCZNE 2 SELEKTYWNE WSKAZANIA w stanach skurczowych oskrzeli: - przerywanie napadów astmy oskrzelowej (leki krótkodziałajace) - Leczenie innych stanów przebiegających ze skurczem oskrzeli, takich jak POChP - Zapobiegawczo przed wysiłkiem lub narażeniem na alergen - W diagnostyce odwracalności skurczu oskrzeli. - W leczeniu skojarzonym zastosowanie fenoterolu w postaci wziewnej przed podaniem innych leków (glikokortykosteroidów, kromoglikanu disodowego, leków mukolitycznych) do stosowania wziewnego zwiększa ich skuteczność działania jako leki tokolityczne, w hamowaniu skurczów przedwczesnych jest stosowany w niektórych bólach miesiączkowych Są podstawową grupą leków stosowanych w stanach skurczowych oskrzeli i jako leki tokolityczne, ponieważ wykazują selektywność względem 2. W przypadku przedawkowania nie są tak groźne jak leki nieselektywne, mogące poprzez oddziaływanie na 1 wywołać kołatanie serca, niedotlenienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu i zgon (ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów MAO oraz TPLD). Stosowane są zazwyczaj wziewnie, aby zapewnić szybki początek działania i ograniczyć działanie do drzewa oskrzelowego (nauka efektywnego stosowania leku przez pacjentów, zwłaszcza w wieku starszym i dzieci). Omówić znaczenie przedłużaczy objętościowych (spacer) - zwiększenie skuteczności i możliwość stosowania mniejszych dawek leku - oraz innych technik wziewnego podawania leku (nebulizacji, insuflacja) a także szkodliwość nośników (węglowodory flourowane - uwrażliwienie receptorów -adrenergicznych w sercu). Długotrwałe stosowanie zwłaszcza dużych dawek sprzyja zmniejszaniu się skuteczności tych leków (tolerancja). Długotrwała terapia tymi lekami wiąże się ze zwiększoną nadwrażliwością oskrzeli oraz pogorszeniem kontroli choroby. Leki te działają jedynie objawowo, nie przedłużając życia chorych, a nawet w przypadku stosowania niektórych dłużej działających preparatów (fenoterol) odnotowywano wzrost śmiertelności, zwłaszcza w grupie pacjentów przekraczających zalecane dawki. Preparaty bardzo długodziałające (salmeterol, formoterol) zaleca się stosować przede wszystkim w profilaktyce napadów nocnych. Mogą powodować hipokalemię zwłaszcza po dużych dawkach podawanych parenteralnie.  

LEKI ADRENOMIMETYCZNE 2 SELEKTYWNE Działania niepożądane        - pobudzenie serca (kołatanie, bóle zamostkowe) po przedawkowaniu lub u chorych z uszkodzonym mięśniem sercowym (związane jest to w znacznym stopniu z pobudzeniem presynaptycznego 2  uwolnienie NA z zakończenia nerwowego (przeciwstawny efekt powoduje pobudzenie 2 ) - - częstoskurcz, rzadko zaburzenia rytmu serca. - wydłużenie QT przy przedawkowaniu (formoterol, salmeterol)       drżenia mięśniowe co także związane jest z pobudzeniem 2 . Bóle i zawroty głowy, niepokój, pobudzenie, bezsenność, skurcze mięśni szkieletowych,         podawany w ciąży może przyspieszać czynność serca płodu         zwiększenie poziomu glikemii i wolnych kwasów tłuszczowych zwłaszcza po terapii doustnej i wstrzyknięciach. Zaburzenia metaboliczne (hipokaliemia, w cukrzycy lek może nasilać hiperglikemię i kwasicę ketonową). Lek może wpływać na czas trwania ciąży i hamować czynność skurczową macicy, powodując wydłużenie porodu.(fenoterol)

LEKI ADRENOMIMETYCZNE 2 SELEKTYWNE Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu Kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu komory lewej Tachyarytmia, zaburzenia rytmu serca szczególnie blok przedsionkowo-komorowego III°, Ostrożnie w przypadku zawału serca, niestabilnej dławicy piersiowej, niewydolności serca, wydłużenia QT, tętniaka mięśnia serca, nadczynności tarczycy, niewyrównanej cukrzycy, ciężkich, guza chromochłonnego nadnerczy Jaskra Zakażenia śródmaciczne; ostrożnie w pierwszych 3 tyg. ciąży Hipokaliemia Rozwój tolerancji Fenoterol fenoterol antiasthmaticum, b-sympathicomimeticum, bronchodilatans, tocolyticum G02CA, R03AC, R03AK, R03CC Działanie: Wybiórczy agonista receptorów adrenergicznych b2, wykazuje małe powinowactwo do receptorów b1. Postacią czynną leku jest bromowodorek fenoterolu. Pobudzając receptory adrenergiczne, aktywuje cyklazę adenylową, enzym katalizujący syntezę cAMP. Efekt biologiczny cAMP w komórkach docelowych obejmuje rozszerzenie oskrzeli oraz zmniejszenie napięcia i zahamowanie czynności skurczowej macicy. Aktywacja receptorów b2 na powierzchni mastocytów dróg oddechowych hamuje degranulację tych komórek i zapobiega miejscowemu działaniu substancji biologicznie czynnych zawartych w ziarnistościach mastocytów (kurczących oskrzela i wzbudzających miejscowy odczyn zapalny). Pobudza klirens śluzowo-rzęskowy, ułatwiając usuwanie śluzu z oskrzeli. Podany w aerozolu zaczyna działać po kilku min, efekt rozszerzający oskrzela utrzymuje się przez 6–8 h. Po podaniu i.v. początek działania występuje po kilku min, a maksymalne nasilenie po 10 min. Wskazania: Wziewnie. Przerywanie napadów astmy oskrzelowej, leczenie innych stanów przebiegających ze skurczem oskrzeli, takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc. Zapobiegawczo przed wysiłkiem lub narażeniem na alergen. W diagnostyce odwracalności skurczu oskrzeli. W leczeniu skojarzonym zastosowanie fenoterolu w postaci wziewnej przed podaniem innych leków (glikokortykosteroidów, kromoglikanu disodowego, leków mukolitycznych) do stosowania wziewnego zwiększa ich skuteczność działania. W postaci do stosowania i.v. lub p.o. Przerywanie skurczów ciężarnej macicy (zagrażający poród przedwczesny, zagrażające poronienie, przygotowanie do cięcia cesarskiego lub operacji położniczych, zaburzona dynamika skurczów macicy w czasie porodu, w ciężkim lub powolnym porodzie w fazie rozwarcia, w przypadku zmiany pozycji płodu martwego lub żywego oraz wypadnięcia pępowiny, bradykardia u dziecka związana ze skurczem macicy). Przeciwwskazania: Wziewnie. Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu komory lewej, tachyarytmia. Ostrożnie w przypadku zawału serca, niestabilnej dławicy piersiowej, nadczynności tarczycy, niewyrównanej cukrzycy, ciężkich organicznych zaburzeń czynności serca i naczyń, guza chromochłonnego nadnerczy oraz u osób otrzymujących równolegle pochodne metyloksantyny, glikokortykosteroidy, leki moczopędne. I.v. Tyreotoksykoza, zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu komory lewej, jaskra, zakażenia śródmaciczne; ostrożnie w pierwszych 3 tyg. ciąży. Interakcje: Inne sympatykomimetyki, pochodne metyloksantyny, leki antycholinergiczne mogą nasilać działanie i zwiększać częstość występowania działań niepożądanych. Konieczne zachowanie ostrożności w przypadku podawania fenoterolu z preparatami zmniejszającymi stężenie potasu we krwi. Równoległe stosowanie b-adrenolityków może zmniejszać działanie obu leków, a także może wywołać gwałtowny napad duszności. Stosowanie z kardioselektywnymi b-adrenolitykami jest dopuszczalne i znosi działanie fenoterolu na serce. Ostrożnie u osób otrzymujących równolegle inhibitory MAO lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ mogą one nasilać działanie fenoterolu. Wziewne leki znieczulajace ogólnie (np. halotan, trichloroetylen, enfluran) mogą zwiększać podatność układu sercowo-naczyniowego na działanie agonistów receptorów adrenergicznych b. I.v. nie podawać z preparatami zawierającymi wapń i wit. D3. Roztwory do podawania pozajelitowego należy przygotowywać rozpuszczając lek w 5% roztworze glukozy; nie rozcieńczać za pomocą roztworów NaCl. Działania niepożądane: Bóle i zawroty głowy, niepokój, pobudzenie, bezsenność, drżenia mięśniowe, skurcze mięśni szkieletowych, częstoskurcz, zaburzenia metaboliczne (hipokaliemia, w cukrzycy lek może nasilać hiperglikemię i kwasicę ketonową). Rzadko zaburzenia rytmu serca. Niekiedy zaburzenia ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty). Rzadko występują reakcje uczuleniowe: świąd skóry, pokrzywka, nudności, miejscowe podrażnienie gardła, kaszel, znaczny spadek ciśnienia tętniczego krwi. Podczas leczenia b-mimetykami obserwowano również pojedyncze przypadki zaburzeń psychicznych. Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych w inhalacji może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli. Lek może wpływać na czas trwania ciąży i hamować czynność skurczową macicy, powodując wydłużenie porodu. Ciąża i laktacja: Zaleca się ostrożność podczas stosowania leku w ciąży, szczególnie w I trymestrze. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią. W położnictwie dopuszcza się krótkotrwałe stosowanie w celu wywołania tokolizy. Dawkowanie: Wziewnie. Dorośli. 0,1–0,2 mg (1–2 dawki) 1–3 razy na dobę. Dawka maksymalna 0,8 mg (8 dawek) na dobę. Dzieci 6.–12. rż. 0,1 mg (1 dawka) 1–3 razy na dobę. W położnictwie w leczeniu tokolitycznym. Wlew i.v. z szybkością 1–3 mg/min (10–30 kropli/min po rozcieńczeniu 0,5 mg w 250 ml 5% roztworu glukozy lub lewulozy i uzyskaniu roztworu o stężeniu 2 mg/ml = 20 kropli); w celu szybkiego uzyskania działania tokolitycznego i.v. 25 mg rozcieńczonego fenoterolu z szybkością 10 mg/min, kontrolując tętno matki i płodu. P.o. w zagrażającym porodzie przedwczesnym 5 mg co 3–4 h. Uwagi: Lek podawany wziewnie służy do stosowania doraźnego w przypadku napadów duszności, nie powinien być stosowany przewlekle. Dawka dobowa przekraczająca 12 wziewów i brak poprawy klinicznej są absolutnym sygnałem do zgłoszenia się do lekarza w celu zmiany leczenia.

LEKI ADRENOMIMETYCZNE 2 SELEKTYWNE znaczenie przedłużaczy objętościowych (spacer) inne techniki wziewnego podawania leku (nebulizacja) szkodliwość nośników (węglowodory flourowane - uwrażliwienie receptorów -adrenergicznych w sercu). Długotrwałe stosowanie zwłaszcza dużych dawek sprzyja zmniejszaniu się skuteczności tych leków (tolerancja). Długotrwała terapia tymi lekami wiąże się ze zwiększoną nadwrażliwością oskrzeli oraz pogorszeniem kontroli choroby. Leki te działają jedynie objawowo, nie przedłużając życia chorych, a nawet w przypadku stosowania niektórych dłużej działających preparatów (fenoterol) odnotowywano wzrost śmiertelności, zwłaszcza w grupie pacjentów przekraczających zalecane dawki. Preparaty bardzo długodziałające (salmeterol, formoterol) zaleca się stosować przede wszystkim w profilaktyce napadów nocnych. Mogą powodować hipokalemię zwłaszcza po dużych dawkach podawanych parenteralnie.  

q ma znacznie większą selektywność w stosunku do 2 od salbutamolu q       nie jest w pełni selektywny (często objawy stymulacji 1-adrenergicznej)      FENOTEROL q       ma znacznie większą selektywność w stosunku do 2 od salbutamolu q       mimo wysokiej selektywności może powodować tachykardię; dzieje się tak dlatego, że pobudzenie presynaptycznego 2 pobudza uwalnianie NA, która wpływa na obydwa receptory ; q       działa znacznie dłużej niż salbutamol około 6-8 h (T0.5 = 8 h;) LEKI ADRENOMIMETYCZNE 2 SELEKTYWNE   Są podstawową grupą leków stosowanych w stanach skurczowych oskrzeli i jako leki tokolityczne, ponieważ wykazują selektywność względem 2. W przypadku przedawkowania nie są tak groźne jak leki nieselektywne, mogące poprzez oddziaływanie na 1 wywołać kołatanie serca, niedotlenienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu i zgon (ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów MAO oraz TPLD). Stosowane są zazwyczaj wziewnie, aby zapewnić szybki początek działania i ograniczyć działanie do drzewa oskrzelowego (nauka efektywnego stosowania leku przez pacjentów, zwłaszcza w wieku starszym i dzieci). Omówić znaczenie przedłużaczy objętościowych (spacer) - zwiększenie skuteczności i możliwość stosowania mniejszych dawek leku - oraz innych technik wziewnego podawania leku (nebulizacji, insuflacja) a także szkodliwość nośników (węglowodory flourowane - uwrażliwienie receptorów -adrenergicznych w sercu). Długotrwałe stosowanie zwłaszcza dużych dawek sprzyja zmniejszaniu się skuteczności tych leków (tolerancja). Długotrwała terapia tymi lekami wiąże się ze zwiększoną nadwrażliwością oskrzeli oraz pogorszeniem kontroli choroby. Leki te działają jedynie objawowo, nie przedłużając życia chorych, a nawet w przypadku stosowania niektórych dłużej działających preparatów (fenoterol) odnotowywano wzrost śmiertelności, zwłaszcza w grupie pacjentów przekraczających zalecane dawki. Preparaty bardzo długodziałające (salmeterol, formoterol) zaleca się stosować przede wszystkim w profilaktyce napadów nocnych. Mogą powodować hipokalemię zwłaszcza po dużych dawkach podawanych parenteralnie. TERBUTALINA q       działa szybciej i nieznacznie krócej (T0,5=3-6h) niż fenoterol; jest równie selektywna SALMETEROL q       działa znacznie dłużej niż fenoterol (około 12 h) q       jest silnym i wybiórczym agonistą 2 q       nie należy podawać w napadzie astmy, ponieważ działanie leku nie jest natychmiastowe. FORMOTEROL działa on równie długo jak salmeterol, jednakże jego działanie rozkurczowe występuje szybciej. BITOLTEROL - hydrolizowany przez esterazy do czynnej postaci - kolterolu. Esterazy występują w wysokim stężeniu w płucach, dlatego po podaniu leku wziewnie jego działanie jest ograniczone do oskrzeli, a działanie systemowe jest bardzo nieznaczne. Działa około 3-6 godzin. RIMITEROL RITODRINE - zmniejsza napięcie mięśnia macicy; po podaniu doustnym wchłania się szybko, ale jedynie w 30%; stosowany w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu początkowo iv. a następnie doustnie.  Salbutamol salbutamol, albuterol antiasthmaticum, b-sympathicomimeticum, bronchodilatans, tocolyticum R03AC, R03CC Działanie: Wybiórczy agonista receptorów adrenergicznych b2 (także na powierzchni mastocytów dróg oddechowych), wykazujący słabe powinowactwo do receptorów b1. Pobudzenie receptorów b2 powoduje aktywację cyklazy adenylowej, enzymu katalizującego syntezę cAMP. Efekt biologiczny cAMP w komórkach docelowych obejmuje rozszerzenie oskrzeli, zmniejszenie napięcia i zahamowanie czynności skurczowej macicy, hamowanie degranulacji mastocytów i zapobieganie miejscowemu działaniu substancji biologicznie czynnych zawartych w ziarnistościach mastocytów. Zwiększa oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, zmniejsza przepuszczalność naczyń krwionośnych, wpływając w ten sposób hamująco na stan zapalny w astmie. W postaci wziewnej wykazuje porównywalne lub silniejsze działanie rozszerzające na mięśnie gładkie oskrzeli i mniej nasilone działania niepożądane niż w postaci doustnej. Podany w inhalacji zaczyna działać po ok. 5 min, szczyt aktywności leku oceniany spirometrycznie ma miejsce po 60–90 min; lek działa do 3–4 h, u niektórych chorych do 6 h. Podany i.v. – szczyt aktywności osiąga po 15 min, czas trwania 4–6 h, t1/2 wynosi 2–3 h. Podany p.o. dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, wykazuje początek działania po ok. 1/2 h i osiąga maksymalne stężenie we krwi po 2–3 h. Działa do 12 h, t1/2 leku we krwi wynosi 6–8 h. W ciągu 24 h po podaniu leku 72% jego dawki jest wydalane z moczem (28% w postaci niezmienionej i 44% jako jego metabolity, głównie siarczan). Znamienną poprawę wartości spirometrycznych (FEV1) obserwuje się u 60% chorych na astmę oskrzelową 4 h oraz u 40% 6 h po podaniu p.o. Czas działania tabletek o przedłużonym działaniu wynosi 12 h, ze szczytem aktywności po 5 h. Wskazania: Doraźnie w przerywaniu napadów astmy oskrzelowej, zapobieganie napadom astmy wysiłkowej, leczenie innych stanów przebiegających ze skurczem oskrzeli, jak przewlekła obturacyjna choroba płuc. Przed badaniami inwazyjnymi (bronchoskopią lub bronchografią) oraz przed zabiegami na klatce piersiowej i po nich w celu zapobieżenia skurczom oskrzeli. Zapobieganie lub zatrzymanie czynności skurczowej macicy w przypadku porodu niewczesnego, przedwczesnego, po zabiegach na ciężarnej macicy; niewydolność szyjki macicy (wskazania niezarejestrowane w Polsce). Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek, zawał serca. Ostrożnie stosować w przypadku: niestabilnej dławicy piersiowej, nadczynności tarczycy, tachykardii, jaskry, niewyrównanej cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń rytmu serca. Interakcje: Działanie leku i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nasilają się w razie podawania razem z innymi sympatykomimetykami i pochodnymi metyloksantyny. Nie należy stosować leku razem z niewybiórczymi b-adrenolitykami. Zachować ostrożność w przypadku podawania równolegle z inhibitorami MAO i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (leki te nasilają niepożądane działania na układ krążenia) oraz preparatami zmniejszającymi stężenie potasu we krwi. Działania niepożądane: Bóle głowy, niepokój, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia smaku, drżenia mięśniowe, przemijające rozszerzenie naczyń obwodowych, spadek lub wzrost ciśnienia tętniczego krwi, częstoskurcz, tachyarytmie, zaburzenia metaboliczne (hipokaliemia, w cukrzycy lek może nasilać hiperglikemię i kwasicę ketonową). Po podaniu wziewnym może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła, a także paradoksalny skurcz oskrzeli. Niekiedy zaburzenia ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty), zwłaszcza po dużych dawkach leku. U osób starszych możliwe zatrzymanie moczu. Rzadko występuje odczyn anafilaktyczny (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zapaść naczyniowa). U kobiet ciężarnych lek może wpływać na czas trwania ciąży i wydłużenie czasu porodu (hamuje skurcze macicy). Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie stosować w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Aerozol: w celu przerwania nagłego skurczu oskrzeli 1–2 wdechy leku (0,1–0,2 mg), następną dawkę można podać po 4 h. W cięższych stanach w leczeniu podtrzymującym 3–4 razy na dobę po 2 wdechy (3–4 razy 0,2 mg), najczęściej przez "spejser". U dzieci: 1 wdech (0,1 mg) w razie duszności, w leczeniu podtrzymującym 3–4 razy na dobę po 1 wdechu (0,1 mg co 6 lub 8 h). W leczeniu przewlekłym 2–4 razy na dobę 1 wdech 0,1 mg. W celu zapobiegania astmie wysiłkowej u dorosłych 2 inhalacje 0,1 mg przed wysiłkiem, u dzieci 1–2 inhalacje. U dzieci do 6. rż można stosować aerozol bezfreonowy z komory inhalacyjnej Babyhaler. Proszek do inhalacji. Dorośli. W przerywaniu nagłego skurczu oskrzeli, w nawracających objawach duszności 0,2–0,4 mg. W leczeniu podtrzymującym i zapobiegawczym 3–4 razy na dobę 0,4 mg. W zapobieganiu astmie wysiłkowej – 0,4 mg przed wysiłkiem. Dzieci. W przerywaniu nagłego skurczu oskrzeli, w astmie wysiłkowej 0,2 mg. W leczeniu podtrzymującym i zapobiegawczym 3–4 razy na dobę 0,2 mg. Płyn do inhalacji z nebulizatora 0,1% lub 0,2%. Dorośli i dzieci po 18. mż. 2,5 mg 4 razy na dobę. W razie konieczności dawkę można zwiększyć do 5 mg. Czas inhalacji wynosi 10 min. W leczeniu stanu astmatycznego i ostrych stanów skurczowych oskrzeli w warunkach szpitalnych można stosować dawki do 40 mg. Płyn do inhalacji z respiratora lub nebulizatora 0,5%. Podawanie przerywane. Dorośli. Po rozcieńczeniu 0,5–1 ml roztworu do 2–2,5 ml 0,9% roztworem NaCl należy poddawać chorego inhalacji przez 10 min. Inny sposób podawania polega na wlaniu do nebulizatora 2 ml nierozcieńczonego roztworu i inhalacji do chwili uzyskania poprawy (przez 3–5 min) lub jeżeli to konieczne do momentu ustania wytwarzania aerozolu. Dzieci. Podawanie przerywane jak u dorosłych. Dzieci do 12. rż.: 0,5 ml rozcieńcza się w 2–4 ml 0,9% NaCl. W razie konieczności dawkę można zwiększyć do 1 ml (5 mg). Podawanie ciągłe. 1–2 ml należy rozcieńczyć do 100 ml. Podawać w postaci aerozolu w dawce 1–2 mg co 1 h. I.v. w stanie astmatycznym po jednorazowym wstrzyknięciu 0,25–0,5 mg w ciągu 5 min, można powtarzać dawkę co 4–6 h lub podłączyć wlew kroplowy z szybkością 5–20 mg/min. Przed podaniem i.v. konieczne jest rozcieńczenie leku w roztworze 5–10% glukozy. I.m. lub s.c. można zastosować dawkę 0,25–0,5 mg i powtarzać ją co 4–6 h. P.o. wyjątkowo u chorych na astmę, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, z rozedmą – stosowanie niezalecane; dorośli i dzieci po 14. rż. 2–4 mg 3–4 razy na dobę. Jednorazową dawkę można zwiększyć do 8 mg, dawka maksymalna 32 mg/d. Chorzy wykazujący dużą wrażliwość na wystąpienie niepożądanego działania leku powinni początkowo stosować dawkę 2 mg, następnie przyjmować 4 mg co 12 h. Dzieci: 2.–6. rż. zwykle 1–2 mg 3 razy na dobę (dawka maksymalna 12 mg/d), 6.–14. rż. 2 mg 3–4 razy na dobę (dawka maksymalna 24 mg). W celu wywołania tokolizy i.v. 10–20 mg/min we wlewie kroplowym w zależności od tolerancji leku.

