Metyloksantyny

Teofilina 1860r Henry Hyde Salter – 2 filiżanki kawy na czczo w leczeniu astmy oskrzelowej 1888 r – odkrycie teofiliny 1931 r – I doniesienie o działaniu rozkurczowym na oskrzela 20 lat później dożylne zastosowanie teofiliny w ciężkim napadzie astmy

Farmakokinetyka teofiliny(1) Wchłania się z przewodu pokarmowego %(wiek, pokarmy, inne leki) Wiąże się z białkami osocza w % Metabolizowana w wątrobie przez układ cytochromu P – 90% unieczynniane do pochodnych metylowych Metabolit farmakologicznie czynny to 3 - metyloksantyna

Farmakokinetyka teofiliny(2) Przyspieszone wydalanie: (dieta wysokobiałkowa, młody wiek-max. 10 r.ż., aktywacja enz. mikrosomalnych wątroby, leki – barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rifampicyna, izoniazyd, terbutalina, omeprazol Palenie tytoniu T½ z 7-9 godz. do 4-5 godz!

Farmakokinetyka teofiliny(3) Zwolnione wydalanie: (noworodki i wcześniaki, osoby >60 r.ż., osoby otyłe, dieta wysokowęglowodanowa, leki – cymetydyna, linkomycyna, erytromycyna) U chorych z niewydolnością wątroby(marskość), niewydolnością krążenia, niewyrównanym sercem płucnym konieczność zmniejszenia dawki leku!

Farmakokinetyka teofiliny(4) Noworodki Dzieci 1 – 6 lat Dzieci 6 – 16 lat Dorośli niepalący Dorośli palący Niewydolność krążenia, marskość wątroby 30 h 3 h 4 h 7 – 8 h 4 – 5 h h

Farmakokinetyka teofiliny(5) U kobiet wzrost poziomu teofiliny w połowie cyklu miesięcznego Teofilina przechodzi z krwi matki do płodu przez łożysko i do mleka!!!

Teofilina – mechanizm działania: Hamowanie fosfodiesterazy (PDE) – enzymu rozkładającego cAMP i cGMP do AMP i GMP.rozkład tych subst. gł. cAMP eliminuje zdolność kom. do aktywowania kinaz proteinowych czego efektem jest wydzielanie cytokin i skurcz kom. mięśniowych Prawidłowe lub zwiększone st. cAMP i cGMP powoduje relaksację mm gładkich

Efekty hamowania fosfodiesterazy(PDE) Zmniejszenie napięcia mm gładkich Zmniejszenie wydzielania przekażników przez granulocyty kwasochłonne, nasilenie ich apoptozy Zmniejszenie wydzielania histaminy przez kom. tuczne Zmniejszenie wydzielania przekaźników przez makrofagi

Mechanizm działania: Antagonizm w stosunku do rec. Adenozyny(A1 i A2) – adenozyna to mediator kurczący oskrzela Blokowanie tych rec. Powoduje dział. niepożądane: pobudzenie OUN, zaburzenia rytmu serca, refluks żolądkowo - przełykowy

Mechanizm działania: Hamowanie kanałów wapniowych zależnych od rec. Hamowanie uwalniania wapnia z zapasów wewnątrzkomórkowych poprzez hamowanie przemian inozytolu(PIP2) Zwiększenie uwalniania adrenaliny z rdzenia nadnerczy Hamowanie degranulacji mastocytów

Wskazania: Astma oskrzelowa o ciężkim przebiegu gdy kortykosteroidy i beta-2-mimetyki niewystarczające lub lek był wcześniej stosowany przewlekle Astma o łagodnym przebiegu – teofilina ma znaczenie jako lek p/zpalny POCHP OBPS – pobudza ośrodek oddechowy – zmniejsza liczbę bezdechów

Zasady stosowania teofiliny Ustalenie wsk. i p/wsk Ocena dotychczasowego leczenia teofiliną Wybór drogi podania i preparatu Ustalenie dawki wstępnej i korelacji z dawki podtrzymującej w zależności od diety, stosowanych leków, chorób towarzyszących Ustalenie konieczności stosowania kontroli leczenia Znajomość objawów niepożądanych, postępowania w przypadku ich wystąpienia i leczenia zatrucia teofiliną W szczególnych sytuacjach jest konieczny pomiar stężenia teofiliny w surowicy(terapia monitorowana)