Formoterol Działanie: Lek długodziałający o słabym działaniu przeciwzapalnym. Wskazania: Zapobieganie obturacji dróg oddechowych głównie nocnej u chorych na astmę oraz zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny bądź alergen wziewny, jeżeli leczenie glikokortykosteroidami jest niewystarczające. Salmeterol Działanie: Amina syntetyczna pobudzająca wybiórczo i długotrwale receptory adrenergiczne b2. Formoterol formoterol antiasthmaticum, b-sympathicomimeticum, bronchodilatans R03AC Działanie: b2-mimetyk przeznaczony do stosowania wziewnego celem zapobiegania skurczowi oskrzeli. Działanie rozkurczające oskrzela ujawnia się po 1–3 min od podania leku i utrzymuje się do 12 h. Działa rozkurczająco na mięśnie gładkie oskrzeli, hamuje degranulację mastocytów i bazofilów i przez to zapobiega miejscowemu działaniu substancji biologicznie czynnych zawartych w ziarnistościach mastocytów, jak histamina, leukotrieny i prostaglandyna D2. Zwiększa oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, zmniejsza przepuszczalność ścian naczyń krwionośnych. W astmie wykazuje niewielki efekt przeciwzapalny, dołączenie formoterolu do uprzednio stosowanego glikokortykosteroidu wziewnego pozwala lepiej kontrolować objawy astmy, w tym nocne. Wywiera porównywalne jeśli chodzi o siłę działanie rozszerzające oskrzela jak długo działające b-mimetyki doustne. W skojarzeniu ze stosowanymi w terapii astmy oskrzelowej kortykosteroidami w sposób znamienny zmniejsza częstotliwość zaostrzeń astmy. Formoterol podany wziewnie ulega szybkiemu wchłanianiu. tmax – 15 min. Dostępność biologiczna wynosi 61% dawki podanej (co odpowiada 46% dawki odmierzonej). Formoterol w ok. 50% wiąże się z białkami osocza. Metabolizowany jest na drodze O-demetylacji i sprzęgania z kwasem glukuronowym. t1/2 – 8 h. 8–13% dawki podanej (6–10% dawki odmierzonej) wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Wskazania: Zapobieganie obturacji dróg oddechowych u chorych na astmę oraz zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny bądź alergen wziewny, jeżeli leczenie glikokortykosteroidami jest niewystarczające. Przewlekła obturacyjna choroba płuc. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na formoterol lub którykolwiek składnik preparatu. Należy zachować ostrożność w przypadkach choroby niedokrwiennej serca, zaburzeń rytmu serca, szczególnie bloku przedsionkowo-komorowego III°, niewydolności serca, idiopatycznego podzastawkowego zwężenia aorty, kardiomiopatii przerostowej, wydłużenia QT, tętniaka mięśnia serca, ciężkiego nadciśnienia tętniczego, tyreotoksykozy, cukrzycy, guza chromochłonnego nadnercza. Nie stosować u dzieci do 5. rż. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkiej hipokaliemii w trakcie stosowania leku u chorych na ciężką astmę zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy. Chorzy leczeni formoterolem powinni otrzymywać równolegle glikokortykosteroidy. Interakcje: Zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT oraz migotania komór podczas skojarzonego leczenia z prokainamidem, chinidyną, dizopiramidem, lekami przeciwhistaminowymi, pochodnymi fenotiazyny, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. W skojarzeniu z innymi sympatykomimetykami, inhibitorami MAO oraz trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi mogą się nasilać działania niepożądane formeterolu. b-adrenolityki mogą działać antagonistycznie; nie powinno się stosować b-adrenolityków łącznie z formoterolem, o ile nie istnieje bezwzględna konieczność ich podawania (dotyczy także preparatów w formie kropli do oczu). Równoległe stosowanie pochodnych ksantyny, kortykosteroidów lub leków moczopędnych może nasilać ewentualną hipokaliemię, którą mogą wywołać leki b2-adrenergiczne. Równoległe stosowanie formoterolu i inhibitorów MAO, furazolidonu lub prokarbazyny może spowodować nagłe zwiększenie ciśnienia tętniczego. Chorzy leczeni formoterolem poddawani znieczuleniu ogólnemu z zastosowaniem halogenowych środków wziewnych częściej narażeni są na ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Działania niepożądane: Bóle głowy, uczucie kołatania serca, drżenia mięśniowe; nieczęsto: pobudzenie, uczucie zmęczenia, zaburzenia snu, bóle i kurcze mięśni, tachykardia, zaburzenia rytmu serca; rzadko: wyprysk, osutka, świąd, nasilenie skurczu oskrzeli, hipokaliemia lub hiperkaliemia; bardzo rzadko: nudności, zaburzenia smaku, zawroty głowy, niedokrwienie mięśnia sercowego, zmiany ciśnienia krwi, hiperglikemia, podrażnienie błony śluzowej gardła i jamy ustnej. Sporadycznie paradoksalny skurcz oskrzeli. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące oraz monitorować stężenie potasu we krwi. Ciąża i laktacja: Kategoria C. W okresie ciąży stosować wyłącznie w razie konieczności, należy zachować ostrożność. Lek może hamować akcję porodować. Nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Astma. Dorośli. Leczenie podtrzymujące: w postaci kapsułek do inhalacji 12–24 mg (1–2 kaps. do inhalacji) 2 razy na dobę; w razie konieczności można zastosować przez 2 dni w tyg. 1–2 dodatkowe kapsułki leku; zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny bądź alergen wziewny: 15 min wcześniej 1–2 kaps.; w inhalatorze proszkowym: 4,5–9 mg 1–2 razy na dobę, w razie potrzeby do 36 mg/dobę; zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny bądź alergen wziewny: 15 min wcześniej 9 mg; maksymalna dawka dobowa – 54 mg, maksymalna dawka jednorazowa – 27 mg. Dzieci. W postaci kapsułek do inhalacji u dzieci po 5. rż. 12 mg (1 kaps.) 2 razy na dobę; zapobiegawczo 1 kaps. 15 min przed wysiłkiem lub potencjalnym kontaktem z alergenem. W postaci inhalatora proszkowego dzieci od 6. rż. zwykle 4,5–9 mg 1–2 razy na dobę; maksymalna dawka dobowa wynosi 18 mg; zapobiegawczo 9 mg 15 min przed wysiłkiem. Przewlekła obturacyjna choroba płuc. W postaci kapsułek do inhalacji 12–24 mg (1–2 kaps. do inhalacji); w postaci inhalatora proszkowego zwykle 9 mg 1–2 razy na dobę, dawka maksymalna 36 mg/d.  Salmeterol salmeterol antiasthmaticum, b-sympathicomimeticum, bronchodilatans R03AC Działanie: Amina syntetyczna pobudzająca wybiórczo i długotrwale receptory adrenergiczne b2 (także na powierzchni mastocytów dróg oddechowych) oraz wykazująca małe powinowactwo do receptorów b1. Pobudzając receptory b2, aktywuje cyklazę adenylową, enzym katalizujący syntezę cAMP. Efekt biologiczny cAMP w komórkach docelowych obejmuje działanie rozkurczające mięśnie gładkie oskrzeli, hamowanie degranulacji mastocytów i bazofilów oraz zapobieganie miejscowemu działaniu substancji biologicznie czynnych zawartych w ziarnistościach mastocytów, jak histamina, leukotrieny i prostaglandyna D2. Lek zwiększa oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, zmniejsza przepuszczalność ścian naczyń krwionośnych. Dołączenie salmeterolu do uprzednio stosowanego glikokortykosteroidu wziewnego pozwala lepiej kontrolować objawy astmy, w tym nocne. Wywiera porównywalne, jeśli chodzi o siłę działanie rozszerzające oskrzela jak długo działające b-mimetyki doustne. Stosowany w inhalacji działa miejscowo w płucach. Po podaniu zalecanej dawki (2 razy 50 mg) stężenie leku w osoczu jest małe lub nieoznaczalne. W 96% wiąże się z białkami osocza. Ulega hydroksylacji w wątrobie, wydalanie następuje z moczem i kałem. Pojedyncza dawka salmeterolu (50 mg) powoduje znamienną poprawę parametrów spirometrycznych chorego na astmę oskrzelową po 10–20 min. Aktywność broncholityczna leku osiąga szczyt po 3 h i utrzymuje się przynajmniej 12 h. Wskazania: Przewlekłe leczenie astmy oskrzelowej u dorosłych i dzieci po 4. rż.. Zapobieganie napadom astmy, w tym indukowanych wysiłkiem lub występujących nocą. Leczenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Stosowany również w innych stanach przebiegających ze skurczem oskrzeli. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Ze względu na brak odpowiednich badań nie stosować u dzieci do 4. rż. Nie stosować w celu przerwania napadu duszności. Nie należy rozpoczynać leczenia w okresie nasilania się dolegliwości. Ostrożnie w przypadku niestabilnej dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu, nadciśnienia tętniczego, nadczynności tarczycy, niewyrównanej cukrzycy, padaczki. U osób leczonych z powodu ostrej, ciężkiej astmy otrzymujących salmeterol i inne leki (pochodne metyloksantyny, steroidy, leki moczopędne) należy monitorować stężenie potasu we krwi. Lek nie zastępuje glikokortykosteroidów stosowanych wziewnie lub p.o. Interakcje: Zwykle nie zaleca się stosowania równolegle z niewybiórczymi lub wybiórczymi b-adrenolitykami. Zachować ostrożność w przypadku równoległego podawania z inhibitorami MAO i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. Zaleca się ostrożność podczas stosowania równolegle z lekami moczopędnymi nieoszczędzającymi potasu. Nie można wykluczyć, że działanie leku i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nasila się podczas stosowania równolegle z pochodnymi metyloksantyny. Działania niepożądane: Drżenia mięśniowe, bóle głowy, uczucie kołatania serca, rzadko kurcze mięśniowe, niepokój (zwłaszcza u dzieci), epizody hipokaliemii – przemijające, zależne od dawki. Po wprowadzeniu leku na rynek donoszono o występowaniu nadciśnienia tętniczego u osób otrzymujących salmeterol. Tak jak wszystkie leki stosowane w inhalacji, salmeterol może paradoksalnie wywołać skurcz oskrzeli, wymagający natychmiastowego odstawienia leku i podania szybko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Opisywano reakcje z nadwrażliwości (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy) lub miejscowe podrażnienie górnych dróg oddechowych (skurcz krtani) i bóle stawowe. W przypadku przedawkowania drżenie mięśniowe, bóle głowy, tachykardia; wskazane może być podanie kardioselektywnego b-adrenolityku (zachować szczególną ostrożność). Ciąża i laktacja: Kategoria C. Ze względu na brak odpowiednich badań zaleca się stosowanie w ciąży i okresie karmienia piersią wyłącznie w przypadku, gdy spodziewane korzyści przewyżają ryzyko dla płodu. Dawkowanie: Aerozol. 1 dawka = 25 mg. Dorośli: 2 razy na dobę (co ok. 12 h) po 2 inhalacje (100 mg/d). W zapobieganiu napadom astmy wysiłkowej stosować pojedynczy wdech 30–60 min przed planowanym wysiłkiem. Nie przekraczać dawki dobowej 2 razy na dobę po 4 inhalacje (200 mg/d). U chorych leczonych salmeterolem, u których pojawia się duszność pomiędzy dawkami leku, należy dodatkowo podać krótko działający b-sympatykomimetyk wziewny. Dzieci po 4. rż. 2 razy na dobę po 2 inhalacje (100 mg/d). Proszek do inhalacji. 1 dawka = 50 mg. Dorośli: 2 razy na dobę po 1 inhalacji (100 mg/d). U osób z nasiloną obturacją oskrzeli, u których utrzymują się objawy, można zalecić zwiększenie dawki do 2 inhalacji 2 razy na dobę (200 mg/d). Dzieci po 4. rż. 1 inhalacja 2 razy na dobę (100 mg/d). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób z niewydolnością nerek lub w podeszłym wieku.  

SYMPATYKOLITYKI Hamowanie aktywności układu współczulnego Działanie na część presynaptyczną zakończeń nn współczulnych Mechanizm działania polega na hamowaniu magazynowania, uwalniania lub syntezy NA Brak wpływu na receptor adrenergiczny Brak wpływu na KA krążące Powodują powolny i długotrwały spadek RR w p. pok.zwiększają działanie ukł. Przywsp. możliwe przechodzenie do OUN – hamowanie, zaburzenia przysadki

REZERPINA Mechanizm działania polega na bloku transportu NA (też DA i 5-HT) do ziarnistości zakończeń nerwowych pozazwojowych i w OUN = rozkład przez MAO Efekty powolne i długotrwałe obniżenie RR (poprzez obniżenie pojemności minutowej serca i oporu obwodowego) spadek aktywności RAA wzrost aktywności r. adrenergicznych na endogenne KA – niekorzystne Działąnia niepożądane Hipotonia - zapaść ortostatyczna. Bradykardia Obrzęk błon śluzowych nosa Wzrost wydzielania soku żołądkowego oraz objawy z p. pok. – biegunka, bolesne skurcze jelit. Działanie ośrodkowe – depresja, senność, zawroty głowy i koszmary nocne,obj. parkinsonizmu Obniżenie progu drgawkowego Wzrost wydzielania PRL - bolesne powiększenie sutków i mlekotok, impotencja Przerost gruczołu krokowego Retencja sodu i wody – obrzęki Spadek filtracji nerkowej Rezerpina reserpine antihypertensivum C02AA, C02LA Działanie: Substancja pochodzenia naturalnego zaliczana do alkaloidów zawartych w Rauwolfia serpentina. Wykazuje długotrwałe działanie hipotensyjne i neuroleptyczne. Uniemożliwia magazynowanie katecholamin i serotoniny w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, które w związku z tym znikają z neuronów i zakończeń nerwowych; zmniejsza ich zawartość w tkankach, wywołuje ogólną wagotonię. Kumuluje się w organizmie, zwiększa wydzielanie pokarmu podczas laktacji. Podana p.o. wchłania się łatwo, po 2 h osiąga maksymalne stężenie w osoczu. t1/2 wynosi średnio 33 h (4,5–271 h). Przenika przez barierę łożyska i do pokarmu kobiecego. Jest wydalana powoli, ok. 60% z kałem w stanie niezmienionym, ok. 8% z moczem w postaci metabolitów. Rozszerza naczynia krwionośne, zwalnia czynność serca, obniżając ciśnienie tętnicze. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na rezerpinę i sulfonamidy. Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka i jelit, astma oskrzelowa, stan astmatyczny, stany depresyjne. Ostrożnie w niemiarowości serca, padaczce. Leczenie powinno się przerwać co najmniej 2 tyg. przed zabiegiem chirurgicznym. Nie stosować u osób w wieku podeszłym. Interakcje: Osłabia działanie leków przeciwpadaczkowych. Nasila działanie leków wpływających depresyjnie na OUN (leki psychotropowe, nasenne, etanol), leków hipotensyjnych, wzmaga działanie kardiodepresyjne chinidyny. Łącznie z glikozydami naparstnicy może nasilać bradykardię. Potęguje działanie lecznicze lewodopy. Działania niepożądane: W dawkach leczniczych można obserwować przekrwienie i obrzęk błony śluzowej nosa, senność, zwężenie źrenic, zaburzenia dyspeptyczne, owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy, zawroty głowy, duszność, osutkę. Podawana w dawkach powyżej 1 mg (obecnie nie stosuje się), powoduje przekrwienie spojówek, bezsenność, bradykardię zatokową, obrzęki i zatrzymanie wody, psychozy depresyjne (także próby samobójcze), hipotonię ortostatyczną, zaburzenia potencji, objawy pozapiramidowe. Po przerwaniu leczenia powyższe objawy ustępują. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie stosować w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Stosuje się najczęściej w postaci preparatów złożonych z diuretykami, wazodylatorami. Zwykle podaje się dorosłym 0,1–0,3 mg/d w 2–3 dawkach podzielonych, zmniejszając następnie do dawki podtrzymującej. Uwagi: Obecnie stosowanie rezerpiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest kontrowersyjne, część specjalistów uważa, że powinna być wycofana z użycia, szczególnie preparaty złożone z hydrochlorotiazydu lub klopamidu i rezerpiny.

REZERPINA Wskazania – rzadkie Nadciśnienie oporne na inne leki Przeciwwskazania guz chromochłonny Depresja, choroba Parkinsona, stosowanie elektrowstrząsów choroba wrzodowa, colitis ulcerosa Ostrożnie u osób starszych, z zaburzeniami rytmu serca, ze świeżym zawałem m. sercowego, w niewydolności nerek, kamicy p. żółciowego, padaczce- obniża próg drgawkowy i astmie. –

Bez działania ośrodkowego, mniej zaburzeń z p. pok. Symatykolityki GUANETYDYNA Zajmuje miejsce NA – sama nie ma jej działania oraz stabilizuje aksolemmę. Bez działania ośrodkowego, mniej zaburzeń z p. pok. Spadek RR w mechanizmie obwodowym Stos w leczeniu nadczynności tarczycy – zmniejsza HR Powoduje nadwrażliwość na r. adrenergiczne – przy wyrzucie A niebezpieczny skok RR Retencja sodu – obrzęki,kojarzyć z diuretykami Zaburzenia ejakulacji Pwsk – inhibitory MAO, 3p,i sympatykomimetyki np..efedryna GUANEDREL ALFA-METYLODOPA Metylodopa methyldopa antihypertensivum C02AB Działanie: Lek hipotensyjny o działaniu głównie ośrodkowym. Zajmuje miejsce adrenaliny i noradrenaliny w ziarnistościach sekrecyjnych neuronów w OUN oraz w zakończeniach obwodowych (fałszywy neuroprzekaźnik). Hamuje dekarboksylazę – enzym uczestniczący w metabolizmie katecholamin oraz wydzielanie reniny. Działa poprzez swoje czynne metabolity a-metyloadrenalinę, a-metylonoradrenalinę w wyniku zastępowania endogennej dopaminy w zakończeniach nerwowych dopaminergicznych, hamowania etapu dopa-dekarboksylazy w procesie syntezy noradrenaliny, zmniejszania oporu obwodowego poprzez pobudzenie presynaptycznych hamujących receptorów a2-adrenergicznych, bez bezpośredniego oddziaływania na serce (zmniejszenie napięcia współczulnego). Działanie metylodopy poprzez zwolnienie czynności serca wpływa korzystnie na zmniejszoną pojemność minutową u osób w podeszłym wieku. Nie upośledza parametrów oddechowych. a-metylodopamina zastępuje dopaminę w obrębie podwzgórza, zachowuje się jak jej antagonista, co powoduje zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy. Nie wykazuje niepożądanego wpływu na hemodynamikę płodu i krążenie łożyskowe. Nie powoduje zmniejszenia przepływu nerkowego i może być stosowana u chorych z zaburzoną czynnością nerek. Po podaniu p.o. ok. 25% przedostaje się do krążenia jako wolna a-metylodopa. W obrębie ścian jelita część substancji podlega przemianie metabolicznej tzw. pierwszego rzędu. Maksymalne stężenie lek osiąga w ciągu 2–3 h. t1/2 wynosi 2 h. Efekt działania preparatu utrzymuje się ok. 12–24 h pomimo szybkiego wchłaniania i krótkiego t1/2, co można wyjaśnić jego przemianą w aktywne metabolity i przechodzeniem ich do OUN. Wydalanie leku następuje głównie przez nerki. Wskazania: Łagodne i umiarkowane nadciśnienie tętnicze, zwłaszcza w ciąży. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Czynne zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, hiperprolaktynemia, guz chromochłonny, niedokrwistość hemolityczna z autoagresji, porfiria. Względnym przeciwwskazaniem są: depresja, zaburzenia seksualne (impotencja, zaburzenia wytrysku, osłabione libido, ginekomastia). Przed rozpoczęciem leczenia metylodopą należy wykonać badanie morfologii krwi, bezpośredni odczyn Coombsa, próby wątrobowe. Zaleca się, aby w czasie pierwszych 6–7 tyg. leczenia, a w razie leczenia przewlekłego co 6–12 mies., kontrolować bezpośredni odczyn Coombsa. Z chwilą wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej na tle immunologicznym należy przerwać leczenie i(lub) podać kortykosteroidy. W przypadku wystąpienia gorączki o niewyjaśnionej przyczynie lub okresowo w czasie całego leczenia (szczególnie w ciągu pierwszych 6–12 tyg.) należy kontrolować czynność wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki, gorączki i zaburzeń wątroby należy przerwać leczenie metylodopą. Może dawać fałszywie dodatni wynik oznaczeń katecholamin w razie podejrzenia guza chromochłonnego. W przypadku podawania metylodopy w dawce 750 mg/d lub większej możliwe jest wystąpienie fałszywie dodatniej reakcji porfobilinogenowej. Wskutek retencji płynów mogą wystąpić obrzęki – wskazane podanie diuretyków. W przypadku nasilenia się obrzęków lub wystąpienia niewydolności serca należy przerwać leczenie. Metylodopa może nasilać efekt działania leków podczas znieczulenia ogólnego. Interakcje: Podawać ze szczególną ostrożnością równolegle z lewodopą (zmniejsza jej działanie), inhibitorami MAO (ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego), trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (zmniejsza się efekt hipotensyjny), diuretykami, innymi lekami hipotensyjnymi, środkami znieczulającymi (nasilone działanie hipotensyjne preparatu). Równoległe stosowanie z glikozydami naparstnicy może prowadzić do bradykardii i zablokowania węzła zatokowo-przedsionkowego. Żelazo hamuje wchłanianie preparatu, w ciąży może wystąpić rzucawka wskutek zmniejszenia efektu hipotensyjnego. Metylodopa zwiększa toksyczność litu. Lek można stosować w skojarzeniu z diuretykami, antagonistami wapnia, inhibitorami ACE, zachowując szczególną ostrożność z b-adrenolitykami. Działania niepożądane: Senność, zawroty i bóle głowy, osłabienie, przy dużych dawkach (2 g/d) objawy parkinsonizmu. Rzadko depresja, zaburzenia widzenia, pozapiramidowe zaburzenia ruchowe. Obrzęki, hipotensja ortostatyczna. Rzadko bradykardia, zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, zapalenie m. sercowego. Nudności, wymioty, wzdęcia, zaparcia, biegunka, suchość w ustach, bolesny lub czarny język, zapalenie ślinianek, zapalenie trzustki. Rzadko: zwykle przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz. Po 3–4 tyg. leczenia może się rozwinąć ostre, a po 2–3 mies. przewlekłe zapalenie wątroby. Niedokrwistość hemolityczna, fałszywie dodatni bezpośredni odczyn Coombsa, małopłytkowość hemolityczna, czasem dodatni test lateksowy lub na komórki LE. Zwiększenie stężenia prolaktyny (może wystąpić mlekotok), impotencja, osłabienie libido. Bóle stawowe i mięśniowe, objawy alergiczne, gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, osutka. W przypadku przedawkowania leczenie objawowe. Może być konieczne zastosowanie dializy pozaustrojowej. Ciąża i laktacja: Kategoria B. Kontrolować ciśnienie tętnicze noworodka przez 1. dobę po porodzie. Przenika do pokarmu kobiecego, w przypadku konieczności stosowania w okresie karmienia piersią należy przejść na sztuczne odżywianie niemowlęcia. Dawkowanie: P.o. Dorośli: początkowo (w ciągu pierwszych 2 dni) 250 mg wieczorem. Co 2. dzień można zwiększać o następne 250 mg, do maksymalnej dawki 2 g/d. Po uzyskaniu pożądanego efektu można dawkę stopniowo zmniejszać o 250 mg co 2. dzień do osiągnięcia dawki podtrzymującej, którą stosuje się w 2–3 dawkach podzielonych. Dzieci: początkowo 10 mg/kg mc. w 2–3 dawkach podzielonych. Gdy jest to konieczne, dawkę dobową można zwiększyć maks. do 65 mg/kg mc. Dawkowanie w przypadku niewydolności nerek lub u osób w podeszłym wieku powinno być odpowiednio zmniejszone. Uwagi: Metylodopa upośledza zdolność koncentracji, dlatego w początkowym okresie stosowania nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu. Podczas stosowania leku nie wolno spożywać napojów alkoholowych.

α - ADRENOLITYKI

Blokada nieselektywna - adrenolityki nieselektywne NA - 1  2 Receptory narządowe Blokada nieselektywna Wzrost uwalniania NA (DN) NA działa na r. α i β β1 tachykardia β2 rozkurcz naczyń blok α1 = rozkurcz naczyń = spadek oporu obwodowego = spadek RR rozkurczowego 1 ISA+ skurcz naczyń +  - ADRENOLITYKI NIESELEKTYWNE   q       hamują zarówno postsynaptyczny receptor 1, jak i presynaptyczny 2, który hamuje uwalnianie NA i dlatego blokowanie tego receptora zwiększa uwolnienie NA, odpowiedzialnej za działania niepożądane, szczególnie ze strony układu przewodzącego serca (tachykardia, tachyarytmia) q       nie są skuteczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego, w którym wzrost ciśnienia jest spowodowany nadmiarem noradrenaliny uwalnianej z układu współczulnego. Jeśli jednak wzrost ciśnienia jest spowodowany nadmiarem A we krwi, np. pheochromocytoma, to leki te są skuteczne (dlatego, że NA ma większe powinowactwo do receptorów  niż A, stężenie A w obszarze receptora jest niższe (bo jest krwiopochodna) oraz po zablokowaniu receptorów  może dojść do pobudzenia przez A receptorów ). ALKALOIDY SPORYSZU q       wykazują złożone działanie farmakologiczne, zależnie od preparatu, stężenia i narządu; poza wpływem na receptor , niektóre pochodne wpływają także serotoninergiczne i dopaminergiczne q       Sporysz jest przetrwalnikiem grzyba buławinki czerwonej, pasożytującego na zbożu; zawiera 2 grupy alkaloidów: 1.      wielkocząsteczkowe (polipeptydowe) - np. ergotamina q       blokują , mają jednak znaczną aktywność wewnętrzną (działanie agonistyczno - antagonistyczne) i mogą powodować skurcz naczyń q       powodują skurcz tężcowy macicy q       są słabo rozpuszczalne w wodzie i wchłaniane z przewodu pokarmowego 2.      małocząsteczkowe - np. ergometryna q       nie blokują , q       nie działają na naczynia, natomiast silnie działają na macicę, powodując jej kloniczne skurcze q       dobrze rozpuszczalne w wodzie i wchłaniane z przewodu pokarmowego q       mają tylko działanie obwodowe q       półsyntetyczne uwodornione alkaloidy sporyszu - np. dihydroergotamina q       blokują , nie mają aktywności wewnętrznej ani wpływu na macicę,działa głownie na naczynia głowy – obkurcza je a na obwodowe mniej Wsk – niektóre postacie migreny, znoszenie i zapobieganie działaniu adrenomimetyków na receptor alfa  w napadzie migreny jeśli nie skutkują analgetyki – ale nie p.o. bo długo się wchłania.Zapobiegawczo można p.o. Do niedawna często stosowano preparaty zawierające alkaloidy sporyszu w geriatrii i neurologii. Wobec stwierdzonego obecnie niebezpieczeństwa powodowania przez nie niemych ognisk niedokrwienia w OUN są one przeciwwskazane u osób w wieku podeszłym, zwłaszcza z objawami zaburzeń krążenia mózgowego, a także w chorobie niedokrwiennej serca, chorobach naczyń obwodowych i w ciąży (poza doraźnymi wskazaniami). Podstawowe wskazania dla alkaloidów sporyszu wynikają z działania na mięsień macicy. ERGOTAMINA q       słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, mimo to jest podawana doustnie q       działania niepożądane: działanie ośrodkowe: senność, depresja; podana pozajelitowo może powodować: gwałtowne wymioty, biegunki (pobudza perystaltykę), bóle brzucha, wzrost ciśnienia, długotrwałe stosowanie może doprowadzić do niedokrwienia a nawet zgorzeli kończyn; -          zatrucie „starym chlebem” (martwica palców, poprzedzona przeczulicą, a następnie znieczulicą, bradykardia, hipertermia, drgawki toniczno - kloniczne, biegunka, wymioty, sinica) q       wskazania: q       ginekologia: zahamowanie krwawienia z macicy poprzez zaciśnięcie naczyń spowodowane kurczem tężcowym; nie wolno stosować gdy płód znajduje się w macicy, ponieważ grozi to niedotlenieniem płodu a nawet pęknięciem macicy; q       w napadach migrenowych (doraźnie) - skuteczność wątpliwa ERGOMETRYNA q       bywa stosowana jako lek nasilający skurcze macicy (słaba akcja macicy po II okresie porodu) oraz celem zmniejszenia krwawień po porodzie  w położnictwie najczęściej stosowane są metyloergometryna i ergotamina. WSK to nieprawidłowe obkurczanie się macicy po porodzie i krwotoki poporodowe Nie wolno stosować w czasie porodu bo grozi to wystąpieniem nieregularnej i nieskoordynowanej czynności skurczowej macicymogącej doprpwadzić do skurczu tężcowego. DIHYDROERGOTAMINA q       mimo, że blokuje receptory  i pobudza ośrodek nerwu X oraz powoduje depresję ośrodka naczynioruchowego, to jednak nie obniża skutecznie ciśnienia krwi i nie ma zastosowania w leczeniu nadciśnienia tętniczego q       coraz rzadziej stosowana w napadach migrenowych  Aktywność wewnętrzna ciśnienie krwi macica ERGOTAMINA blokuje +  skurcz tężcowy ERGOMETRYNA bez wpływu nie wykazuje bez wpływu skurcz kloniczny DIHYDROERGOTAMINA blokuje nie wykazuje Bardzo mały  bez wpływu Inne pochodne alkaloidów sporyszu np. bromokryptyna, lizurid będą omówione na innym seminarium. TOLAZOLINA (Pridazol) q       hamuje  i powoduje rozkurcz naczyń i odruchowe pobudzenie serca - bez aktywności wewnętrznej. q       pobudza  i układ PS, hamuje MAO i cholinesterazę oraz wykazuje działanie podobne do histaminy  wiele działań niepożądanych: -          tachykardia, zaburzenia rytmu i bóle wieńcowe, szczególnie po podaniu pozajelitowym - przeciwwskazana w chorobie wieńcowej -          paradoksalna zwyżka ciśnienia, ale także hipotensja ortostatyczna -          biegunka i zwiększenie wydzielania soku żołądkowego  pobudzenie PS. Dlatego jest przeciwwskazana w chorobie wrzodowej. -          hamuje dehydrogenazę mleczanową i przedłuża działanie alkoholu r. disulfiramowa -          zwiększa wydzielanie łez, śliny, śluzu w układzie oddechowym ( przeciwwskazana w dychawicy oskrzelowej) oraz wydzielanie soku trzustkowego -          W trakcie leczenia nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych. q       praktycznie nie jest stosowana ogólnie z powodu działań niepożądanych; bywa stosowana miejscowo w stanach zaburzonego ukrwienia obwodowego (w postaci maści lub jontoforezy - prąd elektryczny nośnikiem leku do tkanek), w leczeniu trudno gojących się ran, odleżyn, odmrożeń, w okulistyce we wszelkich stanach gorszego ukrwienia tkanek gałki ocznej np. angiopatia cukrzycowa. FENTOLAMINA (Regitine) Rozszerza naczynia, uwalnia histaminę,pobudza PS q       stosowana dożylnie w leczeniu (także przed operacyjnym usunięciem nowotworu) i diagnostyce (obecnie rzadko) pheochromocytoma, w przebiegu którego dochodzi do okresowych zwyżek ciśnienia, spowodowanych wyrzuceniem A do krwi; q       stosowana w ostrych epizodach hipertensyjnych spowodowanych sympatykomimetykami q       stosowana w zaburzeniach wzwodu u mężczyzn - doustnie, podjęzykowo, a także bezpośrednio do ciał jamistych AZAPYTYNA (Ilidar) -działa jak wyżej tylko krótkotrwale i silnie - podawać w zwiększających się dawkach ze względu na możliwy znaczny spadek ciśnienia po pierwszej dawce FENOKSYBENZAMINA q       nieodwracalnie blokuje  - nieco silniej postsynaptyczne 1 niż presynaptyczne 2; ponieważ nieodwracalnie blokuje receptory, to jej czas działania jest znacznie dłuższy niż fentolaminy. W dużych dawkach blokuje także receptory dla 5-HT, HA i Ach. q       działania niepożądane: -          hipotensja ortostatyczna i odruchowa tachykardia, zwłaszcza u chorych z hipowolemią -          zahamowanie ejakulacji -          zwężenie źrenicy i trudności w oddychaniu przez nos -          nudności i wymioty po podaniu p.o. -          hiperwentylacja i utrata zdolności percepcji czasu ponieważ pobudza OUN -          miejscowe podrażnienie tkanek po zastrzyku q       obecnie stosowana doustnie jedynie w przewlekłym leczeniu pheochromocytoma 1 - ADRENOLITYKI SELEKTYWNE q       rozkurcz naczyń  zmniejszenie oporu obwodowego  spadek ciśnienia, co jest szczególnie zaznaczone, gdy aktywność układu współczulnego lub stężenie amin endogennych we krwi jest zwiększone; q       mogą powodować odruchową tachykardię przy gwałtownym obniżeniu ciśnienia tętniczego q       mają korzystny wpływ na lipidy krwi - obniżają frakcję LDL i podnoszą HDL q       nie wpływają na gospodarkę węglowodanową q       blokują mięśnie gładkie okolicy szyi pęcherza i sterczowego odcinka cewki, powodując rozkurcz tych mięśni q       wskazania: nadciśnienie tętnicze zwłaszcza z towarzyszącymi zaburzeniami lipidowymi lub cukrzycą, przerost gruczołu krokowego; czasem stosowane są także w leczeniu przewlekłej niewydolności krążenia ("unlabeled" wskazanie w USA") q       poszczególne leki różnią się parametrami kinetycznymi (czas działania, penetracja do OUN) PRAZOSYNA (Minipress, Polpressin) q       50-70% wchłania się z przewodu pokarmowego; silnie wiąże się z białkami krwi; T0.5 = 2-3 h, podawana 3 razy na dobę; w około 50 % ulega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę; -         ortostatyczne spadki ciśnienia zwłaszcza na początku leczenia i gdy dawka przekracza 1mg (efekt "pierwszej dawki") - podawać pierwszą dawkę przed snem, zaczynając od małych dawek i stopniowo zwiększając -         bóle głowy, nudności , senność, -         tachykardia po zażyciu dużej dawki, -         obrzęki spowodowane zatrzymaniem jonów sodowych i wody, chociaż nie pobudza układu RAA, -         zaburzenia widzenia, -         obrzęk błon śluzowych nosa, -         w trakcie leczenia prazosyną test na obecność przeciwciał przeciwjądrowych może być dodatni Alfuzosyna - w łagodnym przeroście stercza i NT; krótki T0,5 - 3 razy na dobę DOKSAZOSYNA (Cardura) q       stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego i łagodnego przerostu prostaty; q       działa znacznie dłużej od prazosyny okres półtrwania - T0,5=10-20h; stosowana raz na dobę TERAZOSYNA -         w 90% wchłania się po podaniu doustnym -         T0,5 powyżej 12 godzin - podawana raz na dobę w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz łagodnego przerostu gruczołu krokowego Trimazosyna - raz dziennie Tamsulosyna - wybiórczy antagonista receptorów 1A; stosowany w łagodnym przeroście stercza, długi T0,5 - raz na dobę Urapidil - stosowany w leczeniu NT; zmniejsza ciśnienie tętnicze także w centralnym mechanizmie hamowania aktywności współczulnej; raz na dobę Indoramina - stosowana w leczeniu NT; nie powoduje odruchowej tachykardii; ulega silnemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę

Nieselektywni antagoniści receptora α (α1 i α2) Leki naturalne alkaloidy sporyszu Naturalne alkaloidy wielko-cząsteczkowe ERGOTAMINA mało-cząsteczkowe ERGOMETRYNA Pochodne półsyntetyczne DIHYDROERGOTAMINA Pochodna syntetyczna NICERGOLINA Leki syntetyczne TOLAZOLINA, FENTOLAMINA, FENOKSYBENZAMINA

α - ADRENOLITYKI nieselektywne NATURALNE BLOKADA α AKTYWNOŚĆ WEWNĘTRZNA RR MACICA ERGOTAMINA + WZROST SKURCZE TĘŻCOWE ERGOMETRYNA KLONICZNE DIHYDRO -ERGOTAMINA - wielkocząsteczkowe (polipeptydowe) - np. ergotamina q      blokują , mają jednak znaczną aktywność wewnętrzną (działanie agonistyczno - antagonistyczne) i mogą powodować skurcz naczyń q       powodują skurcz tężcowy macicy q       są słabo rozpuszczalne w wodzie i wchłaniane z przewodu pokarmowego 2.      małocząsteczkowe - np. ergometryna q       nie blokują , q       nie działają na naczynia, natomiast silnie działają na macicę, powodując jej kloniczne skurcze q       dobrze rozpuszczalne w wodzie i wchłaniane z przewodu pokarmowego q       mają tylko działanie obwodowe q       półsyntetyczne uwodornione alkaloidy sporyszu - np. dihydroergotamina q       blokują , nie mają aktywności wewnętrznej ani wpływu na macicę,działa głownie na naczynia głowy – obkurcza je a na obwodowe mniej Wsk – niektóre postacie migreny, znoszenie i zapobieganie działaniu adrenomimetyków na receptor alfa  w napadzie migreny jeśli nie skutkują analgetyki – ale nie p.o. bo długo się wchłania.Zapobiegawczo można p.o. Do niedawna często stosowano preparaty zawierające alkaloidy sporyszu w geriatrii i neurologii. Wobec stwierdzonego obecnie niebezpieczeństwa powodowania przez nie niemych ognisk niedokrwienia w OUN są one przeciwwskazane u osób w wieku podeszłym, zwłaszcza z objawami zaburzeń krążenia mózgowego, a także w chorobie niedokrwiennej serca, chorobach naczyń obwodowych i w ciąży (poza doraźnymi wskazaniami). Podstawowe wskazania dla alkaloidów sporyszu wynikają z działania na mięsień macicy.  

α - ADRENOLITYKI nieselektywne NATURALNE WSKAZANIA Ginekologia Migrena Zaburzenia krążenia mózgowego Nadciśnienie tętnicze (A)

α - ADRENOLITYKI nieselektywne SYNTETYCZNE Nieskuteczne w terapii nadciśnienia samoistnego, związanego z nadmiernym pobudzeniem ukł. Wsp. I wysokim stężeniem NA = lek antagonista receptora α nie może konkurować z NA Skuteczne w terapii nadciśnienia krwiopochodnego – związanego ze wzrostem stężenia A = phaeochromocytoma. A to słabszy agonista r. α niż NA i lek może konkurować z nią o receptor. A łączy się też z r. b2 powodując rozkurcz naczyń i spadek ciśnienia. Leki pobudzaja również ukł. przywsp. i mają działanie histaminopodobne Wskazania – nadciśnienie = guz chromochłonny( dgn, leczenie) - niewydolność m. sercowego (spada obciążenie następcze) DN – tachykardia, bóle wieńcowe, pob. Ukł. Przywsp.

1 – adrenolityki selektywne NA - 1  2 Receptory narządowe Blokada selektywna rozkurcz naczyń =spadek RR rozkurcz m. gł.pęcherza 1 - ADRENOLITYKI SELEKTYWNE   q       rozkurcz naczyń  zmniejszenie oporu obwodowego  spadek ciśnienia, co jest szczególnie zaznaczone, gdy aktywność układu współczulnego lub stężenie amin endogennych we krwi jest zwiększone; q       mogą powodować odruchową tachykardię przy gwałtownym obniżeniu ciśnienia tętniczego q       mają korzystny wpływ na lipidy krwi - obniżają frakcję LDL i podnoszą HDL q       nie wpływają na gospodarkę węglowodanową q       blokują mięśnie gładkie okolicy szyi pęcherza i sterczowego odcinka cewki, powodując rozkurcz tych mięśni q       wskazania: nadciśnienie tętnicze zwłaszcza z towarzyszącymi zaburzeniami lipidowymi lub cukrzycą, przerost gruczołu krokowego; czasem stosowane są także w leczeniu przewlekłej niewydolności krążenia ("unlabeled" wskazanie w USA") q       poszczególne leki różnią się parametrami kinetycznymi (czas działania, penetracja do OUN)  PRAZOSYNA (Minipress, Polpressin) q       50-70% wchłania się z przewodu pokarmowego; silnie wiąże się z białkami krwi; T0.5 = 2-3 h, podawana 3 razy na dobę; w około 50 % ulega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę; q       działania niepożądane: -         ortostatyczne spadki ciśnienia zwłaszcza na początku leczenia i gdy dawka przekracza 1mg (efekt "pierwszej dawki") - podawać pierwszą dawkę przed snem, zaczynając od małych dawek i stopniowo zwiększając -         bóle głowy, nudności , senność, -         tachykardia po zażyciu dużej dawki, -         obrzęki spowodowane zatrzymaniem jonów sodowych i wody, chociaż nie pobudza układu RAA, -         zaburzenia widzenia, -         obrzęk błon śluzowych nosa, -         w trakcie leczenia prazosyną test na obecność przeciwciał przeciwjądrowych może być dodatni Alfuzosyna - w łagodnym przeroście stercza i NT; krótki T0,5 - 3 razy na dobę DOKSAZOSYNA (Cardura) q       stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego i łagodnego przerostu prostaty; q       działa znacznie dłużej od prazosyny okres półtrwania - T0,5=10-20h; stosowana raz na dobę TERAZOSYNA -         w 90% wchłania się po podaniu doustnym -         T0,5 powyżej 12 godzin - podawana raz na dobę w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz łagodnego przerostu gruczołu krokowego Trimazosyna - raz dziennie Tamsulosyna - wybiórczy antagonista receptorów 1A; stosowany w łagodnym przeroście stercza, długi T0,5 - raz na dobę Urapidil - stosowany w leczeniu NT; zmniejsza ciśnienie tętnicze także w centralnym mechanizmie hamowania aktywności współczulnej; raz na dobę Indoramina - stosowana w leczeniu NT; nie powoduje odruchowej tachykardii; ulega silnemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę

Prazosyna nt,nk, Alfuzosyna bph,nt Doksazosyna nt,bph 1 - ADRENOLITYKI SELEKTYWNE Prazosyna nt,nk, Alfuzosyna bph,nt Doksazosyna nt,bph Terazosyna bph,nt Trimazosyna bph Tamsulozyna bph Urapidil nt Indoramina nt Doksazosyna doxazosin a1-sympathicolyticum, antihypertensivum, prostatotonicum C02CA Działanie: Działa poprzez wybiórcze i kompetycyjne blokowanie postsynaptycznych receptorów a1-adrenergicznych. Obniża ciśnienie tętnicze krwi przez zmniejszenie oporu obwodowego. Przewlekłe leczenie nie prowadzi do rozwoju tolerancji. Wywiera korzystny wpływ na gospodarkę lipidową; zwiększa stosunek HDL/cholesterol całkowity oraz zmniejsza stężenie triglicerydów i cholesterolu całkowitego we krwi. Powoduje regresję przerostu mięśnia lewej komory serca, hamuje agregację płytek, zwiększa aktywność t-PA oraz wrażliwość na insulinę. Doksazosyna nie wykazuje niekorzystnego wpływu metabolicznego i może być stosowana u chorych na astmę, cukrzycę, dnę moczanową, z hiperlipidemią oraz u chorych w podeszłym wieku. Poprzez wybiórczą blokadę receptorów a1-adrenergicznych znajdujących się w gruczole krokowym i szyi pęcherza moczowego poprawia parametry urodynamiczne i powoduje zmniejszenie dolegliwości u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego. Podana p.o. wchłania się dobrze, maksymalne stężenie w surowicy osiąga 2 h po podaniu. t1/2 wynosi 22 h. Z białkami osocza wiąże się w 98%. Podlega biotransformacji w wątrobie. Wydalana jest głównie w postaci metabolitów przez przewód pokarmowy (ok. 5% w postaci niezmienionej). Niewydolność nerek nie wpływa na jej wydalanie. Działanie hipotensyjne występuje 2–6 h po podaniu, natomiast korzystny wpływ w łagodnym rozroście gruczołu krokowego zauważalny jest co najmniej po 2–6 tyg leczenia. Po podaniu jednej dawki działanie hipotensyjne utrzymuje się przez 24 h, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Po podaniu w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu stężenie doksazosyny we krwi podlega mniejszym wahaniom. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze w monoterapii i leczeniu skojarzonym. Łagodny rozrost gruczołu krokowego. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na związki chinazolinowe, niedociśnienie. Osoby leczone z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, u których współistnieją przewlekłe zakażenia układu moczowego, kamica pęcherza moczowego lub postępująca niewydolność nerek, nie powinny stosować preparatu o zmodyfikowanym uwalnianiu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć rozpoznanie raka gruczołu krokowego. Interakcje: Nie wykazano w praktyce klinicznej niepożądanych interakcji z innymi lekami. Działania niepożądane: Hipotonia ortostatyczna (rzadko w połączeniu z omdleniem), objawy nieswoiste: bóle i zawroty głowy, zaburzenia równowagi, obrzęki, złe samopoczucie, senność, znużenie, męczliwość, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, suchość w ustach, nieżyt błony śluzowej nosa, częstoskurcz, astenia, duszność, zwiększona potliwość, zwiększenie masy ciała. Bardzo rzadko nietrzymanie moczu. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie stosować w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Nadciśnienie tętnicze: początkowo 1 mg/d przez 1–2 tyg., najlepiej wieczorem. Następnie można stopniowo zwiększać w tych samych odstępach czasowych do uzyskania optymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego. Maksymalna dawka dobowa wynosi 16 mg. Zwykle stosuje się 2–4 mg/d. Łagodny rozrost gruczołu krokowego: początkowo 1 mg/d, następnie co 1–2 tygodnie można zwiększać do 4–8 mg w zależności od indywidualnych parametrów urodynamicznych. Zwykle stosuje się 2–4 mg/d. Jeśli podawanie doksazosyny zostanie przerwane na kilka dni, ponowne leczenie należy rozpoczynać od dawki 1 mg/d. U chorych z upośledzoną czynnością nerek oraz u osób w podeszłym wieku można stosować zwykłe dawki. Dawka początkowa postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu wynosi 4 mg/d. W razie potrzeby dawkę tę można zwiększyć do 8 mg/d. Uwagi: Doksazosyna może ograniczyć zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, szczególnie na początku leczenia.  