Przeciwskazania: Nie ma bezwzględnych przeciwskazań Lek należy stosować ostrożnie w:  Zaburzeniach rytmu serca  Świeżym zawale serca Kardiomiopatii przerostowej Nadczynności tarczycy Padaczce

Kontrola stężenia: Rutynowo nie ma potrzeby Wskazane: ciężka postać astmy, przy stosowaniu dużych dawek, niewystarczającej skuteczności mimo stosowania równocześnie innych leków rozszerzających oskrzela, niewydolności krążenia, marskości wątroby, niewydolności oddychania,objawach zatrucia.

Teofilina – działanie w drzewie oskrzelowym: Rozkurcz mięśniówki gładkiej Wzrost transportu śluzowo – rzęskowego Zapobieganie skurczowi powysiłkowemu oskrzeli Hamowanie skurczu oskrzeli wywołanego alergenami, histaminą, adenozyną, metacholiną, zimnym powietrzem Obniża nadciśnienie płucne i zwiększa frakcje wyrzutową prawej komory Poprawia kurczliwość przepony(POCHP) Pobudza ośrodek oddechowy(wcześniaki, barbiturany)

Teofilina - inne działania: Podana doraźnie i.v. zmniejsza przepływ mózgowy, ale podawanie przewlekłe zmniejsza tylko o 6 % co nie ma wpływu na funkcjonowanie neuropsychiczne Zaburza strukturę snu: wzrost liczby wybudzeń, krótszy sen, zwiększa się udział fazy I –non- REM

Teofilina - inne działania: Przyspieszenie akcji serca ale też skurcze przedwczesne i inne zaburzenia rytmu Spadek ciśnienia w tętnicy płucnej Działanie moczopędne(adenozyna kurczy nn nerkowe) Żołądek: zw. wydzielania i obniżenie pH soku żołądkowego, rozkurcz wpustu – refluks żołądkowo - przełykowy

Zatrucie teofiliną: Stężenie terapeutyczne – 10 – 20 μg/ml Dzieci i osoby starsze szczególnie narażone na zatrucie teofiliną Uwaga na preparaty typu SR wchłaniają się nawet kilkanaście godz. – objawy zatrucia mogą być opóźnione nawet o 24 godz.

Objawy zatrucia: Nudności, wymioty, biegunka Pobudzenie psychoruchowe, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe Hiperwentylacja Zaburzenia rytmu serca(nad- i komorowe) Spadek ciśnienia krwi Drgawki Hipokaliemia, hiperglikemia, hiperkalcemia, hipofosfatemia, kw. metaboliczna, zasadowica oddechowa

Doniesienia o: Otępieniu Psychozach tox. O.z.t rhabdomiolizie

Badania: EKG Elektrolity Gazometria Kontrola oddechu Glikemia Mocznik, kreatynina AspAT, ALAT CPK (rhabdomioliza)

Postępowanie w zatruciu: Płukanie żołądka we wczesnym okresie zatrucia Podanie węgla aktywowanego co 2 h kilkakrotnie-ciężkie zatrucia Post objawowe: drgawki-Diazepam, wyrównanie zab wodno – elektrolitowych, wymioty – ondansetron,

Inne metyloksantyny: Aminofilina Diprofilina Enprofilina Pentoksyfilina

Aminofilina: Połączenie teofiliny z etylenodiaminą 20x lepiej rozpuszczalna w wodzie(podawana i.v.) W surowicy krwi to połączenie ulega rozpadowi – działa jak teofilina Dawka aminofiliny= dawka teofiliny/0,8 Etylenodiamina odpowiada za działania niepożądane gł. uczulające

Diprofilina: Działanie rozkurczające mm. Gładkie ok. 10x słabsze od teofiliny Większe dawki W czopkach wchłania się nierównomiernie Nie polecana w astmie oskrzelowej