1 - ADRENOLITYKI SELEKTYWNE -działanie   rozkurcz naczyń  zmniejszenie oporu obwodowego  spadek ciśnienia, co jest szczególnie zaznaczone, gdy aktywność układu współczulnego lub stężenie amin endogennych we krwi jest zwiększone; Leki mogą powodować odruchową tachykardię przy gwałtownym obniżeniu ciśnienia tętniczego mają korzystny wpływ na lipidy krwi - obniżają frakcję LDL i podnoszą HDL nie wpływają na gospodarkę węglowodanową blokują mięśnie gładkie okolicy szyi pęcherza i sterczowego odcinka cewki, powodując rozkurcz tych mięśni

1 - ADRENOLITYKI SELEKTYWNE -wskazania nadciśnienie tętnicze zwłaszcza z towarzyszącymi zaburzeniami lipidowymi lub cukrzycą przerost gruczołu krokowego zastoinowa niewydolność krążenia ZALETY KORZYSTNY WPŁYW NA LIPIDY WZROST WRAŻLIWOŚCI NA INSULINĘ NIE UPOŚLEDZA PRZEPŁYWU NERKOWEGO

1 - ADRENOLITYKI SELEKTYWNE - DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE MOŻLIWY ZNACZNY SPADEK RR PRZY PIERWSZEJ DAWCE BÓLE, ZWROTY GŁOWY, OSŁABIENIE DZIAŁANIE OŚRODKOWE – SENNOŚĆ, SUCHOŚĆ BŁON ŚLUZOWYCH NUDNOŚCI, WYMIOTY OBJAWY SKÓRNE KOŁATANIE SERCA OBRZMIENIE BŁONY ŚLUZOWEJ NOSA RETENCJA SODU I WODY – OBRZĘKI DUSZNOŚCI NIETRZYMANIE MOCZU ZABURZENIA WIDZENIA IMPOTENCJA ZWIĘKSZENIE MIANA PRZECIWCIAŁ PRZECIWJĄDROWYCH Alfuzosyna DALFAZ alfuzosin a-sympathicolyticum, antihypertensivum G04CA Działanie: Wybiórczo blokuje receptory a1-adrenergiczne. Podana p.o. wchłania się w 64%, maksymalne stężenie w surowicy osiąga po 1–2 h, t1/2 wynosi 4–6 h. Silnie wiąże się z białkami osocza. Ulega biotransformacji w wątrobie i jest wydalana z żółcią. Wskazania: Łagodny rozrost gruczołu krokowego. Istnieją próby zastosowania w leczeniu nadciśnienia tętniczego w mono- i politerapii. Przeciwwskazania: Nie stosować u chorych nadwrażliwych na związki chinazolinowe. Zawał serca, stenoza mitralna i aortalna, zaciskające zapalenie osierdzia, obrzęk płuc, zatorowość płucna. Dzieci do 12. rż. Interakcje: Nasila działanie innych preparatów hipotensyjnych. Podczas równoczesnego stosowania z amitryptyliną mogą wystąpić objawy nadmiernego pobudzenia. Niesteroidowe leki przeciwzapalne zmniejszają działanie leku. Werapamil zwiększa stężenie alfuzosyny w surowicy. Podczas leczenia wyniki oznaczenia stężenia metabolitów noradrenaliny (kwasu wanilinomigdałowego) mogą być zawyżone. Działania niepożądane: Najczęściej: zawroty i bóle głowy, senność, apatia, kołatania serca, nudności. Rzadziej: wymioty, biegunka, zaparcia, dolegliwości dyspeptyczne, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie trzustki, obrzęki, hipotonia ortostatyczna, duszność, omdlenia, wzmożona pobudliwość, halucynacje, depresja, parestezje, osutka, świąd, łysienie, liszaj płaski, częstomocz, impotencja, nietrzymanie moczu, priapizm, niewyraźne widzenie, zaczerwienienie spojówek, krwotoki z nosa, szum w uszach, suchość w ustach, przekrwienie błony śluzowej nosa, obfite pocenie się, gorączka, zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych, bóle stawów. U większości chorych objawy występowały w niewielkim lub umiarkowanym stopniu, ustępowały w miarę trwania leczenia lub były tolerowane bez modyfikacji dawki. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Przenika do pokarmu kobiecego; w okresie karmienia piersią stosować ostrożnie. Dawkowanie: Początkowo 2,5 mg 3 razy na dobę, tabletki o przedłużonym działaniu 5 mg 2 razy na dobę – rano i wieczorem lub 10 mg raz na dobę. Osoby po 65. rż. początkowo 2,5 mg 2 razy na dobę lub jedna tabletka o przedłużonym działaniu wieczorem, później dawkę można zwiększyć maksymalnie do 10 mg/d (5 mg 2 razy na dobę).  

β – ADRENOLITYKI

β – ADRENOLITYKI – MECHANIZM DZIAŁANIA KARDIOSELEKTYWNOŚĆ AKTYWNOŚĆ WEWNĘTRZNA (ISA) STABILIZACJA BŁON FARMAKOKINETYKA AGONIZM WOBEC RECEPTORA α1  ADRENOLITYKI   q       większość blokuje oba receptory  - te które selektywnie blokują 1 nazywane są kardioselektywnymi (mniejsze ryzyko działań niepożądanych - oskrzela i naczynia obwodowe) q       niektóre wykazują wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną (ISA) - działanie antagonistyczno - agonistyczne, dlatego mogą nie powodować tak silnej bradykardii i innych działań niepożądanych (pogorszenie przepływów obwodowych) jak te leki, które nie mają tej aktywności. Ostatnie badania nie potwierdzają tego, a wyniki zakrojonych na szeroką skalę badań nad wtórną prewencją u chorych po przebytym zawale serca sugerują wręcz, że częściowa aktywność agonistyczna jest związana z najmniej korzystnym działaniem. q       niektóre mają zdolność stabilizacji błony komórkowej (hamowanie czynności kanału Na), podobnie do leków miejscowo znieczulających, dlatego te  adrenolityki mają dodatkowe działanie na układ przewodzący i mięsień serca, dlatego np. silniej zwalniają czynność serca niż wynikałoby to z blokowania receptorów ; w przypadku przedawkowania tymi  - adrenolitykami mają miejsce szczególnie niebezpieczne objawy ze strony układu bodźcoprzewodzącego serca z blokiem III0 włącznie q       niektóre blokują także receptory 1 lub bezpośrednio rozszerzają naczynia q       zablokowanie receptorów  w sercu powoduje zmniejszenie częstości skurczów, zahamowanie przewodnictwa, zmniejszenie pobudliwości serca, niekiedy osłabienie siły skurczu. Zmniejszenie zapotrzebowania serca na tlen w stopniu większym niż wynikałoby to ze zwolnienia jego czynności (choroba niedokrwienna serca). Oddziaływanie na serce jest szczególnie wyraźne, gdy serce jest pobudzone przez układ współczulny - wysiłek fizyczny, stres, pobudzenie emocjonalne - wtedy -adrenolityki likwidują tachykardię spowodowaną tymi czynnikami. q       mechanizm zmniejszania oporu obwodowego jest niejasny - może dochodzić wręcz do skurczu naczyń - być może hamują uwalnianie reniny z nerek (nadciśnienie) q       podawane miejscowo na spojówki oka zmniejszają wytwarzanie płynu śródgałkowego (jaskra) q       większość przechodzi przez barierę krew - mózg i działa depresyjnie na OUN; mają działanie „anksjolityczne”, które może być efektem tłumienia reakcji somatycznych (kołatanie serca, drżenie mięśniowe), wywołanych przez A uwalnianą przez emocjonalne bodźce stresowe ( lęk, trema), a ponieważ nie upośledzają zdecydowanie czuwania są niekiedy stosowane przez sportowców (strzelectwo) - uznane środki dopingujące oraz przez aktorów (trema sceniczna). q       poprzez blokowanie receptorów 2 kurczą oskrzela, zwłaszcza u chorych z dychawicą oskrzelową q       parametry farmakokinetyczne: q       różnie wchłaniają się z przewodu pokarmowego; q        - adrenolityki o dużej lipofilności wchłaniają się lepiej w obecności pokarmów, w większym stopniu przechodzą do OUN i ulegają metabolizmowi wątrobowemu np. propranolol ulega znacznemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę i dlatego jego biodostępność mimo dobrego wchłaniania może być mała - 10 -30%; (wykres - „Ćwiczenia z farmakologii klinicznej”) q       niektóre np. atenolol, nadolol, sotalol (wysoce hydrofilne) nie są metabolizowane w wątrobie i w postaci niezmienionej wydalane przez nerki q       mają różny czas działania; krótkodziałające  - adrenolityki są produkowane także pod postacią tabletek o powolnym uwalnianiu, co pozwala na uzyskanie leków o działaniu dłuższym niż wynikałoby to z ich metabolizmu q       niektóre np. acebutolol mają aktywne metabolity odpowiedzialne za długi czas działania Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - efekt hemodynamiczny Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna (intrinsic sympathomimetic activity-ISA) jest definiowana jako zdolność do częściowego pobudzenia receptora beta-adrenergicznego pomimo jego blokowania, lek działa więc w mieszany sposób jako agonista-antagonista, z przewagą tego drugiego działania w stosunku do receptora beta- adrenergicznego. Siła działania wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej jest oceniana przez porównanie z izoprenaliną, która jest referencyjnym lekiem o wyłącznym działaniu sympatykomimetycznym (siłę działania izoprenaliny przyjmuje się jako 100%). W tej skali odniesienia siła wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej dla pindololu wynosi, według różnych źródeł, 39-56%, a dla oksprenololu 29% [3]. Na podstawie tych danych siła ta dla obu ww. leków beta-adrenolitycznych została zdefiniowana jako duża. Dla acebutololu wynosi ona 17%, a dla alprenololu 16% i określa się ją jako umiarkowaną. Oddziaływanie wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, choć wydawałoby się sprzeczne z ideą działania leku beta-adrenolitycznego, powoduje zarówno korzyści hemodynamiczne, jak i modyfikuje metaboliczny aspekt działania klasycznych leków beta-adrenolitycznych, np. propranololu (tab. 2). Odnośnie do modyfikacji działania hemodynamicznego, wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna powoduje, że zarówno inotropowo ujemne (kardiodepresyjny), jak i chronotropowo ujemne działanie jest mniej wyraźne niż w przypadku klasycznych leków beta-adrenolitycznych bez tej cechy. Po zastosowaniu leków beta-adrenolitycznych z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną zaobserwowano brak istotnego zmniejszenia objętości wyrzutowej serca (po leczeniu acebutololem, alprenololem, oksprenololem) lub nawet jego zwiększenie pod wpływem pindololu, a także rzadsze i mniej nasilone epizody bradykardii po zastosowaniu ww. leków. Właściwości te mogą mieć ogromne znaczenie w leczeniu tych chorych, u których działanie beta-adrenolityczne powinno być stonowane. W przypadku stosowania pindololu obserwowano nawet, że u chorych z wyjściowo wolną częstością akcji serca tętno było szybsze po wdrożeniu leczenia. Ten paradoks tłumaczy się "metamorfozą" pindololu polegającą na tym, że w przypadku małego wyjściowego napięcia układu współczulnego, lek ten intensywniej działa jako agonista niż antagonista. Dzięki większemu marginesowi bezpieczeństwa można próbować zastosować leki beta-adrenolityczne z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną u chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lub tendencją do bradykardii. Propozycja ta wydaje się mieć potwierdzenie w wynikach badań APSI dotyczących chorych po przebytym zawale serca ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności, m.in. właśnie z powodu istotnego pogorszenia frakcji wyrzutowej i niewydolności krążenia. W badaniu tym, porównując wyniki leczenia acebutololem względem place bo, wykazano w rocznej obserwacji zmniejszenie śmiertelności ogólnej o 48%, a z przyczyn sercowo-naczyniowych o 56% w grupie chorych leczonych acebutololem. Tego pozytywnego działania acebutololu w prewencji wtórnej zawału serca nie potwierdzono jednak, stosując Pindolol [2] i oksprenolol, gdyż ich znacznie większa niż acebutololu siła wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej prawdopodobnie nie zmniejsza w należytym stopniu zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, co uważa się za podstawowy mechanizm korzystnego działania propranololu, metoprololu i timololu w prewencji wtórnej zawału serca. Odnośnie do prewencji pierwotnej zawału serca wykazano, że w grupie chorych z nadciśnieniem leczonym oksprenololem lek ten, pomimo dobrej kontroli ciśnienia tętniczego nie zmniejszał częstości występowania zawałów serca w ujęciu całościowym, a tylko w podgrupie niepalących mężczyzn. Wydaje się, że właśnie umiarkowane (odpowiednio wypośrodkowane) działanie wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej acebutololu mogło zadecydować o jego optymalnym charakterze działania w badaniu APSI, do którego, co należy podkreślić, włączano chorych po zawale serca tylko ze zwiększonym do 12% ryzykiem zgonu, a więc grupę bardzo zagrożoną. Opisywany powyżej korzystny (zminimalizowany kardiodepresyjny) wpływ leków o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej na objętość wyrzutową serca w warunkach spoczynkowych znalazł potwierdzenie w warunkach testu wysiłkowego, w którym pindolol pozwalał na większy wzrost objętości wyrzutowej serca niż propranolol. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - działanie rozszerzające naczynia Innym, i jeszcze ważniejszym korzystnym hemodynamicznie działaniem leków o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej jest działanie rozszerzające naczynia krwionośne (zmniejszające opór obwodowy), co ma istotne znaczenie nie tylko w leczeniu nadciśnienia tętniczego (jak to postrzegano w latach 80.), lecz także odgrywa kluczową rolę w zmniejszeniu obciążenia następczego lewej komory w stanie niewydolności krążenia. Przyczyniło się to do olbrzymiego sukcesu terapeutycznego nowej generacji leków beta- adrenolitycznych w obecnej dekadzie. Uzyskanie działania rozszerzającego naczynia stało się również możliwe wskutek innych mechanizmów działania. Zalicza się do nich: blokowani e receptora alfa-adrenergicznego (labetolol, celiprolol, karwedilol) oraz tzw. bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia (celiprolol, karwedilol. Celiprolol rozszerza naczynia krwionośne również dzięki słabej wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, jednak, z powodu ww. jego właściwości, zalicza się go do nowej generacji leków beta-adrenolitycznych, których szczegółowe omówienie wykracza poza zakres tego opracowania. Podsumowując, leki beta-adrenolityczne o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, będące obecnie już seniorami w rodzinie tej grupy leków, można uznać za nie w pełni docenionych prekursorów leków beta-adrenolitycznych nowszej generacji, mimo iż już dawno podkreślano, że ich działanie rozszerzające naczynia za pomocą wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej jest pozytywną cechą i poprawia perfuzję narządową. Istnieje pewien mechanizm działania leków o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, którego najnowsze leki, bez tej aktywności, nie wykazują. Chodzi mianowicie o możliwość poprawienia upośledzonej funkcji rozkurczowej lewej komory dzięki stymulacji beta-adrenergicznej. Udowodniono, że pod jej wpływem dochodzi do przyspieszenia i usprawnienia usuwania jonów wapnia z przestrzeni wewnątrzkomórkowej kardiomiocytu, co determinuje poprawę sprawności napełniania lewej komory. Działanie to jest określane jako lusitropowo dodatnie i może mieć fundamentalne znaczenie w leczeniu stanów chorobowych, w których dochodzi do dysfunkcji rozkurczowej na tle przerostu mięśnia lewej komory (nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia przerostowa) lub niedokrwienia mięśnia sercowego w przebiegu choroby wieńcowej. Dotychczas brak jest odpowiednich badań klinicznych w tym zakresie. Do wyjątków należą pojedyncze doniesienia dokumentujące korzystny wpływ pindololu i acebutololu normalizujących upośledzoną funkcję rozkurczową lewej komory u chorych z kardiomiopatią przerostową, u których mamy do czynienia z modelową dysfunkcją rozkurczową. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - hamowanie "efektu odbicia" po odstawieniu leku beta-adrenolitycznego Kolejną korzyścią z wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej leku, a rzutującą na bezpieczeństwo stosowania leków beta-adrenolitycznych, jest brak zwiększenia gęstości receptorów beta-adrenergicznych. Przy stosowaniu konwencjonalnych leków beta-adrenolitycznych pozbawionych wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, gęstość receptorów beta- adrenergicznych zwiększa się, co w przypadku odstawienia leku prowadzi do groźnego "efektu z odbicia" polegającego na objawach nadwrażliwości na stymulację adrenergiczną. Może to prowadzić nawet do zgonu w mechanizmie złożonych arytmii komorowych wyzwalających migotanie komór. W przypadku odstawienia leków beta-adrenolitycznych o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, efekt ten praktycznie nie jest obserwowany, gdyż gęstość receptorów beta-adrenergicznych w trakcie leczenia nawet się zmniejsza. Może to mieć fundamentalne znaczenie w nie tak rzadkich sytuacjach, kiedy chory samowolnie przerwie leczenie, kilkakrotnie zapomni przyjąć lek lub chwilowo mu go zabraknie, np. ze względów finansowych. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna leków beta-adrenolitycznych istotnie zwiększa bezpieczeństwo ich stosowania w przypadkach nieregularnego przyjmowania preparatu. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - wpływ na profil lipidowy Oprócz pozytywnego oddziaływania hemodynamicznego, leki o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej mają korzystny wpływ metaboliczny na profil lipidowy. Klasyczne leki beta-adrenolityczne pozbawione tej cechy niekorzystnie zwiększają stężenie triglicerydów i zmniejszają stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Acebutolol, lek o umiarkowanej wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, co go odróżnia nie tylko od leków beta-adrenolitycznych pozbawionych wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, lecz także od innych grup leków testowanych w 4-letnich badaniach Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Uważa się, że hipolipemizujące właściwości acebutololu mogą zmniejszyć względne ryzyko choroby wieńcowej o 20%. Oprócz informacji na temat wpływu różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych na stężenie lipidów, a także udowodnienia zbliżonej skuteczności w regresji przerostu lewej komory, badania TOMHS dostarczyły danych porównawczych na temat oddziaływania reprezentantów podstawowych grup leków na jakość życia chorych. Problem ten jest coraz bardziej istotny w kompleksowej ocenie wyników leczenia. W powyższym badaniu acebutolol spowodował lepszą poprawę jakości życia niż inne leki i nie pogorszył zaburzeń w sferze życia seksualnego, co może go stawiać ponad innymi lekami beta-adrenolitycznymi, które powszechnie obwinia się o to działanie. Oceniając skuteczność leczenia przeciwnadciśnieniowego należy podkreślić szczególnie cenną właściwość leku, jaką jest jego długi okres działania umożliwiający stosowanie raz dziennie i związany z tym wysoki wskaźnik "trough to peak". Do nielicznych leków beta-adrenolitycznych spełniających to kryterium w trakcie leczenia nadciśnienia należy acebutolol (dzięki aktywnemu metabolitowi), u którego stwierdzono również satysfakcjonujące działanie przeciwniedokrwienne w leczeniu choroby wieńcowej, przy dawkowaniu raz dziennie. Tabela: Ocena działania leków z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną Korzyści Względne zalety korzystne w wybranych sytuacjach klinicznych Niewielki działanie rozszerzające naczynia krwionośne Korzystny wpływ na profil lipidowy Brak "efektu z odbicia" po odstawieniu leku Rzadziej powodują obniżenie nastroju Działanie lusitropowe dodatnie Słabsze działanie inotropowe ujemne Słabsze działanie chronotropowe ujemne W pewnych stanach klinicznych ww. osłabienie kardiodepresyjnego działania leku beta-adrenolitycznego przez wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną może się stać jego wadą Działanie kardiowybiórcze leków beta-adrenolitycznych Oprócz wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej korzystną modyfikacją referencyjnego leku beta-adrenolitycznego, jakim jest propranolol, było wprowadzenie leków o działaniu kardioselektywnym. Cecha ta dotyczy m.in.: acebutololu, atenololu, bisoprololu, betaksololu, esmololu oraz metoprololu i powoduje, że zablokowaniu ulegają głównie receptory beta1-adrenergiczne, podczas gdy receptory beta2 adrenergiczne pozostają do pewnego stopnia podatne na stymulację sympatykomimetyczną. Kardiowybiórczy lek beta-adrenolityczny nie blokuje znacząco stymulacji beta2 adrenergicznej i mając dodatkowo wybiórczą aktywność sympatykomimetyczną (np. Acebutolol) może na drodze podwójnego mechanizmu rozszerzać naczynia krwionośne. Znajduje to szczególne odzwierciedlenie w trakcie testu wysiłkowego, podczas którego dochodzi do wzmożonej stymulacji adrenergicznej. W takich warunkach u chorych leczonych acebutololem występowały mniejsze wzrosty ciśnienia tętniczego niż u chorych leczonych propranololem, którego jedyny mechanizm hipotensyjny sprowadzał się do zmniejszenia objętości wyrzutowej serca, przy niekorzystnym kurczeniu naczyń obwodowych. Również w przypadku krążenia wieńcowego kardiowybiórczość leku beta-adrenolitycznego może przynosić korzyści w warunkach stymulacji adrenergicznej, która powoduje gwałtowne zwiększenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Pod wpływem stymulacji adrenergicznej prawidłowe naczynia wieńcowe ulegają poszerzeniu. Stopień tego rozszerzenia po dowieńcowym podaniu propranololu istotnie zmniejszał (41%) przy powtórnej stymulacji adrenergicznej. Może to pośrednio dowodzić, że zablokowanie przez propranolol pobudzenia receptorów beta2 adrenergicznych w przebiegu stymulacji adrenergicznej prowadzi do istotnego zmniejszenia zdolności do rozszerzenia naczyń wieńcowych. Z kolei podanie propranololu do zwężonych miażdżycowo naczyń wieńcowych powoduje dalsze pogłębienie wyjściowo obserwowanego skurczu pod wpływem stymulacji adrenergicznej. Taka reakcja kurcząca naczynia może występować nawet w prawidłowo wyglądających angiograficznie naczyniach wieńcowych i być dowodem na dysfunkcję śródbłonka charakteryzującą początkowy etap zmian miażdżycowych w ścianie naczynia. W świetle tych danych wydaje się, że tylko wybiórczy lek beta1-adrenolityczny może nie pogłębiać niekorzystnego skurczu naczyń pod wpływem stymulacji adrenergicznej nie tylko w chorobie wieńcowej, lecz także w stanach predysponujących do dysfunkcji śródbłonka w naczyniach wieńcowych w przebiegu takich chorób jak nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, lub też palenie papierosów. q       działania niepożądane: q       osłabienie czynności serca z niewydolnością włącznie, zwłaszcza jeśli mięsień nie jest w pełni sprawny - ostrożnie u chorych z niewydolnością lub uszkodzeniem serca q       zmniejszenie tolerancji wysiłkowej q       zaburzenie przewodnictwa przedsionkowo - komorowego nawet blok serca, ze względu na działanie dromotropowe ujemne q       nagłe odstawienie może doprowadzić z powodu nadwrażliwości receptorów  do wystąpienia dusznicy bolesnej, niemiarowości lub zawału serca (w mniejszym stopniu po lekach z ISA) q       -adrenolityki, zwłaszcza niekardioselektywne, mogą spowodować: -         skurcz oskrzeli - nie wolno stosować w dychawicy oskrzelowej, ostrożnie u chorych z wywiadem alergicznym -         skurcz naczyń ( objaw Raynaud - zimne kończyny; ostrożnie u chorych z niestabilną dławicą piersiową), -         nasilenie działania insuliny poprzez blokowanie receptorów 2 odpowiedzialnych za hamowanie uwalniania insuliny przez wyspy trzustkowe oraz hamowanie glikogenolizy (łatwo może dojść do przedawkowania insuliny, ponieważ leki te hamują działanie A uwalnianej pod wpływem hipoglikemii, która to A pobudza uwalnianie glukozy z glikogenu poprzez 2 tym bardziej, że leki te znoszą tachykardię i uczucie lęku - pierwsze objawy hipoglikemii  ostrożnie u leczonych na cukrzycę bez względu na to, jaki lek hipoglikemizujący przyjmują) q       senność, zmęczenie, koszmary nocne z powodu depresyjnego oddziaływania na OUN zwłaszca na początku leczenia q       długotrwałe stosowanie może doprowadzić do zmniejszenia libido i impotencji q       wzrost stężenia triglicerydów i zmniejszenia HDL, a wzrostu LDL, zwłaszcza w przypadku leku nie kardioselektywnego i nie posiadającego ISA Wskazania: niewydolność wieńcowa - w długotrwałej profilaktyce u chorych po zawale serca, NT, nadczynność tarczycy, zaburzenia rytmu serca (tachykardia zatokowa), niewydolność serca (patrz stosowne seminarium), zwłaszcza gdy serce wykazuje wzmożoną wrażliwość na aminy katecholowe, bądź gdy aminy te występują w nadmiarze np. w nadczynności tarczycy a ponadto: jaskra, profilaktycznie w migrenowych bólach głowy, nadciśnienie wrotne, łagodzenie drżeń mięśniowych (propranolol) po solach litu, leczenie "odwykowe"

β – ADRENOLITYKI - KARDIOSELEKTYWNOŚĆ GENERACJE I – leki niewybiórcze działające na obydwa receptory β a) ISA – PROPRANOLOL, TIMOLOL, SOTALOL, NADOLOL b) ISA + PINDOLOL, BIOPINDOLOL, PENBUTOLOL, KARTEOLOL, ALPRENOLOL, OKSPRENOLOL II – leki kardiowybiórcze działające tylko na receptor β1 a) ISA - ATENOLOL, METOPROLOL, BETAKSOLOL, BISOPROLOL B) ISA + ACEBUTOLOL, PRAKTOLOL, CELIPROLOL, ESMOLOL III – leki z dodatkowym działaniem rozszerzającym naczynia krwionośne - KARWEDILOL blokada β 1 i β 2 blokada receptora α1 - LABETALOL blokada β 1 i β 2, słaby agonista β 2, blokada receptora α1 - NEBIWOLOL blokada β 1,,, uwalnianie NO - CELIPROLOL blokada β 1, silny agonista β 2

β – ADRENOLITYKI – AKTYWNOŚĆ WEWNĘTRZNA (ISA) ISA+ DZIAŁANIE AGO-ANTAGONISTYCZNE ochrona przed pobudzajacym wpływem KA przy niewielkim pobudzeniu własnym Nawet nieznaczna aktywność wewnętrzna przeciwdziała : skurczowi m. gładkich rozwojowi zjawiska up – regulation niekorzystnemu wpływowi na lipidy krwi ISA (- ) korzystna – gdy potrzebna silniejsza blokada ukł. wsp. = pierwotna i wtórna prewencja zawału, leczenie zawału, znoszenie drżenia mięśniowego, nadczynność tarczycy ISA (+) korzystna – utajona niewydolność krążenia, choroby naczyń obwodowych, astma

β – ADRENOLITYKI – STABILIZACJA BŁON Bez istotnego znaczenia w farmakologii Leki te silniej zwalniają czynność serca niż wynikałoby to z samej blokady receptorów Mogą przyczynić się do osłabienia inotropizmu i przewodnictwa w sercu, zwłaszcza ISA – aż do bloku III stopnia włącznie.

β – ADRENOLITYKI - FARMAKOKINETYKA Leki rozpuszczalne w tłuszczach - dobrze wchłaniane z p. pok. - metabolizm watrobowy + efekt I przejścia - krótki T 0.5 - metabolity (często aktywne) - przenikanie do OUN Wodzie - słabo wchłaniane z p. pok. - wydalane w formie niezmienionej z moczem - dłuższy T 0.5

β – ADRENOLITYKI – EFEKT DZIAŁANIA 1. WPŁYW NA SERCE Obniżenie kurczliwości m. sercowego hamowanie napięcia układu współczulnego hamowanie własnej kurczliwości m. sercowego 1. Lek (ISA -) i (akt.bł. -) – czyste działanie receptorowe zmniejszenie kurczliwości przez blok wpływu ukł. wsp. na serce 2. Lek (ISA +) i (akt. bł. -) – słabsze działanie kardiodepresyjne 3. Lek (ISA -) i (akt. bł. +) – b. silnie zmniejsza kurczliwość m. sercowego przez hamowanie wpływu ukł. wsp. i kurczliwości własnej Zmniejszenie częstości serca Zmniejszenie przewodnictwa ( węzeł p-k) Zmniejszenie pobudliwości Zmniejszenie zapotrzebowania na tlen (znaczne)

β – ADRENOLITYKI – EFEKT DZIAŁANIA 2. HAMOWANIE UKŁADU RAA – blok β1 3. DZIAŁANIE ANTYARYTMICZNE blokada β1 - wpływ na niemiarowości pochodzenia adrenergicznego działanie błonowe - wpływ na niemiarowości pochodzenia nieadrenergicznego 4. SKURCZ OSKRZELI -blok β2 5. SPADEK CIŚNIENIA ŚRÓDGAŁKOWEGO – działanie błonowe 6. HAMOWANIE WYDZIELANIA HORMONÓW TARCZYCY 7. DZIAŁANIE SEDATYWNE, PRZECIWLĘKOWE 8. HAMOWANIE AKTYWNOŚCI LIPAZY LIPOPROTEINOWEJ 9. ZMNIEJSZENIE WYDZIELANIA INSULINY - blok β2 oraz hamowanie glikogenolizy, opóźnienie wyrównania hipoglikemii 10. HAMOWANIE AGREGACJI PŁYTEK

β – ADRENOLITYKI – WSKAZANIA NADCIŚNIENIE TĘTNICZE CHNS ZABURZENIA RYTMU SERCA – II KLASA niemiarowości pochodzenia nadkomorowego, zespół WPW nadmierne napięcie ukł wsp.: w tyreotoksykozie, przy guzie chromochłonnym nadnerczy, przy znieczuleniu halotanem, nadmiernym wysiłku fizycznym lub emocjach niemiarowości komorowe będące powikłaniem CHNS KARDIOMIOPATIA PRZEROSTOWA JASKRA Z OTWARTYM KĄTEM PRZESĄCZANIA NIEKTÓRE POSTACIE CHOROBY LĘKOWEJ MIGRENA NADCZYNNOŚĆ TARCZYCY SAMOISTNE DRŻENIE WŁÓKIENKOWE NADCIŚNIENIE WROTNE INSULINOMA INNE

β – ADRENOLITYKI – DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE OSŁABIENIE CZYNNOŚCI SERCA BRADYKARDIA BLOKI SERCA HIPOTONIA SKURCZ TĘTNICY WIEŃCOWEJ OŚRODKOWE DZIAŁANIE SEDATYWNE TRÓJGLICERYDEMIA SKURCZ OSKRZELI SKURCZ NACZYŃ OBWODOWYCH ZMNIEJSZENIE DZIAŁANIA INSULINY ZABURZENIA ZE STRONY PRZEWODU POKARMOWEGO ODCZYNY ALERGICZNE PLAMICA DRŻENIA I KURCZE MIĘŚNI IMPOTENCJA SPADEK PERFUZJI NERKOWEJ ZESPÓŁ OCZNO-ŚLUZÓWKOWO-SKÓRNY ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY (tachykardia, zaburzenia rytmu, niepokój, drżenia)

β – ADRENOLITYKI – PRZECIWWSKAZANIA DYCHAWICA OSKRZELOWA BRADYKARDIA I BRADYARYTMIE HIPOTONIA BLOK SERCA II I III STOPNIA JAWNA NIEWYDOLNOŚĆ MIĘŚNIA SERCOWEGO ZESPÓŁ PRINZ-METALA CIĘŻKIE CHROMANIE PRZESTANKOWE, ZESPÓŁ RAYNAUDA CIĘŻKA DEPRESJA CUKRZYCA LECZONA INSULINĄ CIĄŻA I LAKTACJA PODESZŁY WIEK PLAMICA KWASICA KETONOWA NIE WOLNO NAGLE ODSTAWIAĆ LEKU