Enprofilina: Pochodna ksantyny Nie wywiera działania drgawkotwórczego Nie nasila diurezy Nie nasila wydzielania soku żołądkowego

Pentoksyfilina: Stosowana w leczeniu chorób układu krążenia obwodowego Nie rozszerza naczyń krwionośnych Nie wpływa na czynność serca, ciśnienie tętnicze Nie wpływa na obwodowy opór naczyniowy

Działanie: Poprawa przepływu krwi w mikrokrążeniu: polepszenie zdolności erytrocytów do odkształcania, ułatwienie przechodzenia przez wąskie naczynia Spadek aktywności antyplazminy Wzrost aktywności plazminogenu Spadek poziomu fibrynogenu Pobudzenie syntezy i uwalniania prostacykliny przez kom śródbłonka –zmniejszenie zdolności płytek do agregacji i adhezji

Efekty kliniczne pentoksyfiliny: Ustąpienie bólów kończyn dolnych Wydłużenie dystansu chromania Poprawa przepływu mózgowego przez obszary niedokrwione( nie wywołuje efektu podkradania!)

Działania niepożądane: Nudności, zaburzenia żołądkowe Bóle i zawroty głowy Alergiczne odczyny skórne Uderzenia gorąca Bóle zamostkowe Zaburzenia rytmu

Pentoksyfilina To jeden z najskuteczniejszych leków stosowanych w niedokrwieniu obwodowym

Interakcje z innymi lekami Potęguje działanie leków  Obniżających ciśnienie  Rozszerzających naczynia  P-zakrzepowych  P-cukrzycowych

Wskazania Zaburzenia krążenia mózgowego Niedokrwienie kończyn Ch.oczu pochodzenia naczyniowego

Pentoksyfilina - preparaty Pentoheksal Polfilin Trental Agapurin Azupental

Sildenafil Silny, wybiórczy inhibitor PDE5 – swoistej dla cGMP cGMP jest II przekaźnikiem dla NO i gł. mediatorem relaksacji mm. gładkich i rozszerzenia naczyń prącia Sildenafil wydłuża działanie cGMP poprzez zahamowanie jego rozkładu hydrolitycznego – wydłużenie czasu trwania wzwodu

Warunek działania: Wcześniejsze wytworzenie cGMP pod wpływem NO, uwalnianego z zakończeń nitroksynergicznych w ciałach jamistych prącia w odpowiedzi na bodźce seksualne!!!

Farmakokinetyka: Dobrze wchłania się z p. pokarmowego(dostępność biologiczna 40%) Metabolizowany w wątrobie i wydalany z kałem (ok.80%) W ok. 13% wydalany z moczem Początek działania po 30 – 60 min. T½ = 3 – 5 h

Wskazania: Zaburzenia erekcji

Przeciwskazania: Poważne uszkodzenie serca lub wątroby Przebyty niedawno zawał serca lub udar mózgu Niskie ciśnienie tętnicze Ch.n.serca u pacjentów przyjmujących preparaty uwalniające NO np. nitraty, molsydomine, nitroprusydek sodu Dziedziczne degeneracyjne zmiany w siatkówce np. retinitis pigmentosa

Zachować ostrożność: Choroby usposabiające do przewlekłej erekcji(białaczka, szpiczak mnogi, niedokrwistośćsierpowatokrwonkowa) Anatomiczne zniekształcenia prącia Choroba wrzodowa Zaburzenia krzepnięcia Nadwrażliwość na którykolwiek ze składników preparatu

Działanie niepożądane: Ból i zawroty głowy Zaczerwienienie twarzy Dyspepsja Nieżyt nosa Zaburzenia widzenia Bóle mięśniowe – w przypadku przyjmowania częściej niż raz na dobę Rzadko bolesne i przedłużające się wzwody

Preparat nie jest stosowany u kobiet!!!

Dawkowanie: 50 mg raz na dobę ok. 60 min. Przed aktywnością seksualną W razie nieskuteczności dawkę można zwiększyć do 100 mg po konsultacji z lekarzem Dawka powyżej 100 mg nie zwiększa skuteczności a może spowodować działania niepożądane!