β - ADRENOLITYKI ISA - ISA + β1 β2 KARWEDILOL (+α1) LABETALOL (+α1) β1 β2 KARWEDILOL (+α1) LABETALOL (+α1) METIPRANOLOL NADOLOL PROPRANOLOL SOTALOL TIMOLOL PINDOLOL (ISA max) KARTEOLOL OKSPRENOLOL ALPRENOLOL β1 ATENOLOL BETAKSOLOL BISOPROLOL (β1 max) METOPROLOL NEBIWOLOL (β1 !) ACEBUTOLOL (ISA mała) Acebutolol acebutolol antiarrhythmicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum C07AB Działanie: Wybiórczy b1-adrenolityk, wykazujący właściwości błonowe oraz miernie wyrażoną wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną. Zdolność blokady b-receptorów wynosi ok. 0,3 w stosunku do propranololu. Zmniejsza częstotliwość rytmu serca w spoczynku i po wysiłku, w niewielkim stopniu zmniejsza pojemność minutową serca, obniża ciśnienie tętnicze krwi (skurczowe i rozkurczowe), nie powodując hipotonii ortostatycznej. Wydłuża przewodzenie w węźle AV oraz czas refrakcji bezwzględnej węzła AV; brak wpływu na czas przewodzenia SA. Zmniejszając kurczliwość m. sercowego i częstotliwość rytmu serca, redukuje zapotrzebowanie m. sercowego na tlen i zwiększa tolerancję wysiłku u chorych na chorobę niedokrwienną serca. Słaby wpływ na receptory b2 w oskrzelach i naczyniach obwodowych. Lek nie wpływa na aktywność reninową osocza i nie wykazuje niekorzystnego wpływu na gospodarkę lipidową. Z przewodu pokarmowego wchłania się w ok. 50%, podlega efektowi "pierwszego przejścia", w ok. 40% jest metabolizowany w wątrobie do czynnego metabolitu – diacetololu o właściwościach bardziej wybiórczych w stosunku do m. sercowego. Całkowita dostępność biologiczna wynosi 35–50%. t1/2 acebutololu wynosi 3–4 h, a jego metabolitu 8–13 h. Czas działania farmakologicznego zależy od dawki i jest 2–3-krotnie dłuższy niż t1/2. Podany p.o. maksymalne stężenie w surowicy osiąga po ok. 2,5 h, a jego metabolit po 3,5 h. Z białkami osocza wiąże się w ok. 26%. W 30–40% wydalany jest z moczem, w 50–60% przez przewód pokarmowy (z żółcią). Przenika przez barierę łożyska oraz do mleka matki, osiągając w nim stężenie 7–12 razy większe niż w surowicy. Nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. t1/2 u chorych z upośledzoną czynnością nerek wydłuża się 2–3-krotnie. U osób w podeszłym wieku dostępność biologiczna acebutololu wzrasta ok. 2 razy. Acebutolol oraz jego metabolit może zostać usunięty w trakcie dializy. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym. Choroba niedokrwienna serca. Wtórna profilaktyka zawału serca. Niemiarowości pochodzenia nadkomorowego i komorowego, migotanie przedsionków. Krążenie hiperkinetyczne, wypadanie płatka zastawki dwudzielnej. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek. Blok AV II i III° u chorych bez stymulatora, znaczna bradykardia, ciężkie zaburzenia krążenia obwodowego, kwasica metaboliczna, ostrożnie w astmie oskrzelowej, w cukrzycy, u chorych na łuszczycę, w czasie leczenia odczulającego, w przypadku reakcji nadwrażliwości w wywiadach. Nie stosować łącznie z inhibitorami MAO (z wyjątkiem inhibitorów MAO typu B); podawanie leku można rozpocząć 2 tyg. po odstawieniu inhibitorów MAO. U chorych z guzem chromochłonnym lek można podać tylko po uprzednim zastosowaniu leków blokujących receptory a-adrenergiczne. Interakcje: Może być stosowany z diuretykami tiazydowymi i innymi lekami hipotensyjnymi (wyjątek – rezerpina), które działają synergicznie. W przypadku stosowania leków hipoglikemizujących może maskować objawy hipoglikemii. Nasila ujemne działanie chrono- i dromotropowe glikozydów naparstnicy. Ze względu na ryzyko zaburzeń automatyzmu i przewodnictwa w m. sercowym ostrożnie stosować z amiodaronem, propafenonem, chinidyną, dizopiramidem. Nie należy kojarzyć z takimi lekami blokującymi kanały wapniowe takimi jak werapamil czy diltiazem. Ze środkami znieczulenia ogólnego możliwość wystąpienia kardiodepresji i hipotonii. Baklofen zwiększa hipotensyjne działanie acebutololu. Zmniejszenie działania hipotensyjnego po niektórych niesteroidowych lekach przeciwzapalnych (hamowanie syntezy prostaglandyn odpowiedzialnych za rozszerzenie naczyń oraz poprzez retencję sodu w przypadku stosowania pochodnych pirazolonu). Leki zmniejszające stężenie katecholamin w tkankach (np. rezerpina) mogą nasilać działanie acebutololu. W razie równoczesnego stosowania leku b-adrenolitycznego i leku stymulującego receptor a-adrenergiczny może wystąpić znaczne podwyższenie ciśnienia tętniczego. W przypadku nagłego odstawienia klonidyny (istnieje zwiększona aktywność adrenergiczna) blokada b-adrenergiczna może powodować gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego. Działania niepożądane: Zwykle lek jest dobrze tolerowany, a występujące niekiedy działania niepożądane są łagodne i nie wymagają przerwania leczenia. Układ krążenia: niedociśnienie, bradykardia, niewydolność serca, zaburzenia krążenia obwodowego. Układ pokarmowy: zaburzenia dyspeptyczne (nudności, bóle brzucha, zaparcia, biegunka). Układ nerwowy: lęk, impotencja. Układ moczowy: zaburzenia dysuryczne, nykturia. Układ kostno-mięśniowy: bóle pleców, bóle stawów. Układ oddechowy: zapalenie gardła, sapanie. Inne: zapalenie spojówek, suchość, ból oka; w bardzo rzadkich przypadkach: zwiększona aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej, zwiększenie stężenia bilirubiny, toczeń trzewny. Potencjalne działania niepożądane występujące podczas stosowania leków b-adrenolitycznych: blok AV, osłabienie, zmęczenie, wzmożona potliwość, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśni, zaburzenia snu, zawroty głowy, halucynacje, maskowanie i przedłużanie hipoglikemii, skurcz oskrzeli u chorych na astmę oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, zmiany skórne o charakterze łuszczycopodobnym, ujawnienie utajonej łuszczycy, osutka, reakcje nadwrażliwości. Zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych (ANA). Ciąża i laktacja: Kategoria B. Nie podawać matkom karmiącym. Zaleca się 3–5-dniową specjalistyczną obserwację noworodków, których matki stosują acebutolol. Dawkowanie: P.o. W nadciśnieniu tętniczym zwykle 400 mg/d, najlepiej w jednej dawce (rano) lub w 2 dawkach podzielonych (rano i wieczorem). W nadciśnieniu ciężkim po 2 tyg. dawkę można zwiększyć do 2 razy 400 mg, niekiedy istnieje konieczność podawania 1200 mg/d (800 mg rano i 400 mg wieczorem). Profilaktyka napadów dławicy piersiowej: p.o. 200 mg 2 razy na dobę, niekiedy w cięższych przypadkach 3 razy na dobę (rzadziej 400 mg 3 razy na dobę). Wtórna profilaktyka zawału serca: podawanie acebutololu w dawce 400 mg/d rozpoczyna się pomiędzy 3. a 21. dniem po wystąpieniu zawału. Zaburzenia rytmu: p.o. 400 mg/d, czasem podaje się 200 mg 3 razy na dobę (pełne działanie 3 h po podaniu). W niewydolności nerek dawkowanie należy zmniejszyć odpowiednio do klirensu kreatyniny: gdy wynosi on 25–50 ml/min dawkę zmniejszyć o 50%, gdy jest mniejszy niż 25 ml/min, dawka wynosi 25% dawki zwykle stosowanej. U osób dializowanych podaje się dawki zwykle stosowane. U chorych w podeszłym wieku nie przekraczać dawki 800 mg/d. Uwagi: U chorych z dławicą piersiową nie wolno nagle przerywać leczenia – może nasilić objawy, a nawet spowodować zawał serca. Atenolol atenolol antiarrhythmicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum C07AB Działanie: Kardioselektywny, kompetycyjny bloker receptora b1, pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, niewykazujący działania stabilizującego błonę komórkową. Podobny stopień blokady receptorów b jak w przypadku propranololu. W porównaniu z propranololem w mniejszym stopniu zmniejsza częstotliwość rytmu serca, natomiast w większym stopniu upośledza przewodzenie w węźle SA i AV niż b-adrenolityki z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną. W ok. 50% wchłania się z przewodu pokarmowego, reszta jest wydalana z kałem. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga 2–4 h po podaniu p.o., t1/2 wynosi ok. 6–9 h. Jest hydrofilny, nierozpuszczalny w tłuszczach, wydalany wyłącznie przez nerki, w postaci niezmienionej (nie podlega biotransformacji wątrobowej), całkowita eliminacja następuje ok. 48 h po podaniu ostatniej dawki. Z białkami osocza wiąże się w 3–40%. W przypadku upośledzenia czynności nerek eliminacja atenololu jest uzależniona od wielkości przesączania kłębuszkowego. Jeśli klirens kreatyniny jest większy niż 35 ml/min, nie obserwowano zwiększonej kumulacji tego leku. Przejawia ujemne działanie ino- i chronotropowe, zmniejsza wartość ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (efekt działania ujawnia się po ok. 3 dniach po podaniu pierwszej dawki, pełny efekt terapeutyczny po 1–2 tyg. leczenia), zmniejsza odruchową tachykardię ortostatyczną, zmniejsza zapotrzebowanie m. sercowego na tlen. W chorobie wieńcowej zmniejsza częstość i nasilenie bólów wieńcowych, poprawia tolerancję wysiłku, zwalnia przyspieszoną czynność serca. W świeżym zawale serca wczesne podanie atenololu zmniejsza obszar martwicy i natężenie bólu zawałowego, a także zmniejsza częstość zaburzeń rytmu. Po przebytym zawale serca stosowanie atenololu zmniejsza ryzyko ponownego zawału i innych powikłań. Hamuje arytmogenny wpływ amin katecholowych. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze o różnej etiologii w monoterapii i leczeniu skojarzonym, choroba wieńcowa, zaburzenia rytmu serca z tachykardią. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, blok AV II, III°, bradykardia poniżej 50/min, wstrząs kardiogenny, zespół chorej zatoki, hipotonia, kwasica metaboliczna, guz chromochłonny, źle kontrolowana cukrzyca, zaawansowana niewydolność nerek, ostra faza łuszczycy. Interakcje: Podawany z innymi lekami hipotensyjnymi nasila ich działanie. Równoczesne stosowanie atenololu z rezerpiną, a-metylodopą, klonidyną, guanfacyną może spowodować znaczne zmniejszenie częstotliwości rytmu serca i nadmierny spadek ciśnienia krwi (synergizm działania). Podawanie równoczesne z a-metylodopą może czasem powodować paradoksalny wzrost ciśnienia tętniczego, głównie pod wpływem fizjologicznego stresu (np. wysiłek fizyczny). Gdy atenolol jest podawany łącznie z klonidyną, po zaprzestaniu podawania atenololu, klonidynę można odstawić dopiero po kilku dniach. Nie należy podawać z werapamilem chorym z zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego (synergizm działania na węzeł SA i AV), ostrożnie podawać chorym z uszkodzeniem m. sercowego. Łączne podawanie z lekami przeciwarytmicznymi klasy I (dizopiramid, chinidyna, prokainamid) nasila ich działanie kardiodepresyjne. Leki używane w znieczuleniu ogólnym nasilają kardiodepresyjne działanie atenololu, prowadząc niekiedy do niebezpiecznej hipotonii. Atenolol może nasilać działanie leków hipoglikemizujących i insuliny. W przeciwieństwie do propranololu nie upośledza biotransformacji wątrobowej lidokainy. Indometacyna może osłabiać działanie hipotensyjne, neuroleptyki mogą je nasilać. Nie wolno stosować łącznie z inhibitorami MAO, dopiero 2 tyg. po zakończeniu ich podawania. Działania niepożądane: Słabiej wyrażone niż w przypadku stosowania propranololu. Nie obserwuje się objawów ze strony OUN, może być ostrożnie stosowany u chorych z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc. Lek jest na ogół dobrze tolerowany, u niektórych chorych mogą wystąpić objawy ze strony przewodu pokarmowego: osłabienie łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia; osutka, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, suchość błony śluzowej jamy ustnej, świąd i zaczerwienienie skóry, nasilenie objawów łuszczycy, myasthenia gravis, objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego: osłabienie siły skurczu mięśnia sercowego (u osób predysponowanych może prowadzić do objawów niewydolności serca), bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, hipotonia ortostatyczna, spadek ciśnienia tętniczego, kołatania, zaostrzenie choroby Raynauda, obrzęki obwodowe, oziębienie dystalnych części kończyn, duszność wysiłkowa. W pojedynczych przypadkach obserwowano zwłóknienie pozaotrzewnowe. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Przenika do mleka matki. Dawkowanie: Indywidualnie w zależności od reakcji na leczenie. Dorośli: p.o. zwykle w nadciśnieniu początkowo 50 mg/d raz na dobę, po tygodniu można zwiększyć do 100 mg/d, w dławicy piersiowej zwykle 50–100 mg p.o. raz na dobę, zaburzenia rytmu z tachykardią 50 mg 1–2 razy na dobę lub 100 mg raz na dobę. Dzieci: p.o. 1–2 mg/kg mc./d w 1–2 dawkach podzielonych. Osoby z niewydolnością nerek: klirens kreatyniny 10–30 ml/min dawkę zmniejszyć o 50%, klirens poniżej 10 ml/min – o 75%. Uwagi: Ze względu na możliwość wystąpienia powikłań okołoporodowych u noworodka lek stosowany podczas ciąży należy odstawić 48 h przed przewidywanym terminem porodu. W razie konieczności przerwania leczenia należy czynić to stopniowo, szczególnie u chorych na dławicę piersiową. Kontrolować czynność nerek i wątroby oraz liczbę płytek krwi podczas leczenia. Atenolol może upośledzać zdolność kierowania pojazdami lub pracy wymagającej koncentracji (np. obsługa urządze mechanicznych). Betaksolol betaxolol antiarrhythmicum, antiglaucomicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum, ophthalmicum C07AB, S01ED Działanie: Wybiórczy b1-adrenolityk, pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz właściwości stabilizujących błonę. Podawany p.o. zmniejsza częstotliwość rytmu serca w spoczynku i w czasie wysiłku. Podawany do worka spojówkowego wywiera znikomy wpływ na parametry płucne i sercowo-naczyniowe, zmniejsza natomiast zarówno prawidłowe, jak i podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zmniejszenie produkcji cieczy wodnistej. Zapobiega też nadmiernemu napływowi jonów wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych oraz neuronów w obrębie siatkówki oka. Dzięki temu poprawia parametry przepływu krwi oraz wykazuje działanie neuroprotekcyjne. Początek działania po podaniu do worka spojówkowego pojawia się zwykle 30 min po podaniu, maksymalne działanie występuje 2 h po podaniu; działanie utrzymuje się przez 12 h. Po podaniu p.o. wchłania się całkowicie, maksymalne stężenie w surowicy osiąga po 4–6 h. t1/2 wynosi 16–22 h. Wydalany przez nerki głównie w postaci metabolitów, ok. 15% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca. Jaskra otwartego kąta przesączania, stany podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na betaksolol. Wstrząs, niewydolność serca, obrzęk płuc, zaburzenia przewodnictwa AV (blok AV II i III°, zespół chorego węzła, blok zatokowo-przedsionkowy), bradykardia (<50 uderzeń/min), hipotonia. Astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc i zaburzenia krążenia obwodowego stanowią względne przeciwwskazanie. Choroba Raynauda, choroba wrzodowa, kwasica metaboliczna, niewyrównana cukrzyca, ostrożnie w przypadku upośledzenia funkcji wątroby i nerek. Interakcje: Leki zobojętniające sok żołądkowy zmniejszają wchłanianie betaksololu. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego stosowania z antagonistami wapnia w związku z synergizmem inotropowo ujemnego działania na m. sercowy. Podawanie razem z amiodaronem, dizopiramidem, chinidyną i propafenonem może powodować zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa w układzie przewodzącym. Indometacyna i inne leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych mogą zmniejszać działanie hipotensyjne (hamowanie syntezy PG). Działania niepożądane: Występują sporadycznie i zwykle są przemijające. Układ nerwowy: szczególnie na początku leczenia może pojawić się uczucie zmęczenia, zawroty i bóle głowy, zaburzenia snu, rzadziej zaburzenia psychiczne (depresja, halucynacje). Objawy zazwyczaj zanikają po 1–2 tyg. leczenia. Układ sercowo-naczyniowy: rzadko nasilona hipotonia, bradykardia, zaburzenia przewodnictwa AV, nasilenie objawów dekompensacji krążenia, objaw Raynauda, zaburzenia krążenia obwodowego. Układ pokarmowy: zaparcia, biegunka, mdłości, bóle brzucha. Układ mięśniowo-szkieletowy: zmęczenie mięśni, kurcze. Skóra: świąd, zaczerwienienie. Układ moczowo-płciowy: rzadko impotencja. Inne: pogorszenie tolerancji na glukozę u chorych na cukrzycę, maskowanie objawów hipoglikemii, nasilenie lub pojawienie się łuszczycy lub zmian łuszczycopodobnych. Układ oddechowy: sporadycznie duszności u chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. Objawy ze strony narządu wzroku, układu oddechowego, mięśniowo-kostnego, moczowo-płciowego i skóry oraz zaburzenia gospodarki węglowodanowej, analogiczne jak po innych b-adrenolitykach, jednak mniej nasilone i występujące rzadziej, ze względu na znaczną b1-wybiórczość. W postaci kropli ocznych: łzawienie, swędzenie, kłucie, uczucie pieczenia. Działania ogólnoustrojowe są mało prawdopodobne, ale ich wystąpienie jest możliwe. Należą do nich: bezsenność, znużenie, ból głowy, skurcz oskrzeli, spadek ciśnienia tętniczego, stany depresyjne, zaburzenia rytmu serca, nasilenie istniejącej niewydolności serca. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie powinien być podawany w okresie karmienia piersią. Jeśli są bezpośrednie wskazania co do jego stosowania, należy go odstawić 72 h przed spodziewanym terminem porodu (jeśli jest to niemożliwe, noworodek musi być dokładnie monitorowany przez 72 h po rozwiązaniu). Dawkowanie: Dorośli p.o. 20–40 mg raz na dobę. W jaskrze 1 kropla do worka spojówkowego 2 razy na dobę; wieczorną dawkę podawać minimum 2 h przed snem. Uwagi: Brak danych dotyczących stosowania u dzieci. Lek nie powinien być stosowany miejscowo w trakcie noszenia soczewek kontaktowych. Przed podaniem leku należy zdjąć soczewki i założyć je ponownie co najmniej 10–15 min po jego podaniu. Bisoprolol bisoprolol antiarrhythmicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum, vasodilatans coronaria C07AB Działanie: b-adrenolityk o największej wybiórczości w stosunku do receptorów b1, pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i właściwości stabilizujących błonę komórkową. Wykazuje ujemne działanie ino- i chronotropowe, zmniejsza objętość wyrzutową serca. Po podaniu p.o. dostępność biologiczna wynosi ok. 88% i nie jest zależna od spożycia pokarmu. Ulega efektowi pierwszego przejścia w ok. 10%. Wiązanie z białkami osocza w ok. 30%. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga 1–3 h po podaniu. t1/2 wynosi 10–12 h. Jest wydalany głównie przez nerki (50% dawki w postaci niezmienionej, pozostała część w postaci nieaktywnych metabolitów), z kałem jest wydalany w ilości mniejszej niż 2% przyjętej dawki. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 40 ml/min, t1/2 zwiększa się 2-krotnie. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, przebyty zawał serca, zastoinowa niewydolność serca. Przeciwwskazania: Wstrząs, zaburzenia przewodnictwa AV (blok AV II i III°), niewyrównana niewydolność serca, zespół chorego węzła, blok zatokowo-przedsionkowy, bradykardia (poniżej 50 uderzeń/min), hipotonia. Astma oskrzelowa, przewlekła choroba obturacyjna płuc i zaburzenia krążenia obwodowego stanowią względne przeciwwskazanie. Interakcje: Leki zobojętniające sok żołądkowy zmniejszają wchłanianie. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego stosowania z antagonistami wapnia takimi jak diltiazemem i werapamilem oraz lekami przeciwarytmicznymi (amiodaronem, dizopiramidem, chinidyną i propafenonem), ponieważ może powodować zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa AV. Indometacyna i inne leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych mogą zmniejszać działanie hipotensyjne (hamowanie syntezy PG). Działania niepożądane: Występują sporadycznie i zwykle są przemijające. Układ nerwowy: szczególnie na początku leczenia może pojawić się uczucie zmęczenia, zawroty i bóle głowy, zaburzenia snu, rzadziej zaburzenia psychiczne (depresja, halucynacje). Objawy zazwyczaj zanikają po 1–2 tyg. leczenia. Układ sercowo-naczyniowy: bradykardia, zaburzenia przewodnictwa AV, nasilenie dolegliwości u osób z chromaniem przestankowym lub zespołem Raynauda, rzadko nasilona hipotonia, zaburzenia krążenia obwodowego, nasilenie objawów dekompensacji krążenia (obrzęki obwodowe). Układ oddechowy: sporadycznie duszności u chorych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (zwłaszcza po przekroczeniu dawki 20 mg). Układ pokarmowy: zaparcia, biegunka, mdłości, bóle brzucha. Układ mięśniowo-szkieletowy: osłabienie, skurcze, bóle mięśni i stawów. Skóra: świąd, zaczerwienienie. Układ moczowo-płciowy: rzadko impotencja. Inne: pogorszenie tolerancji na glukozę u chorych na cukrzycę, maskowanie objawów hipoglikemii, nasilenie lub pojawienie się łuszczycy lub zmian łuszczycopodobnych. Objawy ze strony narządu wzroku, układu oddechowego, mięśniowo-kostnego, moczowo-płciowego i skóry oraz zaburzenia gospodarki węglowodanowej, analogiczne jak po innych b-adrenolitykach, jednak mniej nasilone i występujące rzadziej ze względu na znaczną b1-wybiórczość. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie powinien być podawany w okresie karmienia piersią. Jeśli są bezpośrednie wskazania do jego stosowania, należy go odstawić 72 h przed spodziewanym terminem porodu (jeśli jest to niemożliwe, noworodek musi być dokładnie monitorowany przez 72 h po rozwiązaniu). Dawkowanie: Stosować na czczo lub podczas śniadania, tabletki połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Dorośli: dawkowanie powinno być w każdym przypadku dostosowane indywidualnie. Zazwyczaj podaje się raz na dobę 5 mg. W łagodnym nadciśnieniu może być wystarczające podanie 2,5 mg/d, w przypadku niezadowalającego efektu dawkę można zwiększać do 10 mg/d; dalsze zwiększanie dawki tylko w uzasadnionych przypadkach. Nie przerywać nagle leczenia, lek odstawiać powoli, zwłaszcza u chorych na chorobę niedokrwienną serca. Uwagi: U niektórych chorych obserwowano niewielkie zwiększenie aktywności aminotransferaz, stężenia mocznika i kreatyniny. Karteolol carteolol antiglaucomicum, b-sympathicolyticum, ophthalmicum S01ED Działanie: Długo działający, niekardioselektywny lek b-adrenolityczny (b1 i b2), wykazujący wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną (ISA), bez istotnego działania miejscowo znieczulającego (stabilizującego błonę komórkową). Karteolol stosowany jest głównie miejscowo w okulistyce w leczeniu jaskry. Dobrze penetruje przez nabłonek i śródbłonek rogówki. Podany do worka spojówkowego obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od tego, czy jest ono podwyższone, czy mieści się w granicach normy. Spadek ciśnienia wewnątrzgałkowego spowodowany jest głównie zmniejszeniem produkcji cieczy wodnistej przez ciało rzęskowe jako skutek blokowania receptorów b2. Dzięki wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (ISA) karteolol zmniejsza opór naczyń obwodowych, usprawnia krążenie krwi w oku i zapewnia ochronę pola widzenia. Dzięki pobudzaniu śródbłonkowego czynnika rozszerzającego (EDRF) i hamowaniu czynnika zwężającego (EDCF) oraz stymulacji wydzielania prostacyklin karteolol wykazuje korzystny wpływ na przepływ krwi w tkankach oka. Nie ma wpływu na szerokość źrenicy, nie zaburza ostrości widzenia, nie powoduje zmian refrakcji. Podany miejscowo szybko (po ok. 30 min) rozpoczyna działanie obniżające ciśnienie, maksimum tego działania występuje 2 h po zakropleniu leku i utrzymuje się przez 24 h. Po dłuższym okresie stosowania stwierdza się stopniowe zmniejszenie efektywności leku. Wskazania: Jaskra pierwotna z otwartym kątem przesączania, jaskra zamykającego się kąta przesączania (w połączeniu z lekami zwężającymi źrenicę), nadciśnienie wewnątrzgałkowe, niektóre formy jaskry wtórnej (np. zespół pseudoeksfoliacji, jaskra barwnikowa, jaskra erytrocytarna). Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek, astma oskrzelowa, nadreaktywność oskrzeli, ciężka obturacyjna choroba płuc (np. przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedma), bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy II i III°, przewlekła niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, niewyrównana cukrzyca, zaburzenia odżywiania rogówki. Interakcje: Addytywne działanie na układ sercowo-naczyniowy pojawić się może w trakcie jednoczesnego stosowania karteololu z innymi ogólnie podawanymi b-adrenolitykami, rezerpiną, antagonistami wapnia, glikozydami naparstnicy. Lek należy ostrożnie stosować u pacjentów otrzymujących leki psychotropowe o działaniu adrenergicznym. Miejscowe stosowanie karteololu razem z pilokarpiną pozwala zmniejszyć częstotliwość podawania leków. Działania niepożądane: Miejscowe: pieczenie, zaczerwienienie spojówek, zmniejszenie produkcji filmu łzowego, alergiczne zapalenie spojówek i brzegów powiek, punktowate zapalenie rogówki, zmniejszenie wrażliwości rogówki. Ogólne: zmniejszenie częstotliwości rytmu serca, zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, zaburzenia rytmu serca, spadek ciśnienia tętniczego, duszność, skurcz oskrzeli, przejściowe bóle i zawroty głowy, nudności, depresja, osłabienie, objawy alergiczne w postaci wykwitów skórnych. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Można stosować w ciąży w przypadkach bezwzględnej konieczności. Zachować ostrożność w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Do worka spojówkowego 1 kroplę leku 2 razy na dobę. Leczenie rozpocząć od najmniejszych stężeń leku, a następnie stopniowo je zwiększać. Uwagi: Lek może upośledzać widzenie i dlatego powinien być stosowany bardzo ostrożnie u osób prowadzących pojazdy mechaniczne lub obsługujących maszyny i urządzenia. Osoby noszące soczewki kontaktowe powinny zdejmować je w trakcie zakraplania leku i ponownie zakładać dopiero 15 min później. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować ciśnienie wewnątrzgałkowe i stan rogówki. Karwedilol carvedilol a1-sympathicolyticum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum C07AG Działanie: Nieselektywny lek b-adrenolityczny, będący równocześnie antagonistą receptorów a1. Pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. Ma dużą objętość dystrybucji, związaną z jego silnymi właściwościami lipofilnymi. Po podaniu p.o. ulega wchłonięciu, w 95% wiąże się z białkami osocza. Podlega efektowi "pierwszego przejścia" w wątrobie. t1/2 w surowicy wynosi ok. 6 h. W związku z działaniem na receptory a1, karwedilol rozszerza naczynia. W badaniach doświadczalnych wykazano silne działanie antyoksydacyjne. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze (w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym), choroba niedokrwienna serca (poprawia tolerancję wysiłku i zmniejsza niedokrwienie u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową). Zastoinowa niewydolność serca, także z towarzyszącą kardiomiopatią rozstrzeniową i niedokrwienną. Przeciwwskazania: Blok AV II i III°, bradykardia (poniżej 50/min), zespół chorego węzła zatokowego, wstrząs kardiogenny, hipotonia zwłaszcza ortostatyczna, nadwrażliwość. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (także astma oskrzelowa), kliniczne objawy uszkodzenia wątroby. Niewyrównana niewydolność serca. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów do 18. rż. Interakcje: Karwedilol wykazuje synergizm z innymi lekami hipotensyjnymi. W przypadku stosowania równocześnie z diltiazemem opisywano wystąpienie zaburzeń przewodnictwa, dlatego jednoczesne podawanie antagonistów wapnia lub leków przeciwarytmicznych klasy I z karwedilolem wymaga monitorowania EKG i ciśnienia krwi (nie należy tych leków stosować i.v.). Stosowanie karwedilolu razem z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny o ok. 16% (wskazane monitorowanie stężenia digoksyny na początku i w przypadku przerwania leczenia). Gdy planuje się przerwanie leczenia klonidyną i karwedilolem, należy karwedilol stopniowo odstawiać kilka dni przed rozpoczęciem odstawiania klonidyny. Może nasilać działanie leków hipoglikemizujących oraz maskować objawy hipoglikemii (zalecane monitorowanie stężenia glukozy). Stosowanie leków indukujących enzymy mikrosomalne (ryfampicyna, fenobarbital) może prowadzić do zmniejszenia stężenia karwedilolu w osoczu, stosowanie zaś inhibitorów tych enzymów (cymetydyna) – do zwiększenia jego stężenia. Kojarzenie ww. leków jest dopuszczalne, jeśli zachowa się ostrożność. Z uwagi na synergizm inotropowo ujemnego działania karwedilolu i leków znieczulających należy poinformować anestezjologa o stosowaniu tego leku. Działania niepożądane: Zazwyczaj słabo nasilone, lek jest dobrze tolerowany, przejściowo mogą wystąpić działania niepożądane. Najczęściej obserwuje się objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego: hipotonię ortostatyczną, bradykardię, niewydolność serca, blok AV, parestezje kończyn górnych, objawy skazy płytkowej, objaw Raynauda. Układ nerwowy: zawroty głowy, depresja pod postacią zaburzeń snu, osłabienia, znużenia (nawet katatonii), halucynacje, dezorientacja co do miejsca i czasu, krótkotrwała utrata pamięci, labilność emocjonalna. Układ pokarmowy: nudności, wymioty, dolegliwości dyspeptyczne, biegunka, zaparcia, zakrzepica tętnicy krezkowej, niedokrwienne zapalenie jelit. Alergia (zapalenie krtani, agranulocytoza, rumień, laryngospasmus). Skurcz oskrzeli. Układ krwiotwórczy: agranulocytoza, plamica niezwiązana z małopłytkowością, plamica małopłytkowa. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Zarówno lek, jak i jego metabolity są wydzielane do mleka matki, dlatego nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: W nadciśnieniu tętniczym leczenie rozpocząć od dawki 12,5 mg podawanej raz na dobę przez 2 dni, następnie 25 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększać co 2 tyg. do uzyskania zadowalających wartości ciśnienia. Maksymalna dawka wynosi 50 mg/d. Lek można podawać w 1 lub 2 dawkach w zależności od indywidualnego profilu ciśnienia. W chorobie niedokrwiennej serca leczenie rozpocząć od dawki 12,5 mg 2 razy na dobę. Następnie w zależności od efektu klinicznego można dawkę utrzymać lub zwiększać w odstępach 2-tygodniowych. W niewydolności serca II i III° dawka początkowa wynosi 3,125 mg 2 razy na dobę przez 2 tyg., w razie dobrej tolerancji stopniowo zwiększać do 6,25, 12,5 aż do 25 mg 2 razy na dobę. Należy ustalić maksymalną dawkę tolerowaną przez chorego (maksymalna dawka dla chorego z mc. do 85 kg wynosi 25 mg 2 razy na dobę, dla chorego z mc. większą niż 85 kg 50 mg 2 razy na dobę). Należy regularnie monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów niewydolności serca lub korygować dawki innych stosowanych leków. Uwagi: Przyjmowanie leku może pogarszać zdolność do kierowania pojazdami lub obsługi maszyn (głównie w początkowym okresie stosowania). Może powodować ból zamostkowy u chorych z dławicą Prinzmetala (podobnie jak inne niewybiórcze b-adrenolityki). Zachować środki ostrożności jak w przypadku innych b-adrenolityków. Labetalol labetalol a1-sympathicolyticum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum, ophthalmicum, vasodilatans coronaria, vasodilatans peripherica C07AG Działanie: Blokuje równocześnie receptory a1- i b-adrenergiczne. Blokada receptorów a1 powoduje zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i w następstwie obniżenie ciśnienia krwi, bez wpływu na częstotliwość rytmu serca. W przeciwieństwie do innych b-adrenolityków ma zdolność szybkiego obniżania ciśnienia krwi (skurczowego i rozkurczowego). Nie jest b1-wybiórczy i nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. Podany p.o. 3-krotnie silniej blokuje receptory b niż receptory a1; podany i.v. 7-krotnie silniej. Równoczesna blokada obu typów receptorów prowadzi do zmniejszenia obciążenia następczego. Lek jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, po upływie 1–2 h osiąga maksymalne stężenie w surowicy. W ok. 50% wiąże się z białkami osocza. t1/2 leku wynosi ok. 6–8 h, metabolizowany jest w wątrobie, a następnie wydalany z żółcią przez przewód pokarmowy i w 55–60% przez nerki w postaci metabolitów lub niezmienionej w ciągu 24 h. Przenika przez barierę łożyska oraz do mleka matki. Wskazania: Przełom nadciśnieniowy, przewlekłe leczenie nadciśnienia tętniczego. Stosowany może być w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi lekami hipotensyjnymi (m.in. z diuretykiem tiazydowym w małej dawce). Choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca, także u chorych z zastoinową niewydolnością serca. Przeciwwskazania: Niewyrównana niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy II i III°, wstrząs kardiogenny, znacznego stopnia bradykardia, astma oskrzelowa. Interakcje: Może osłabiać działanie sympatykomimetyków, leków rozszerzających oskrzela, stosowany razem z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi może nasilać drżenia mięśniowe. Cymetydyna zwiększa dostępność biologiczną leku. Stosowany w skojarzeniu z insuliną lub z doustnymi lekami hipoglikemizującymi zwiększa ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Labetalol osłabia odruchową tachykardię w wyniku działania nitrogliceryny. Działa synergicznie z halotanem. Test na obecność amfetaminy może być fałszywie dodatni w obecności labetalolu (weryfikować inną metodą). W razie podejrzenia guza chromochłonnego może być przyczyną fałszywie dodatnich wyników oznaczenia katecholamin. Działania niepożądane: Zwykle mało nasilone i przemijające. Najczęściej występują: hipotonia ortostatyczna (szczególnie podczas podawania i.v.), zawroty głowy, mrowienie skóry głowy, zmiany skórne, zaburzenia widzenia, nudności, znużenie, zaburzenia seksualne (przejściowa impotencja), u ok. 4% chorych stwierdzano zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz stężenia mocznika. U chorych ze stwierdzonym guzem chromochłonnym obserwowano paradoksalny wzrost ciśnienia krwi – zaleca się ostrożne stosowanie u tych chorych. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Dawkowanie: P.o. Zwykle początkowo 100 mg 2 razy na dobę, po 3–4 dniach w zależności od efektu leczenia dawkę można zwiększać. Przeciętnie stosuje się w leczeniu przewlekłym 200–400 mg 2 razy na dobę. W przypadkach ciężkiego, opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego, stosuje się do 2,4 g/d w 3–4 dawkach podzielonych. Lek stosować w czasie posiłków. Uwagi: Nie należy nagle przerywać leczenia labetalolem, ponieważ może to powodować wystąpienie dławicy piersiowej, a nawet zawału serca. Nie stosować u dzieci. Kontrolować okresowo czynność wątroby, w przypadku zwiększenia aktywności enzymów oraz objawów klinicznych uszkodzenia wątroby leczenie labetalolem należy przerwać. Metoprolol metoprolol antiarrhythmicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum, vasodilatans coronaria C07AB Działanie: Wybiórczy antagonista receptora b1, pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. Podobny stopień blokady receptorów b jak w przypadku propranololu. Wchłania się całkowicie z przewodu pokarmowego, dostępność biologiczna wynosi 40–50%, w preparatach o przedłużonym działaniu 20–30%. t1/2 wynosi 3,5 h (3–5 h). W 5–10% wiąże się z białkami osocza, ulega biotransformacji w wątrobie, średnio lipofilny. W 95% eliminowany przez nerki w postaci nieczynnych metabolitów, mniej niż 5% w postaci niezmienionej, toteż niewydolność nerek nie ma wpływu na zwiększenie stężenia leku w osoczu, w związku z czym nie zmniejsza się dawki leku u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek. Zwalnia rytm zatokowy, wydłuża czas przewodzenia w węźle AV. Nie wywiera wpływu na czas skutecznej refrakcji przedsionków. Obniża znacznie ciśnienie tętnicze krwi u chorych na nadciśnienie tętnicze, zarówno w pozycji siedzącej, jak i leżącej. W przypadku dławicy piersiowej zmniejsza częstość epizodów bólowych i powoduje zwiększenie tolerancji wysiłku. Wybiórcze blokowanie receptorów adrenergicznych b1 powoduje mniejsze ryzyko występowania działań niepożądanych niż ma to miejsce w przypadku leków nieselektywnych; szczególnie ma to znaczenie u chorych na cukrzycę. Wskazania: Zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza tachyarytmie nadkomorowe, nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, przebyty zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, krążenie hiperkinetyczne, wspomagająco w nadczynności tarczycy, profilaktyka napadów migreny. Podany i.v. skutecznie zwalnia rytm serca w migotaniu lub trzepotaniu przedsionków, w częstoskurczu nadkomorowym. Jako wybiórczy antagonista receptora b1 może być ostrożnie stosowany u chorych z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc. Przeciwwskazania: Blok AV II i III°, wstrząs kardiogenny, bradykardia, niestabilna niewydolność serca, kwasica metaboliczna, hipotonia poniżej 100 mm Hg, zaburzenia czynności wątroby, zaawansowana miażdżyca tętnic obwodowych. Interakcje: Nasila działanie leków hipoglikemizujących. Wzmaga kardiodepresyjne działanie leków stosowanych do znieczulenia ogólnego. Cymetydyna, fenazon, lidokaina zwalniają biotransformację metoprololu w wątrobie (opóźniają wydalanie, zwiększają jego stężenie w osoczu). Nasila działanie inotropowoujemne i hipotensyjne werapamilu i innych antagonistów wapnia, rezerpiny, a-metylodopy, klonidyny, guanetydyny, guanfacyny, nasila działanie innych leków przeciwarytmicznych, fenytoiny, leków hipotensyjnych. Występuje niepożądana interakcja z glikozydami naparstnicy (bradykardia, zaburzenia przewodzenia AV) i z narkotycznymi lekami przeciwbólowymi (bradykardia). Bardzo ostrożnie stosować łącznie z inhibitorami MAO. Działania niepożądane: Osłabienie, uczucie zmęczenia, niekiedy zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: osłabienie łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia; osłabienie siły skurczu m. sercowego (objawy niewydolności serca), bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, hipotonia, zaostrzenie choroby Raynauda, obrzęki obwodowe, duszność wysiłkowa, zapalenie spojówek, suchość błony śluzowej jamy ustnej, osutka, świąd i zaczerwienienie skóry, nasilenie objawów łuszczycy, męczliwość mięśni, kurcze, oziębienie dystalnych części kończyn. Mogą też wystąpić objawy ze strony OUN: depresja, halucynacje, zaburzenia snu, widzenia, słuchu, nadwrażliwość na światło, bóle i zawroty głowy. Rzadziej obserwowano zaburzenia morfologii krwi (agranulocytozę), wzrost aktywności AST, ALT, ALP, LDH; impotencję, hipoglikemię, odwracalne łysienie. Działania niepożądane nasilają się pod wpływem alkoholu. Ciąża i laktacja: Kategoria C. W ciąży i okresie karmienia piersią stosować tylko w przypadku bezwzględnej konieczności. Dawkowanie: P.o. powinno być ustalane indywidualnie. Dorośli: w chorobie niedokrwiennej serca 2–3 razy na dobę 50 mg lub 1 tabl. o kontrolowanym uwalnianiu 100–200 mg/d; indywidualnie dawkę można zwiększyć. W nadciśnieniu tętniczym 100–150 mg/d, można podać w 1 dawce. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 200–300 mg/d. Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu: 50 mg/d w przypadku nadciśnienia łagodnego i umiarkowanego, jeśli dawka jest niewystarczająca można ją zwiększyć do 100–200 mg raz na dobę lub zastosować leczenie skojarzone. Objawy krążenia hiperkinetycznego 50 mg 1–2 razy na dobę. Tachyarytmie 2–3 razy na dobę 50 mg lub raz na dobę 100–200 mg w tabl. o kontrolowanym uwalnianiu. Można zwiększyć do 300 mg/d. Zawał serca – leczenie podtrzymujące: przeciętnie 200 mg raz na dobę w postaci tabl. o kontrolowanym uwalnianiu. Profialktyka migreny: 100–200 mg raz na dobę w postaci tabl. o kontrolowanym uwalnianiu. I.v. w zaburzeniach rytmu serca, szczególnie w częstoskurczu nadkomorowym: początkowo 5 mg z szybkością 1–2 mg/min. Dawka może zostać powtórzona w 5-min. odstępach czasu aż do uzyskania pożądanego efektu. Zwykle wystarcza łączna dawka 10–15 mg. Dawki większe niż 20 mg nie zwiększają efektu terapeutycznego. Świeży zawał serca: 3 razy po 5 mg (1–2 mg/min) co 2 min i.v. (niezbędna kontrola ciśnienia tętniczego, czynności serca i EKG); 15 min po ostatnim wstrzyknięciu i.v. należy podać 50 mg p.o. i kontynuować leczenie p.o. co 6 h po 50 mg. Jaeżeli pacjent dobrze toleruje lek, ustalić dawkę podtrzymującą. Dzieci: p.o. 0,5–1 mg/kg mc./d w dawkach podzielonych co 8–12 h. Uwaga. Leczenie zarezerwowane wyłącznie dla specjalistycznych ośrodków pediatrycznych. Uwagi: U niektórych chorych działania niepożądane na początku leczenia mogą być tak nasilone, że uniemożliwiają kierowanie pojazdami i obsługę urządzeń mechanicznych. Zaburzenia takie występują zazwyczaj na początku leczenia lub po spożyciu alkoholu. Podobnie jak inne b-adrenolityki należy go odstawiać stopniowo. Nagłe odstawienie może być przyczyną zaostrzenia objawów dławicy piersiowej, zawału serca, komorowych zaburzeń rytmu. Przerwanie przewlekłego stosowania powinno nastąpić stopniowo w ciągu 1–2 tyg. pod ścisłą kontrolą lekarską. Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym nie należy odstawiać leku, ale koniecznie poinformować anestezjologa (stomatologa) o leczeniu metoprololem. W związku z możliwością wystąpienia bradykardii lub hipotonii u noworodków wskazane jest odstawienie leku 48 h przed porodem. W razie przedawkowania wstrzykuje się i.v. atropinę w dawce 1–2 mg, w razie potrzeby powoli i.v. izoprenalinę. Metypranolol metipranolol antiglaucomicum, b-sympathicolyticum, ophthalmicum S01ED Działanie: Niewybiórczy bloker receptorów adrenergicznych (b1 i b2), pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. Wywiera niewielkie działanie stabilizujące błonę komórkową i razem z pozostałymi b-adrenolitykami zaliczany jest do II grupy leków przeciwarytmicznych wg Vaughana Williamsa. Podawany p.o. zmniejsza pojemność minutową serca, pobudliwość i przewodzenie w m. sercowym, zapotrzebowanie m. sercowego na tlen, ciśnienie tętnicze krwi oraz powoduje skurcz oskrzeli. Metypranolol stosowany jest głównie miejscowo w okulistyce, w leczeniu jaskry. Dzięki bardzo dobrym właściwościom lipofilnym już w niewielkich stężeniach bardzo dobrze przenika przez nabłonek i śródbłonek rogówki. Podany do worka spojówkowego obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od tego, czy jest ono podwyższone, czy w granicach normy. Im niższe ciśnienie wewnątrzgałkowe, tym mniejsze jest prawdopodobieństwo niszczenia komórek zwojowych siatkówki i zaniku nerwu wzrokowego. Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego jest spowodowane zmniejszeniem produkcji cieczy wodnistej przez ciało rzęskowe. Lek w niewielkim stopniu ułatwia także odpływ cieczy wodnistej z przedniej komory oka. Metypranolol nie ma wpływu na szerokość źrenicy, nie zaburza ostrości widzenia, nie powoduje zmian refrakcji. Podany miejscowo już po 15–20 min rozpoczyna działanie obniżające ciśnienie, maksimum tego działania występuje w ciągu 2 h po zakropleniu leku i utrzymuje się przez 24 h. Po dłuższym okresie stosowania stwierdza się stopniowe zmniejszenie efektywności leku. Wskazania: Jaskra pierwotna otwartego kąta przesączania, jaskra zamykającego się kąta przesączania (w połączeniu z lekami zwężającymi źrenicę), nadciśnienie oczne, niektóre formy jaskry wtórnej (np. zespół pseudoeksfoliacji, jaskra barwnikowa, jaskra erytrocytarna). Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek, astma oskrzelowa, nadreaktywność oskrzeli, ciężka obturacyjna choroba płuc (np. przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedma płuc), bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy II i III°, przewlekła niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, niewyrównana cukrzyca, zaburzenia odżywiania rogówki. Interakcje: Addytywne działanie na układ sercowo-naczyniowy może pojawić się w trakcie jednoczesnego stosowania metypranololu z innymi ogólnie podawanymi b-adrenolitykami, rezerpiną, antagonistami wapnia, preparatami naparstnicy. Lek należy ostrożnie stosować u chorych otrzymujących leki psychotropowe o działaniu adrenergicznym. Miejscowe stosowanie metypranololu łącznie z pilokarpiną pozwala na wykorzystanie synergii i zmniejszenie częstotliwości podawania leków. Działania niepożądane: Miejscowe: zaczerwienienie spojówek, zmniejszenie produkcji filmu łzowego, podrażnienie rogówki, zmniejszenie wrażliwości rogówki. Ogólnie zmniejszenie częstotliwości rytmu serca, zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, zaburzenia rytmu serca, spadek ciśnienia tętniczego, duszność, skurcz oskrzeli, zmniejszenie wydzielania insuliny u chorych na cukrzycę, przejściowe bóle i zawroty głowy, nudności, depresja, osłabienie, objawy alergiczne w postaci osutki. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Zachować ostrożność w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Zwykle stosuje się do worka spojówkowego 1 kroplę leku 2 razy na dobę. Leczenie należy zaczynać od najmniejszych stężeń leku i dopiero w dalszej kolejności można stosować preparaty o większym stężeniu. Uwagi: Lek może upośledzać widzenie i dlatego powinien być stosowany bardzo ostrożnie u osób prowadzących pojazdy mechaniczne lub obsługujących maszyny i urządzenia. Osoby noszące soczewki kontaktowe powinny zdejmować je w trakcie zakraplania leku i zakładać ponownie dopiero 15 min później. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować ciśnienie wewnątrzgałkowe i stan rogówki. Nadolol nadolol antiarrhythmicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum C07AA Działanie: Nieselektywny lek b-adrenolityczny pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz działania stabilizującego błonę komórkową. Po związaniu z receptorem b proporcjonalnie zmniejszają się efekty ino- i chronotropowe oraz wazokonstrykcyjne pobudzenia układu adrenergicznego. Po podaniu p.o. wchłania się w ok. 30%, jest hydrofilny, nierozpuszczalny w tłuszczach; ok. 3–4 h po podaniu osiąga największe stężenie w surowicy. Pokarm nie wpływa na stopień i szybkość wchłaniania leku. Około 30% leku wiąże się z białkami osocza. Nie ulega biotransformacji w ustroju i jest wydalany w postaci niezmienionej głównie przez nerki. t1/2 wynosi 20–24 h (dlatego może być podany raz na dobę). Wskazania: Nadciśnienie tętnicze (w monoterapii i leczeniu skojarzonym), dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca pochodzenia nadkomorowego, zapobiegawczo w migrenie, w leczeniu objawowym nadczynności tarczycy (także w przedoperacyjnym przygotowaniu chorego do tyreoidektomii), podawany razem z lekami przeciwtarczycowymi. Przeciwwskazania: Wstrząs kardiogenny, niewydolność serca, obrzęk płuc, bradykardia zatokowa, blok AV II, III°, astma oskrzelowa, przewlekła choroba obturacyjna płuc, katar sienny, hipotonia, choroba Raynauda, choroba wrzodowa, kwasica metaboliczna, niewyrównana cukrzyca, ostrożnie w przypadku upośledzenia funkcji wątroby i nerek. Interakcje: Fenazon, lidokaina, cymetydyna zwalniają biotransformację leku w wątrobie, w następstwie tego opóźniają jego wydalanie i zwiększają jego stężenie w surowicy. Fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna wzmagają metabolizm leku, zmniejszając jego stężenie w surowicy. Chlorpromazyna podawana jednocześnie zwiększa w surowicy stężenie obu leków. Etanol zwalnia wchłanianie leku z przewodu pokarmowego. Leki z grupy antacida osłabiają wchłanianie. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego stosowania z antagonistami wapnia (zwłaszcza z werapamilem i diltiazemem) w związku z synergizmem inotropowo ujemnego działania na m. sercowy. Podawanie razem z amiodaronem, dizopiramidem, chinidyną i propafenonem może powodować zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa w układzie przewodzącym. Indometacyna i inne leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych mogą zmniejszać działanie hipotensyjne (hamowanie syntezy PG). Działania niepożądane: Zazwyczaj słabo nasilone i nie wymagają przerwania leczenia. Układ sercowo-naczyniowy: bradykardia, niewydolność serca, hipotonia, zaburzenia krążenia obwodowego, objaw Raynauda. Zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo rzadko, ponieważ słabo przenika przez barierę krew–mózg, zazwyczaj zawroty głowy, męczliwość, parestezje, bezsenność, senność, zaburzenia zachowania. Zaburzenia ze strony układu oddechowego: skurcz oskrzeli. Rzadko objawy ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, bóle brzucha, brak łaknienia. Obserwowano także osutkę, świąd i suchość skóry, wysychanie spojówek, suchość w ustach, potliwość, zaburzenia seksualne, przyrost masy ciała, zaburzenia mowy, kaszel, katar, mroczki przed oczami, wyłysienie, ochłodzenie kończyn. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie stosować w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Dorośli: indywidualnie. Można podawać niezależnie od posiłków. Zazwyczaj p.o. 40–80 mg w jednej dawce. Maksymalna dawka do 160–240 mg/d w jednej lub 2 dawkach. Dzieci: p.o. 1–2 mg/kg mc./d. Uwagi: U chorych z dławicą piersiową odstawianie leku musi następować stopniowo – podobnie jak w przypadku innych leków b-adrenolitycznych. W razie wskazań może być ostrożnie stosowany u chorych z kontrolowaną niewydolnością serca (nie znosi działania inotropowego glikozydów naparstnicy). Bardzo ostrożnie podawać chorym z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc, cukrzycą, niewydolnością nerek i wątroby. W przypadku niewydolności nerek może dojść do nadmiernej kumulacji leku w ustroju, dlatego zaleca się podawanie leku w następujących odstępach czasu: gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min, to odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami wynosi 40–60 h, klirens 10–30 ml/min – 24–48 h; klirens 31–50 ml/min – 24–36 h; klirens większy niż 50 ml/min – 24 h. Nadolol może być usunięty z krążenia za pomocą dializy. Nebiwolol nebivolol antihypertensivum, b-sympathicolyticum C07AB Działanie: Kompetycyjny, wysoce wybiórczy lek z grupy b-adrenolityków o działaniu rozszerzającym naczynia. Powinowactwo nebiwololu do receptorów b1 jest ok. 290 razy większe niż do receptorów b2. Nebiwolol ponadto wpływa na wytwarzanie tlenku azotu co prowadzi do rozszerzenia naczyń. Nie wykazuje aktywności błonowej i wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani też działania a-adrenolitycznego. Nebiwolol jest racemiczną mieszaniną d- i l-enancjomerów w proporcji 1:1, za b-adrenolityczne działanie leku odpowiada głównie d-enancjomer. Nebiwolol powoduje zazwyczaj umiarkowane zwolnienie czynności serca i skutecznie obniża ciśnienie tętnicze. Nie powoduje zwiększenia naczyniowego oporu obwodowego ani hipotonii ortostatycznej. Po podaniu doustnym oba enancjomery są szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego. Maksimum działania występuje po 0,5–2,0 h. Jest całkowicie metabolizowany, częściowo do aktywnych pochodnych hydroksylowych. Metabolizm polega na aromatycznej hydroksylacji w układzie CYP 2D6. Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę dostępność biologiczna leku u szybkich metabolizerów wynosi ok. 12%, u wolnych metabolizerów zaś ok. 96%. Po zastosowaniu tych samych dawek maksymalne stężenie niezmienionego nebiwololu we krwi jest 23 razy większe u osób z wolnym metabolizmem w porównaniu z osobami o szybkim metabolizmie. Ma to jednak niewielkie znaczenie kliniczne, gdyż zarówno lek, jak i jego główny metabolit charakteryzują się podobną aktywnością biologiczną. t1/2 nebiwololu wynosi 10–44 h, aktywnych metabolitów zaś 17–32 h (średnio 20 h). U większości osób (szybko metabolizujących) stan stacjonarny nebiwololu jest osiągany w ciągu 24 h, a hydroksylowych metabolitów w ciągu kilku dni. Oba enancjomery wiążą się głównie z albuminami osocza. Lek wydalany jest z moczem (38%) i z kałem (48%). Wskazania: Monoterapia lub leczenie skojarzone pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek. Niewydolność lub upośledzona czynność wątroby, hipotonia, wstrząs kardiogenny, nieleczona niewydolność serca, zespół chorego węzła (w tym blok zatokowo-przedsionkowy), blok AV II i III°, bradykardia poniżej 50/min, guz chromochłonny, niewydolność wątroby, kwasica metaboliczna. Astma oskrzelowa i stany skurczowe oskrzeli w wywiadzie oraz ciężkie zaburzenia krążenia obwodowego stanowią względne przeciwwskazania, ze względu na dużą wybiórczość wobec receptorów b1. Nebiwolol należy stosować ostrożnie w niewydolności nerek, w zaburzeniach krążenia obwodowego, bloku AV I°, dławicy Prinzmetala, cukrzycy (maskowanie objawów hipoglikemii), nadczynności tarczycy, przewlekłych obturacyjnych chorobach układu oddechowego, w łuszczycy i u osób po 75. rż. Interakcje: Nasila ujemne działanie inotropowe antagonistów wapnia (werapamil, diltiazem), może nasilać niekorzystne skutki działania glikozydów naparstnicy (nie zmienia stężenia glikozydów naparstnicy we krwi). Leki przeciwarytmiczne klasy I i amiodaron oraz nebiwolol nasilają ujemny wpływ inotropowy na serce. W przypadku nagłego odstawienia klonidyny stosowanej długotrwale w skojarzeniu z nebiwololem, może on zwiększyć ryzyko nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego. Nebiwolol stosowany łącznie z insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi może maskować objawy hipoglikemii, takie jak tachykardia czy kołatanie serca. Skojarzenie nebiwololu z lekami znieczulenia ogólnego może tłumić odruchową tachykardię i zwiększyć ryzyko wzrostu ciśnienia tętniczego. Cymetydyna stosowana łącznie z nebiwololem powoduje zwiększenie jego stężenia we krwi. Leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, fluoksetyna), neuroleptyczne (haloperydol, tiorydazyna), barbiturany, pochodne fenotiazyny i niektóre leki przeciwarytmiczne (flekainid, propafenon, chinidyna, sparteina, amiodaron) mogą nasilać hipotensyjne działanie nebiwololu. Nebiwolol nasila działanie leków hamujących krzepnięcie i alkoholu. Działania niepożądane: W większości mają małe lub umiarkowane nasilenie. Najczęściej (1–10%) występują bóle i zawroty głowy, zmęczenie i mrowienie skóry, rzadziej zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, bóle brzucha), osłabienie, duszność, senność, niepokój, obniżenie ciśnienia tętniczego, obrzęki, uczucie gorąca. U mniej niż 1% pacjentów obserwowano nadmierne zmniejszenie częstotliwości rytmu serca, blok AV, niewydolność serca, wystąpienie lub nasilenie chromania przestankowego, zaburzenia widzenia, depresję, koszmary nocne, zaburzenia trawienia, wzdęcia, skurcz oskrzeli, reakcje skórne. Dawkowanie: Najczęściej: 5 mg/d w jednej dawce. Optymalne działanie pojawia się po 1–2 tyg. stosowania leku. U osób powyżej 65. rż. oraz w niewydolności nerek początkowa dawka wynosi 2,5 mg/d. Addycyjne działanie hipotensyjne obserwowano podczas stosowania nebiwololu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem (12,5–25 mg). Należy przerwać stosowanie nebiwololu 24 h przed znieczuleniem ogólnym. Pindolol pindolol antiarrhythmicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum, vasodilatans coronaria C07AA Działanie: Nieselektywny b-adrenolityk o najsilniejszej wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej wśród wszystkich b-adrenolityków. Brak działania błonowego. W porównaniu z propranololem działa 5–10 razy silniej. Wykazuje właściwości przeciwarytmiczne, obniża podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, znosi działanie katecholamin na m. sercowy. Dzięki wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej w mniejszym stopniu zmniejsza częstotliwość rytmu serca i pojemność minutową. Rozszerza naczynia krwionośne poprzez działanie na obwodowy receptor b2, zwiększa perfuzję tkanek i narządów. W związku z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną nie wpływa na profil lipidowy osocza; podczas długotrwałego leczenia pindololem nie zmienia się stosunek HDL/LDL. Ryzyko wystąpienia skurczu oskrzeli u chorych z przewlekłą chorobą obturacyjną jest mniejsze, ale nie w astmie oskrzelowej. Wchłania się z przewodu pokarmowego w 95%, maksymalne stężenie we krwi osiąga ok. 1 h po podaniu p.o. Dostępność biologiczna wynosi ok. 87%. W ok. 40% wiąże się z białkami osocza. Wydala się z moczem w postaci niezmienionej w 35–40%, w postaci metabolitów w 60–65%. t1/2 leku wynosi ok. 3–4 h, w przypadku niewydolności nerek lub marskości wątroby może się wydłużyć nawet do 15 h. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze (w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi lekami), dławica piersiowa (profilaktyka napadów), zaburzenia rytmu serca: częstoskurcze pochodzenia nadkomorowego, skurcze dodatkowe nadkomorowe i komorowe, pobudzenia dodatkowe podczas stosowania glikozydów naparstnicy, trzepotanie lub migotanie przedsionków, zaburzenia czynności serca spowodowane nadmiernym pobudzeniem adrenergicznym, wszystkie choroby, w których wskazane jest zmniejszenie częstotliwości rytmu serca: tetralogia Fallota, kardiomiopatia restrykcyjna, zespół krążenia hiperkinetycznego, wspomagająco w nadczynności tarczycy. Przeciwwskazania: Astma oskrzelowa, niewydolność serca oporna na glikozydy nasercowe, zespół płucno-sercowy, bradykardia (poniżej 50/min), zespół chorej zatoki, blok AV II i III°. Interakcje: Nasilenie działania depresyjnego na serce w połączeniu z antagonistami wapnia (unikać podawania i.v. werapamilu pacjentom leczonym pindololem), dokładnie monitorować stan chorego. Rezerpina oraz leki o podobnym mechanizmie działania mogą nasilać działanie hipotensyjne i bradykardię. Stosowanie tiorydazyny zwiększa stężenie obu leków we krwi. Podobnie jak inne b-adrenolityki maskuje objawy hipoglikemii podczas stosowania leków hipoglikemizujących (zachować ostrożność). Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego stosowania z antagonistami wapnia zwłaszcza z grupy werapamilu i diltiazemu w związku z synergizmem inotropowo ujemnego działania na m. sercowy. Podawanie razem z amiodaronem, dizopiramidem, chinidyną i propafenonem może powodować zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa w układzie przewodzącym. Indometacyna i inne NLPZ mogą zmniejszać działanie hipotensyjne (hamowanie syntezy PG). Działania niepożądane: Występują z różnym nasileniem, jednak bez większego znaczenia klinicznego. Zazwyczaj obserwuje się zwiększoną męczliwość, bezsenność, pobudzenie nerwowe, osłabienie, zawroty głowy, nudności, parestezje, obrzęki, ból w klatce piersiowej, bóle mięśni i stawów. W badaniach laboratoryjnych: rzadko zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Dawkowanie: Dorośli: p.o. początkowo 5 mg 2 razy na dobę, następnie zwiększanie dawki w czasie kilku tyg., maksymalnie do 45 mg/d. Standardowo stosuje się w nadciśnieniu tętniczym 3 razy na dobę 5–15 mg, w dławicy piersiowej 3 razy na dobę 5 mg, w zaburzeniach rytmu serca 15–30 mg/d, w krążeniu hiperkinetycznym 10–20 mg/d. Podaje się 30 min przed posiłkami. Dzieci: 0,2 mg/kg mc. na dobę w dawkach podzielonych. Uwagi: W chorobie niedokrwiennej serca dawki zmniejszać stopniowo (może nasilić niewydolność serca, zaburzenia rytmu, dolegliwości bólowe). U chorych po zawale serca wykazano znacznie mniejszy wpływ pindololu na przeżywalność, niż leków b-adrenolitycznych bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. W związku z tym pindolol jest dziś rzadko zalecany w terapii choroby niedokrwiennej serca. W cukrzycy wskazane częste pomiary glikemii. Propranolol propranolol antiarrhythmicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum C07AA Działanie: Nieselektywny b-adrenolityk, pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, w dużych stężeniach wykazuje działanie stabilizujące błonę komórkową. Zdolność blokowania b-receptorów przez propranolol (standardowy b-adrenolityk) jest określana jako 1. Pozostałe b-adrenolityki są porównywane z propranololem. W równym stopniu działa na receptory b1 i b2. Z przewodu pokarmowego wchłania się w ok. 90%, podlega efektowi "pierwszego przejścia" – 70% leku ulega biotransformacji w wątrobie do czynnego metabolitu 4-OH-propranololu. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu p.o. osiąga po ok. 1–1,5 h, t1/2 wynosi ok. 2–5 h po podaniu p.o. i ok. 2,3 h po podaniu i.v., a 4-OH-propranololu ok. 5,2–7,5 h. Biotransformacja propranololu jest upośledzona w przypadku chorób zmniejszających perfuzję wątroby (niewydolność serca, zmniejszenie pojemności minutowej, choroby wątroby). Poprawa właściwości reologicznych krwi (sinicze wady serca) przyczynia się także do wydłużenia t1/2. Wiązanie z białkami osocza w ok. 90–95%, (u noworodków w ok. 68%). Czynny lek jest wydalany przez nerki w śladowej ilości, w przypadku upośledzenia wydalania dochodzi do kumulacji metabolitów. Stężenie terapeutyczne w surowicy wynosi 1,5–5 mg/ml, ale nie stwierdza się bezpośredniej korelacji pomiędzy dawką (stężeniem w surowicy) a efektem terapeutycznym, zakres dawek stosowanych w praktyce klinicznej jest szeroki. Przenika przez barierę łożyska i do mleka matki. Stosowany także u dzieci. Mechanizm działania propranololu w przypadku nadciśnienia tętniczego nie jest do końca poznany; bierze się pod uwagę trzy mechanizmy: (1) zmniejszenie pojemności minutowej, (2) zmniejszenie uwalniania reniny przez nerki, (3) obniżenie stymulacji adrenergicznej z ośrodków naczynioruchowych w mózgu. U chorych z nadciśnieniem tętniczym może w niewielkim stopniu zwiększać stężenie potasu w surowicy. Wykazuje ujemne działanie ino- i chronotropowe, zmniejsza zapotrzebowanie m. sercowego na tlen, zwalnia tempo spoczynkowej depolaryzacji komórek m. sercowego, podwyższa próg pobudliwości elektrycznej. Upośledza przewodzenie w węźle AV (wydłużenie odstępu PQ). Nie wykazuje wpływu na włókna Purkiniego, wywiera wątpliwy wpływ na przewodzenie w drogach dodatkowych. Powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, zmniejszenie częstotliwości rytmu serca (o 10–20%), zmniejsza pojemność minutową, obniża ciśnienie tętnicze krwi. Mechanizm działania przeciwmigrenowego nie jest dotychczas wyjaśniony. Znajduje zastosowanie u chorych z nadciśnieniem wrotnym (w przypadku marskości wątroby), u których obniża ciśnienie w żyle wrotnej poprzez wpływ na receptory b (udowodniono nadmierną odpowiedź receptorów na katecholaminy u chorych z nadciśnieniem wrotnym) znajdujące się w dorzeczu żyły wrotnej. Blokada receptorów b u chorych z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc może prowadzić do wyzwolenia skurczu oskrzeli. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze (w mono- i politerapii), nie jest polecany w leczeniu przełomów nadciśnieniowych. W guzie chromochłonnym po wstępnej terapii a-adrenolitykami, przed leczeniem chirurgicznym, w celu zmniejszenia częstotliwości rytmu serca. Stosowany jest w przewlekłym leczeniu dławicy piersiowej oraz po przebytym zawale serca. W zaburzeniach rytmu serca pochodzenia nadkomorowego (częstoskurcz nadkomorowy szczególnie wywołany hiperkatecholaminemią, po stosowaniu glikozydów naparstnicy, w przebiegu WPW), niewyrównanej tachykardii zatokowej, w krążeniu hiperkinetycznym i innych zaburzeniach rytmu w przebiegu nadczynności tarczycy (leczenie trwa ok. 2–4 tyg.), w ekstrasystolii nadkomorowej wywołującej dyskomfort chorego, migotanie lub trzepotanie przedsionków, w razie braku reakcji na leczenie glikozydami naparstnicy (lub jeśli są przeciwwskazania do ich stosowania) i gdy istnieją wskazania do zwolnienia rytmu komór (bez wpływu na powrót rytmu zatokowego). W przypadku komorowych zaburzeń rytmu, najbardziej skuteczny u chorych z wypadaniem płatka zastawki dwudzielnej, wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, tachykardią komorową wywołaną hiperkatecholaminemią lub glikozydami naparstnicy. W stanach zagrożenia życia, gdy kardiowersja elektryczna jest nieskuteczna w leczeniu tachykardii komorowej, propranolol może być podany i.v. bardzo powoli, w bardzo małej dawce, pod kontrolą EKG. Tachyarytmie w wyniku przedawkowania glikozydów naparstnicy, utrzymujące się pomimo wyrównania zaburzeń elektrolitowych i odstawienia glikozydów naparstnicy. Po podaniu propranololu p.o. może wystąpić niebezpieczna bradykardia. Może być stosowany (ostrożnie) w tachyarytmiach wywołanych działaniem amin katecholowych. Rodzinne lub nabyte drżenie kończyn (nie jest polecany w zespole Parkinsona). Kardiomiopatia przerostowa z podzastawkowym zwężeniem aorty, przede wszystkim jeśli współistnieją objawy (duszność powysiłkowa, omdlenia, drgawki). Ustąpienie objawów może być jedynie przejściowe, skuteczność leczenia propranololem zależy prawdopodobnie od zmniejszenia różnicy ciśnienia skurczowego krwi pomiędzy lewą komorą a aortą (stymulacja b receptorów zwiększa tę różnicę). W wadach wrodzonych serca związanych ze zwężeniem drogi odpływu komory prawej (wady złożone ze współistnieniem podzastawkowego zwężenia tętnicy płucnej, zespół Fallota) w celu poszerzenia średnicy drogi odpływu z prawej komory i w związku z tym zmniejszenie ryzyka wystąpienia napadów anoksemicznych. Znajduje zastosowanie u chorych na marskość wątroby z towarzyszącym nadciśnieniem wrotnym. Leczenie odwykowe lekomanii. Przeciwwskazania: Wstrząs kardiogenny, niewydolność serca, obrzęk płuc, bradykardia zatokowa, blok AV II i III°, astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc, katar sienny, hipotonia, choroba Raynauda, kwasica metaboliczna, niewyrównana cukrzyca, ostrożnie w przypadku upośledzenia czynności wątroby lub nerek. Interakcje: Fenazon, lidokaina, cymetydyna zwalniają biotransformację leku w wątrobie, w następstwie tego opóźniają wydalanie i zwiększają jego stężenie w surowicy. Fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna wzmagają metabolizm leku, zmniejszając jego stężenie w surowicy. Chlorpromazyna podawana jednocześnie z propranololem zwiększa stężenie w surowicy obu leków. Etanol zwalnia wchłanianie leku z przewodu pokarmowego. Leki zobojętniające sok żołądkowy osłabiają wchłanianie. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego stosowania z antagonistami wapnia w związku z synergizmem inotropowoujemnego działania na m. sercowy. Podawanie razem z amiodaronem, dizopiramidem, chinidyną i propafenonem może powodować zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa w układzie przewodzącym. Indometacyna i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać działanie hipotensyjne (hamowanie syntezy PG). Działania niepożądane: Zazwyczaj jest dobrze tolerowany i przejściowo mogą wystąpić działania niepożądane. Najczęściej obserwuje się objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego: bradykardia, hipotonia, niewydolność serca, blok AV, parestezje kończyn górnych, objawy skazy płytkowej, objaw Raynauda. Układ nerwowy: zawroty głowy, depresja pod postacią zaburzeń snu, osłabienia, znużenie,halucynacje, dezorientacja co do miejsca i czasu, krótkotrwała utrata pamięci, labilność emocjonalna. Układ pokarmowy: nudności, wymioty, dolegliwości dyspeptyczne, biegunka, zaparcia, zakrzepica tętnicy krezkowej, niedokrwienne zapalenie jelit. Alergia (zapalenie krtani, agranulocytoza, rumień, laryngospasmus). Skurcz oskrzeli. Układ krwiotwórczy: agranulocytoza, plamica niezwiązana z małopłytkowością, plamica małopłytkowa. W przypadku przedawkowania p.o. zastosować płukanie żołądka, leczenie objawowe (aminy katecholowe, atropina, elektroda endokawitarna). Ciąża i laktacja: Kategoria C. Stosować tylko w przypadku istnienia bezwzględnych wskazań. Nie stosować w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Dorośli: p.o. początkowo w małych dawkach 2–3 razy na dobę po 10–40 mg, następnie ustala się najmniejszą skuteczną dawkę. Zwykle dawka podtrzymująca wynosi 120–240 mg/d w dawkach podzielonych (rzadziej w razie potrzeby można zwiększyć do 480 mg/d w dawkach podzielonych). Nadciśnienie tętnicze: pełny efekt hipotensyjny uzyskuje się zazwyczaj po 2–3 tygodniach leczenia. Drżenie kończyn, kardiomiopatia przerostowa: 80–120 mg/d. Guz chromochłonny: przed zabiegiem 120 mg/d w 2 dawkach zawsze z a-adrenolitykiem. Zaburzenia rytmu zagrażające życiu, zaburzenia rytmu wywołane znieczuleniem ogólnym: 1–3 mg i.v. z prędkością nie przekraczającą 1 mg/min, kontrolując EKG i OCŻ; kolejną dawkę można podać po 2 min, następną po 4 h. Nadciśnienie wrotne: do 120–160 mg/d w dawkach podzielonych, uzyskując zmniejszenie częstotliwości rytmu serca o ok. 20%. Dzieci: p.o. 1–5 mg/kg mc./d w 3–4 dawkach podzielonych, dawka wstępna 1 mg/kg mc. Przed leczeniem propranololem należy zawsze ustalić rozpoznanie wady wrodzonej ze zwężeniem drogi odpływu z prawej komory za pomocą echokardiografii. Jeśli nie uzyskano zadowalającej poprawy po zastosowaniu małej dawki, jej zwiększenie powinno odbyć się w warunkach szpitalnych. W zagrażających życiu zaburzeniach rytmu lub w napadach anoksemicznych opornych na klasyczne leczenie stosować i.v. ze szczególną ostrożnością w dawce 0,01–0,02 mg/kg mc./dawkę, maksymalnie do 0,025 mg/kg mc./5 min, monitorując stan dziecka. Uwagi: Upośledzenie zdolności do prowadzenia pojazdów lub pracy wymagającej koncentracji, szczególnie w okresie początkowym. Odstawianie b-adrenolityku przed zabiegiem chirurgicznym jest dyskusyjne – należy ustalać indywidualnie. W dławicy piersiowej odstawiać stopniowo, nagłe odstawienie wiąże się z zaostrzeniem choroby lub nawet wystąpieniem zawału serca. Ostrożnie stosować u chorych na cukrzycę – może maskować objawy hipoglikemii i opóźniać jej wyrównanie, a także niektóre objawy w nadczynności tarczycy, i niepostrzeżenie prowadzić do przełomu tarczycowego. Może zwiększać stężenie T4 oraz zmniejszać stężenie T3. Ze względu na obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego podczas blokady b-adrenergicznej, odstawienie leku może prowadzić do wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego i nasilenia objawów jaskry. W badaniach laboratoryjnych może zwiększać stężenie mocznika (u pacjentów z chorobami serca), aktywność aminotransferaz, ALP, LDH. Sotalol sotalol antiarrhythmicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum C07AA Działanie: Nieselektywny b-adrenolityk i lek przeciwarytmiczny grupy III wg Vaughana Williamsa. Nierozpuszczalny w tłuszczach, o bardzo prostej farmakokinetyce. Zdolność blokowania receptorów b wynosi 0,3 w stosunku do propranololu. Brak wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i właściwości błonowych. Wydłuża czas trwania potencjału czynnościowego – w EKG wydłużenie odstępu QT. Wchłania się całkowicie z przewodu pokarmowego, maksymalne stężenie w surowicy osiąga ok. 2–3 h po podaniu pojedynczej dawki. Nie podlega biotransformacji w wątrobie. Nie wiąże się z białkami osocza, t1/2 wynosi ok. 7–18 h (wydłużony w przypadku upośledzonego wydalania przez nerki). Około 75% leku jest wydalane przez nerki. Przenika przez łożysko i do mleka matki oraz przez barierę krew–mózg. Brak danych o stosowaniu u dzieci. Wskazania: Zagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu (częstoskurcz, trzepotanie [migotanie] komór), nadkomorowe zaburzenia rytmu (częstoskurcz nadkomorowy, także w zespole WPW, napadowe migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków). Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na sotalol i sulfonamidy. Przewlekła obturacyjna choroba płuc, choroba węzła zatokowego, bradykardia (poniżej 50/min), blok AV II i III° (u pacjentów bez rozrusznika), wrodzone lub nabyte wydłużenie odcinka QT, wstrząs kardiogenny, niewyrównana niewydolność serca, obrzęk płuc, hipotonia, istotne zaburzenia krążenia obwodowego (choroby naczyń kończyn dolnych, choroba Raynauda), kwasica metaboliczna (ketonowa), hipokaliemia, obrzęk głośni, ciężki alergiczny nieżyt nosa, depresja, alkoholizm, choroba wrzodowa, niewyrównana cukrzyca, ostrożnie w przypadku upośledzenia czynności wątroby i nerek. Interakcje: Możliwe nadmierne zwolnienie przewodzenia i wydłużenie potencjału czynnościowego podczas równoczesnego stosowania z chinidyną, prokainamidem, dizopiramidem. Niebezpieczne jest łączenie z lekami przeciwarytmicznymi grupy Ic. Z amiodaronem: możliwe wydłużenie odcinka QT, bradykardia, długo utrzymująca się hipotonia. Z antagonistami wapnia głównie z grupy werapamilu i diltiazemu – możliwe nadmierne zwolnienie czynności węzła SA oraz zwolnienie przewodzenia w węźle AV i spadek ciśnienia krwi. Równoczesne stosowanie leków hipotensyjnych (rezerpina, klonidyna, a-metylodopa, guanetydyna, hydralazyna, diuretyki) nasila działanie hipotensyjne i zmniejszenie częstotliwości rytmu serca. Leki uspokajające i nasenne (barbiturany, pochodne fenotiazyny) nasilają działanie hipotensyjne i wpływają na wydłużenie odcinka QT. Sotalol nie wpływa na stężenie digoksyny we krwi, glikozydy naparstnicy mogą natomiast nasilać właściwości proarytmiczne leku. Może wzmagać hipoglikemizujące działanie leków przeciwcukrzycowych. Ze względu na nasilenie bloku płytki nerwowo-mięśniowej wywołanego sukcynylocholiną (w badaniach na zwierzętach), istnieje możliwość interakcji podczas znieczulenia ogólnego. W trakcie równoczesnego przerwania stosowania sotalolu i klonidyny lub jednoczesnego podawania sotalolu z noradrenaliną lub inhibitorami MAO, może nastąpić nagły wzrost ciśnienia krwi. Działania niepożądane: Wielokształtny częstoskurcz komorowy (torsade de pointes), komorowe zaburzenia rytmu w ok. 2–4% przypadków (działanie proarytmiczne). Najczęściej narażeni są chorzy z wydłużonym odstępem QT (powyżej 500 ms) i hipokaliemią, prawdopodobieństwo działań niepożądanych wzrasta wraz z dawką leku i szybkością nasycania. Leczenie zaburzeń: atropina, stymulacja endokawitarna, dopamina lub dobutamina, magnez. Inne objawy: męczliwość, bradykardia poniżej 50/min, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej, obrzęki, duszność, hipotensja, zawroty i bóle głowy, osłabienie siły mięśniowej. Rzadziej: omdlenia, bezsenność, stany depresyjne, nudności, wymioty, biegunka, wysychanie błony śluzowej, zapalenie spojówek. Bardzo rzadko: impotencja, zwłóknienie pozaotrzewnowe. Ciąża i laktacja: Kategoria B. Nie powinien być stosowany w I trymestrze ciąży. Dopuszcza się stosowanie w II i III trymestrze ciąży pod warunkiem zachowania szczególnej ostrożności; przerwać karmienie piersią. Zaprzestać stosowania przed planowanym terminem porodu ze względu na zagrażającą zamartwicę noworodka. Dawkowanie: Dorośli p.o. na czczo, początkowo 80 mg/d, zwiększając stopniowo o 40 mg co 2–3 dni. Zaburzenia rytmu: przeważnie 120–480 mg/d. Dawkę dobową zwykle dzieli się na 2 dawki: rano i wieczór przed posiłkiem. I.v. indywidualnie w ostrych zaburzeniach rytmu serca zwykle 40–60 mg w ciągu 2–3 min, ewentualnie dawkę powtórzyć po 10 min. W chorobach nerek zmniejszyć dawkę przez wydłużenie odstępów czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Gdy klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, podaje się dawki co 36–48 h, klirens poniżej 10 ml/min – stosować ostrożnie, kontrolując odpowiedź hemodynamiczną, EKG, stężenie leku w surowicy. Uwagi: U osób w wieku podeszłym wydłuża się t1/2 – wzrasta stężenie w osoczu. W trakcie podawania przewlekłego okresowo (co 1–2 mies.) kontrolować długość odstępu QT oraz stężenie potasu. W chorobach wątroby nie zmienia się dawkowania. Lek odstawiać stopniowo (nagłe przerwanie podawania jest niebezpieczne). Może maskować objawy hipoglikemii podczas równoczesnego stosowania leków hipoglikemizujących. Nie powinno się podawać chorym z niewyrównaną cukrzycą. Może maskować tachykardię w przebiegu nadczynności gruczołu tarczowego. W przypadku guza chromochłonnego – przed podaniem sotalolu koniecznie należy zastosować wstępne leczenie a-adrenolitykami. Może powodować fałszywie dodatnie wyniki oznaczeń stężenia katecholamin. U chorych z łuszczycą w wywiadzie (chorobowym lub rodzinnym) rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści. Może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.  

STABILIZACJA BŁON + _ ACEBUTOLOL METIPRANOL PROPRANOLOL ATENOLOL BETAKSOLOL BISOPROLOL KARTEOLOL NADOLOL NEBIWOLOL PINDOLOL SOTALOL